METABOLIZMUS OPIOIDÙ A JEHO VLIV NA INTERINDIVIDUÁLNÍ VARIABILITU V ODPOVÌDI NA LÉÈBU

Pùvodní práce METABOLIZMUS OPIOIDÙ A JEHO VLIV NA INTERINDIVIDUÁLNÍ VARIABILITU V ODPOVÌDI NA LÉÈBU OPIOID METABOLISM AND ITS EFFECT ON INTERINDIVIDUAL VARIABILITY IN RESPONSE TO TREATMENT MILADA HALAÈOVÁ 1, IVAN VRBA 2 1 Oddìlení klinické farmacie, Nemocnice na Homolce 2 Anesteziologicko-resuscitaèní oddìlení, Nemocnice na Homolce SOUHRN Opioidy jsou látky primárnì metabolizované v játrech. Hlavní metabolické cesty pøedstavují oxidaèní procesy zprostøedkované izoenzymy cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2D6) a konjugaèní reakce s kyselinou glukuronovou zprostøedkované uridin-difosfát-glukuronosyltransferázou 2B7 (UGT2B7). Alterace tìchto procesù má za následek nejen zmìny v úèinnosti, ale i tolerabilitì a bezpeènosti analgetické léèby. Na ovlivnìní jednotlivých fází metabolizace opioidù se podílí kromì vlivù pacienta (vìk, pohlaví, etnikum), genetického polymorfizmu a lékových interakcí také pøítomné komorbidity, které mohou zmìnou stavu eliminaèních orgánù podstatnou mìrou pøispìt ke zmìnám v odpovìdi na analgetickou léèbu. Z hlediska farmakokinetiky lze opioidy primárnì rozdìlit na opioidy produkující aktivní nebo toxické metabolity (kodein, morfin, hydromorfon, oxykodon a tramadol) a opioidy bez produkce tìchto metabolitù (fentanyl, sufentanil, remifentanyl, oxymorfon, buprenorfin). U první skupiny je optimální nastavení analgetické terapie vždy složitìjší. V organizmu musíme sledovat nejen metabolizaci mateøské látky, ale také osud aktivního nebo toxického metabolitu. Vzhledem k eliminaci tìchto aktivních a toxických metabolitù je pro optimální nastavení terapie dùležitý funkèní stav obou eliminaèních orgánù, jater a ledvin. Cílem sdìlení je popsat metabolické cesty jednotlivých opioidù, vlivy, které mohou tyto cesty ovlivòovat, a zejména klinický dopad tìchto zmìn na úspìšnost analgetické léèby a na minimalizaci rizik s ní spojených. Klíèová slova: opioidy, aktivní/toxické metabolity, genetický polymorfizmus, interindividuální variabilita SUMMARY Opioids are substances primarily metabolised in the liver. The main metabolic pathways are oxidation processes mediated by cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2D6) and the conjugation reaction with glucuronic acid, mediated by uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7). Alterations in these processes have resulted in not only changes in efficiency, but also tolerability and safety of treatment. Changes in metabolism of opioids are arranged not only patient characteristics (age, gender, and ethnicity), genetic polymorphism and drug interactions more, but also present comorbidity which may alter the elimination organs, and thus significantly contribute to changes in response to analgetic treatment. Based on pharmacokinetics, opioids can be divided into two groups - the opioids which produce active or toxic metabolites (codeine, morphine, hydromorphone, oxycodone and tramadol) and opioids without them (fentanyl, sufentanil, remifentanyl, oxymorphon, buprenorphine). In the first group, the optimal setting of analgesic therapy is always more complicated. It is necessary to monitor not only the metabolism of the parent compound, but also the pathway of active or toxic metabolite in the organism. The functional status of both elimination organs, liver and kidney, it is important for optimal therapy because of elimination of active / toxic metabolites. The aim of this article is to describe the basic metabolic pathways of different opioids, the influence of some processes which can alter them, and understand the clinical impact of these changes on patient tolerability, treatment success and reduction of risks associated with opioid s therapy. Key words: opioids, active/toxic metabolites, genetic polymorphisms, interindividual variability Úvod Interindividuální variabilita v odpovìdi pacienta na opioidní terapii je pomìrnì široká. Dùvodem je množství farmakodynamických a farmakokinetických faktorù, z nichž ne všechny jsou dosud zjištìny a zcela pochopeny. Jedná se o rozdíly v receptorovém profilu opioidù nebo pacienta, a zejména o alterovaný metabolizmus a eliminaci opioidù. Zmìny v metabolické odpovìdi organizmu jsou ovlivnìny individuálními charakteristikami pacienta (napø. vìk, pohlaví, etnikum), jeho komorbiditami (stav eliminaèních orgánù), genetickými faktory (genetický polymorfizmus) a v neposlední øadì vnìjšími vlivy, zejména lékovými interakcemi opioidù s další souèasnou medikací. Cílem tohoto sdìlení je popsat základní metabolické pochody opioidù a prodiskutovat potenciální vliv specifických faktorù pacienta (vìk, genetické faktory a komorbidity) 186 BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4

Tabulka 1: Shrnutí hlavních metabolických cest opioidù játra cytochrom P450 CYP 3A4 (N-demetylace) N CYP 2D6 (O-demetylace) A renální exkrece/konjugace konjugace kys. glukuronová (UGT2B7, 1A) biliární/renální exkrece N neaktivní metabolity A aktivní metabolity UGT uridin-difosfát-glukuronosyltransferáza a souèasné medikace na alteraci opioidù, a tím následnì na interindividuální variabilitu v analgetické odpovìdi organizmu. Pochopení metabolizmu opioidù zajišśuje bezpeènìjší a úèinnìjší preskripci, umožní vyhnout se klinicky významným interakcím, zvýší bezpeènost léèby v terénu poškozených eliminaèních orgánù a objasní nìkteré principy rotace opioidù. Klinická aplikace farmakokineticko-farmakodynamických poznatkù mùže tedy optimalizovat úèinnost a bezpeènost použití opioidù u každého jednotlivého pacienta. Metabolizmus opioidù Primárním místem metabolizace opioidù jsou játra. Je to dáno fyzikálnì chemickými charakteristikami tìchto látek, jejich pomìrnì vysokou lipofilitou, dobrou prostupností bariérami a neschopností jejich renální eliminace v nezmìnìné formì. Metabolizmus opioidù produkuje hydrofilnìjší aktivní i neaktivní metabolity, které jsou následnì eliminovány z organizmu. Aktivní metabolity jsou èasto více analgeticky potentní, nebo naopak více toxické než mateøská látka, a proto je velice dùležité nejen pochopení a sledování eliminace mateøské látky, ale také vzniklých metabolitù. Jaterní parenchym produkuje potøebné biodegradaèní enzymy a metabolizmus opioidù probíhá ve dvou fázích. První fáze metabolizace je zprostøedkována enzymatickým systémem cytochromu P 450, druhá fáze pøedstavuje konjugaèní reakce s kyselinou glukuronovou, sírovou, glycinem nebo glutationem. Opioidy jsou metabolizovány vìtšinou obìma cestami, pøièemž fáze 1 obvykle pøedchází fázi 2, ale není to podmínkou (tab. 1). Vìtšina opioidù podléhá extenzivnímu first-pass efektu v játrech døíve než dosáhne systémové cirkulace. First-pass metabolizmus redukuje biologickou dostupnost opioidù a u mnohých z nich (napø. buprenorfin) znemožòuje perorální (p.o.) podání (tab. 2). Alterace metabolických cest mateøské látky nebo jejích metabolitù mùže zmìnit eliminaci látky z organizmu, znemožnit dosažení terapeutických koncentrací a tím oèekávané odpovìdi organizmu na léèbu, nebo naopak mohou vyvolat projevy nežádoucích úèinkù vlivem kumulace látky pøi jejím prodlouženém setrvávání v organizmu. Faktory ovlivòující opioidní metabolizmus První fáze metabolizace První fáze metabolizmu opioidù je zprostøedkována izoenzymy CYP3A4 a CYPD6. CYP3A4 je majoritním enzymem rodiny CYP, který metabolizuje více než 50 % všech léèiv. Proto opioidy metabolizované tímto enzymem mají vysoké riziko lékových interakcí. CYP2D6 metabolizuje nepomìrnì Tabulka 2: Biologická dostupnost perorálnì podávaných opioidù ve srovnání s intravenózní aplikací (Davis, 2007) opioid biologická dostupnost p.o. (F) kodein 50 % morfin 30 40 % hydromorfon 50 % oxykodon 60 80 % petidin 50 % buprenorfin 5 10 % tramadol 70 % fentanyl, sufentanil, alfentanyl, remifentanyl 20 % menší èást léèiv a je spojen se støedním rizikem interakcí. Tento enzym však podléhá velkému genetickému polymorfizmu. CYP 3A4 je primárním enzymem pro metabolizmus fentanylu, oxykodonu, metadonu a petidinu a èásteènì eliminuje také tramadol a morfin. Touto metabolickou cestou vznikají vìtšinou, ne však pouze, N-demetylované norderiváty. Souèasné podávání nìkterých substrátù (kompetice) nebo inhibitorù CYP3A4 (tab. 3) zvyšuje koncentrace opioidù, prodlužuje a zesiluje jejich analgetický úèinek a také rozvíjí nežádoucí úèinky (Zhou, 2008). Podávání induktorù CYP 3A4 snižuje analgetickou úèinnost parentní látky a mùže pøechodnì (až po 4 5 biologických poloèasù) zvýšit riziko nežádoucích úèinkù toxických metabolitù (napø. norpetidin) i v situaci, kdy je funkce eliminaèních orgánù neporušena. Opioidy, jako kodein, dihydrokodein, hydrokodon a oxykodon, jsou substráty pro O-dealkylaci, která je katalyzována izoenzymem CYP2D6. Touto reakcí vznikají vìtšinou jejich aktivní metabolity (morfin, dihydromorfin, hydromofon, oxymorfon) eliminované následnou glukuronidací. Tyto opioidy mají pomìrnì velký interakèní potenciál se selektivními inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI), bicyklickými antidepresivy (TTA), nìkterými -blokátory, antiarytmiky a dalšími substráty, inhibitory a induktory CY- P2D6 (tab. 3). I když opioidy metabolizované CYP2D6 mají nižší interakèní potenciál než opioidy metabolizované CYP 3A4, je aktivita tohoto enzymu výraznì ovlivnìna genetickými faktory, což zpùsovuje vysokou variabilitu v metabolizaci opioidù u jednotlivých pacientù. Asi 5 10 % kavkazské populace jsou pomalí metabolizátoøi, u nichž se zpomaluje clearance léèiv metabolizovaných tímto izoenzymem. Naopak 1 7 % kavkazké populace jsou rychlí metabolizátoøi, u nichž je clearance léèiv významných zpùsobem zrychlena. Klinický efekt genetického polymorfizmu je zøejmý zejména u terapie kodeinem a tramadolem (Foster et al., 2007). Naopak klinický dopad genetického polymorfizmu pøi metabolizaci oxykodonu (Foster et al., 2007) se zdá být spíše hypotetický. Druhá fáze metabolizace Nejdùležitìjší èást konjugaèních reakcí je glukuranidace zprostøedkována enzymem uridin-difosfát-glukuronosyltransferázou (UDP), speciálnì UGT2B7. Léèiva metabolizovaná konjugaèními procesy nemají témìø žádný nebo pouze malý interakèní potenciál na úrovni farmakokinetiky, podléhají Pùvodní práce BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4 187

Pùvodní práce Tabulka 3: Substráty, induktory a inhibitory hlavních metabolických cest opioidù (CYP 3A4 a CYP 2D6) (èásteènì pøevzato z Flockhart, 2007) substráty CYP2D6 carvedilol S-metoprolol propafenone timolol Antidepresiva: amitriptyline clomipramine desipramine fluoxetine imipramine paroxetine Antipsychotika: haloperidol perphenazine risperidone 9-OH thioridazine zuclopenthixol alprenolol amphetamine aripiprazole atomoxetine bufuralol1 chlorpheniramine chlorpromazine codeine ( O-des- Me) debrisoquine dexfenfluramine dextromethorphan1 donepezil duloxetine encainide flecainide fluvoxamine lidocaine metoclopramide methoxyamphetamine mexiletine minaprine nebivolol nortriptyline ondansetron oxycodone perhexiline phenacetin phenformin promethazine propranolol sparteine tamoxifen tramadol venlafaxine CYP3A4 Makrolidová antibiotika: clarithromycin erythromycin (not 3A5) NOT azithromycin telithromycin Antiarytmika: quinidine 3-OH (not 3A5) Benzodiazepiny: alprazolam diazepam 3OH midazolam triazolam Imunitní modulátory: cyclosporine tacrolimus (FK506) HIV antivirotika: indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir Prokinetika: cisapride Antihistaminika: astemizole chlorpheniramine terfenadine Blokátory kalciových kanálù: amlodipine diltiazem felodipine lercanidipine nifedipine nisoldipine nitrendipine verapamil Inhibitory HMG- CoA reduktázy: atorvastatin cerivastatin lovastatin NOT pravastatin NOT rosuvastatin simvastatin Steroidy: estradiol hydrocortisone progesterone testosterone Rùzné: alfentanyl aprepitant aripiprazole buspirone cafergot caffeine cilostazol cocaine codeine-n-demethylation dapsone inhibitory bupropion cinacalcet fluoxetine paroxetine quinidine duloxetine sertraline terbinafine amiodarone cimetidine celecoxib chlorpheniramine chlorpromazine citalopram clemastine clomipramine cocaine diphenhydramine doxepin doxorubicin escitalopram halofantrine antagonists hydroxyzine levomepromazine methadone metoclopramide mibefradil midodrine moclobemide perphenazine ranitidine reduced-haloperidol ritonavir ticlopidine tripelennamine dexamethasone dextromethorphan docetaxel domperidone eplerenone fentanyl finasteride gleevec haloperidol irinotecan lidocaine methadone nateglinide ondansetron pimozide propranolol quetiapine quinine risperidone salmeterol sildenafil sirolimus sorafenib sunitinib tamoxifen taxol terfenadine torisel trazodone vincristine zaleplon ziprasidone zolpidem HIV antivirotika: indinavir nelfinavir ritonavir clarithromycin itraconazole ketoconazole nefazodone saquinavir telithromycin aprepitant erythromycin fluconazole grapefruit juice verapamil diltiazem cimetidine amiodarone NOT azithromycin chloramphenicol ciprofloxacin delaviridine diethyl-dithiocarbamate fluvoxamine gestodene imatinib mibefradil mifepristone norfloxacin norfluoxetine starfruit voriconazole 188 BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4

pokraè. Tabulka 3: Substráty, induktory a inhibitory hlavních metabolických cest opioidù (CYP 3A4 a CYP 2D6) (èásteènì pøevzato z Flockhart, 2007) induktory CYP2D6 dexamethasone rifampin CYP3A4 HIV antivirotika: efavirenz nevirapine barbiturates carbamazepine glucocorticoids modafinil oxcarbazepine phenobarbital phenytoin pioglitazone phenytoin pioglitazone rifabutin rifampin St. John s wort troglitazone silný inhibitor: > 5krát zvýšení hodnot AUC nebo více než 80% snížení clearance mírný inhibitor: > 2krát zvýšení hodnot AUC nebo 50 80% snížení clearance slabý inhibitor: >1,25krát, ale < 2krát zvýšení AUC nebo 20 50% snížení clearance Pùvodní práce Tabulka 4: Metabolické cesty opioidù (modifikováno dle Coller et al., 2009) Léèivo P450 enzymy jiné enzymy metabolity toxické kodein 10 % 3A4 (norkodeine) 5 10 % 2D6 (morfin) 80 %+UGT2B7 C6G a další morfin 10 % 3A4 (normorfin) 90 % UGT2B7 M3G M6G dihydrokodein 5 10 % 2D6(dihydromorfin) 3A4 (nordihydrokodein) 85 % UGT2B7 DHC3G hydromorfon 2 % 3A4 (norhydromorfon) 98 % UGT 2B7 H3G (majoritní) oxykodon buprenorfin 5 % 2D6 (oxymorfone) 92 % 3A4 (noroxykodone) glukuronidace 3A4 UGT (produkty 2D6, 3A4) C3G aktivní morfin C6G dihydromorfin DHC6G norhydromorfon - oxymorfone UGT (produkty 3A4) - - tramadol 3A4 2D6 (O-desmethyltramadol) - O-desmetyltramadol fentanyl 3A4 - - - sufentanil 3A4 - - - remifentanyl esterázy (non-p450) - - - petidin 50 % 3A4 (norpetidin) 2C19, 2B6 - norpetidin (majoritní) genetickému polymorfizmu, avšak praktický dopad na interindividuální variabilitu v enzymatické aktivitì není ještì zcela prozkoumán a zhodnocen. Mezi opioidy metabolizované primárnì konjugaèními procesy patøí morfin, oxymorfon a hydromorfon. Vzhledem k vysokému interakènímu potenciálu opioidù metabolizovaných systémem jaterních CYP izoenzymù jsou èasto opioidy podléhající pouze glukuronidizaci analgetikem volby u pacientù s rozsáhlou a komplikovanou léèbou (polypragmazie). Preferenèní výbìr opioidu bez interakèního potenciálu není však vždy možný. Morfin stále zùstává opioidem první linie, ale znalosti metabolizmu dalších opioidù umožní správný výbìr jiného opioidu (rotace) a zvolení vhodné dávky v pøípadì, když dosažená analgezie je nedostateèná nebo nežádoucí úèinky jsou pacientem netolerovatelné. Metabolizmus opioidù ovlivòuje nejen analgetickou odpovìï pacientù, ale také se podílí na rozvoji opioidní tolerance. Tolerance mùže být, kromì jiného, výsledkem produkce metabolitù, které se akumulací v systémové cirkulaci dostávají na místo pùsobení, interferují s farmakodynamickou odpovìdí kompeticí s parentní látkou o vazbu na receptor (neaktivní metabolity, antagonisté, parciální agonisté) nebo zpùsobují down-regulaci receptorového systému (Witter a Kern, 2006). Pozornost si zasluhuje napøíklad vliv morfinových metabolitù na farmakodynamickou odpovìï. Na základì tìchto zkušeností podporují nìkteré práce myšlenku rotace opiodù, a to smìrem od morfinu k silným nemorfinovým opioidùm, jako je napø. fentanyl, aby se zabránilo rozvoji tolerance v dùsledku kumulace metabolitù. Metabolické cesty jednotlivých opioidù Metabolické cesty jednotlivých opioidù jsou shrnuty v tabulce 4 a obrázku 1. Opioidy produkující aktivní nebo toxické metabolity Mezi opioidy produkující aktivní metabolity patøí kodein, BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4 189

Pùvodní práce Obrázek 1: Základní schéma struktury opioidù s hlavními metabolizaèními enzymy (publikováno s laskavým svolením autora: Kršiak M., 2009. In: Kozák J, 2009). morfin, hydromorfon, oxykodon a tramadol (Coller et al., 2009). Alterovaný metabolizmus tìchto látek vlivem genetických faktorù, lékových interakcí a komorbidit ovlivòuje nejen aktuální koncentraci mateøské látky, ale i aktivních metabolitù v organizmu a mìní úèinnost a snášenlivost tìchto léèiv na nìkolika úrovních. Kodein Parentní kodein je pomìrnì slabý opioid. Má asi 300 nižší afinitu k μ-receptorùm než morfin a svou plnou analgetickou úèinnost vykazuje až po metabolizaci na morfin. Hlavní metabolickou cestou (asi 80 %) je pøímá glukuronidace (UGT2B7), zejména na kodein-6-glukuronid (C6G). Pøibližnì 5 10 % kodeinu je O-demetylací (CY- P2D6) transformováno na hlavní úèinný metabolit morfin a 10 % je pøemìnìno N-demetylací (CYP3A4) na neaktivní norkodein. Produkty 2D6 a 3A4 metabolizmu jsou velmi rychle glukuronidovány na aktivní M6G a toxický M3G, norkodein-6-glukuronid a spolu s a C6G vyluèovány ledvinami (Coller et al., 2009). Je tedy zøejmé, že analgetický efekt kodeinu je determinovaný jeho O-demetylací (CYP2D6) na morfin. U CYP2D6 extenzivních metabolizátorù (EM) (90 95 % kavkazské populace) konvertuje asi 10 % kodeinu na morfin, který je dále metabolizován (viz metabolizace morfinu). U pomalých metabolizátorù (PM) (5 10 % kavkazské populace) se výraznì snižuje analgetická odpovìï na podanou léèbu v dùsledku nižší a pomalejší produkce morfinu a u ultrarychlých metabolizátorù (UM) (1 5 % kavkazské populace) se naopak zvyšuje analgetická úèinnost. K podobnému ovlivnìní farmakodynamické odpovìdi na kodein jako u PM nebo UM nastává v dùsledku lékových interakcí na úrovni farmakokinetiky. Léèiva silnì inhibující metabolizmus CYP2D6, jako jsou bupropion, haloperidol, fluoxetin, paroxetin, sertralin a nìkteré další SSRI, chinidin, amiodaron a ritonavir (Cozza et al., 2003), snižují analgetickou úèinnost kodeinu. Naopak souèasné podávání silných induktorù CYP2D6, napø. rifampicinu nebo dexametazonu, zvyšuje antinocicepci kodeinu. Není zatím zcela zøejmé, zda genetický polymorfizmus, popøípadì lékové interakce mají kromì ovlivnìní antinociceptivního úèinku také vliv na rozvoj nežádoucích úèinkù po podání kodeinu èi nikoli. V studii Gasche et al., 2004, byla popsána zvýšená toxicita kodeinu u ultrarychlých metabolizátorù, avšak jiná práce (Eckhardt et al., 1998) tyto závìry nepodporuje a tvrdí, že nežádoucí úèinky kodeinu nesouvisí s rozdílnou koncentrací morfinu v plazmì u PM a UM. Morfin Pøibližnì 90 % morfinu je konvertováno pomocí UGT2B7 na majoritní glukuronidové konjugáty morfin- 3-glukuronid (M3G, 50 %) a morfin-6-glukuronid (M6G, 10 %), dále na minoritní konjugáty (30 %) a normorfin (10 %) cestou CYP3A4 (Witter a Kern, 2006). Normorfin vykazuje asi 12 % analgetické aktivity morfinu a vzhledem k tomu, že vzniká v lidském organizmu pouze v malém množství, je jeho analgetický efekt nejspíše zanedbatelný. Hlavní metabolity M3G a M6G vznikají v pomìru 5:1. M3G se neváže na opioidní receptory a není analgeticky aktivní, ale je spojován s antianalgetickým efektem a rozvojem opioidní tolerance (Witter a Kern, 2006). M3G je také zodpovìdný za projevy neurotoxicity, která èasto koreluje se souèasným snížením antinocicepèní aktivity morfinu. Tato neuroexcitaèní odpovìï je nezávislá na opioidním receptorovém systému, není tedy reverzibilní po podání antagonisty naloxonu a je pravdìpodobnì zprostøedkována interakcí s NMDA (N-metyl-D-aspartát) a GABA A ( -aminomáselná kyselina) receptory (Barlett et al., 1994). M6G je agonistou na morfinových μ-receptorech a je asi 50krát analgeticky potentnìjším metabolitem morfinu. M6G podléhá po svém vzniku v játrech enterohepatální cirkulaci, která zpomaluje jeho clearance zpìtnou dekonjugací na morfin. Afinita morfinu a M6G k μ1 receptoru je pøibližnì srovnatelná, avšak M6G má nižší afinitu pro μ2-opioidní receptory, které jsou zodpovìdné zejména za projevy nežádoucích úèinkù, jako jsou respiraèní deprese, gastrointestinální potíže a sedace (Cann et al., 2002). Na základì tohoto poznání se pøedpokládá, že M6G dosahuje adekvátní analgezie s nižším výskytem nežádoucích úèinkù než mateøský morfin. U pacientù s renálním selháním je farmakokinetika morfinu ovlivnìna ménì než farmakokinetika M3G a M6G, u nichž ledviny pøedstavují hlavní eliminaèní cestu. U pacientù s renálním poškozením koreluje rozvoj tolerance a neurotoxicity pøímo s kumulací toxického M3G. UGT2B7 není pøíliš ovlivòována ani genetickým polymorfizmem ani interakcemi na úrovni farmakokinetiky. Souèasné podání induktorù (napø. fenobarbital) nebo inhibitorù (napø. amitriptylin, nortriptylin a klomipramin) UGT2B7 pøedstavuje spíše hypotetické možnosti ovlivnìní eliminace morfinu, které nebyly prokázány v klinické praxi. Výsledky nevelké studie podporující vliv indukce nebo inhibice na úrovni glukuronidace mohou být ovlivnìny souèasnými významnými farmakodynamickými interakcemi morfinu s látkami ovlivòujícími CNS (Walhlström et al. 1994). Hypotéza, že morfin je substrátem P-glykoproteinu a že farmakokinetická inhibice P-glykoproteinu zvyšuje analgetický efekt morfinu jeho zvýšenou propustností pøes hematoencefalickou bariéru, nebyla zatím klinickými zkušenosti potvrzena a tato teoretická interakce èeká na další výzkum. Mezi potenciální inhibitory P-glykoproteinu patøí napø. cyklosporin A, diltiazem nebo itrakonazol. 190 BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4

Petidin Petidin je opioid s 300krát nižší afinitou k μ-receptoru než morfin. Hlavním metabolitem je norpetidin, který vzniká N-demetylací zprostøedkovanou majoritnì CY- P3A4 (50 %) a dále CYP2C19 a CYP2B6. Norpetidin je neurotoxický a halucinogenní metabolit s pouze mírným analgetickým úèinkem. Jeho neurotoxický potenciál je vystupòován zejména pøi snížené renální clearance, kdy se výraznì kumuluje norpetidin v organizmu (Latta et al., 2002) potencované jeho dlouhým biologickým poloèasem (20 hodin). Petidin je významným substrátem pro CYP3A4, a proto vykazuje velký interakèní potenciál na úrovni metabolizace. Souèasné podávání induktorù CYP3A4 (rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin apod.) více a rychleji produkuje norpetidin, zvyšuje projevy nežádoucích úèinkù a je spojeno se snížením analgetické úèinnosti parentní látky (Seifert a Kennedy, 2004). Tramadol Tramadol, podobnì jako kodein, potøebuje pro rozvoj své plné analgetické aktivity metabolizaci na aktivní metabolit O-desmetyltramadol (M1), který je vyluèovaný ledvinami. Tato reakce je zprostøedkována CYP2D6. Tramadol i M1 vykazují svou analgetickou aktivitu prostøednictvím opioidních μ-receptorù a též non-opioidním mechanizmem (inhibicí zpìtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu). M1 má vyšší afinitu k μ-receptorùm a vykazuje nìkolikanásobnì vyšší analgetickou aktivitu než tramadol. Mateøský tramadol je potentnìjší inhibitor zpìtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. U pacientù, kteøí jsou pomalými metabolizátory CYP2D6 nebo užívají inhibitory tohoto enzymu (citalopram, sertralin, fluoxetin, paroxetin, duloxetin, amiodaron bupropion, metoklopramid, chinidin, ritonavir apod.) se výraznì snižuje analgetická odpovìï. Naopak u ultrarychlých metabolizátorù, pøi souèasném užívání induktorù CYP2D6 (napø. rifampicin, dexametazon) nebo pøi snížené renální clearance, se mùže zvýšit analgetický úèinek, ale i rozvíjet nežádoucí úèinky tramadolu na μ-receptoru (napø. deprese dechového centra, pruritus, obstipace, nauzea) zpùsobených kumulací analgeticky úèinnìjšího, ledvinami vyluèovaného M1 metabolitu (Slanaø et al., 2006). Již bylo publikováno nìkolik kazuistik popisujících rozvoj serotoninového syndromu pøi užívání tramadolu, zvláštì v kombinaci s dalšími serotoninergními léèivy. Jedná se o pomìrnì významnou a v pøípadì manifestace také nebezpeènou farmakodynamickou interakci. Mezi léèiva, u nichž musíme pøi souèasném podávání s tramadolem dbát zvýšené obezøetnosti, patøí zejména SSRI (napø. fluoxetin, fluoxamin, citalopram, sertralin, escitalopram), selektivní inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SSNRI) (napø. trazodon, nefazodon, mirtazapin, venlafaxin, bupropion, selegilin) a TTA (napø. amitryptylin, desipramin a clomipramine). Vzhledem k aditivnímu non-opioidnímu mechanizmu analgetickému úèinku tramadolu mohou inhibitory 5-HT3 (setrony) blokádou spinálních 5-HT3 receptorù snižovat jeho analgetickou úèinnost. Setrony v indikaci pooperaèní nevolnosti a zvracení pøi souèasné terapii tramadolem by nemìly být antiemetikem první volby (Arcioni et al., 2002). Hydromorfon Hydromorfon je potentní semisyntetický derivát. Jde o aktivní CYP2D6 derivát hydrokodonu a je asi 3 5 analgeticky potentnìjší než morfin. Podobnì jako morfin je i hydromorfon primárnì metabolizován cestou glukuronidace UGT2B7 (98 %) na hydromorfon-3-glukuronid (H3G) a jen minimálnì metabolizován enzymatickým systémem P450 CYP3A4 (2 %). Takto vzniklé minoritní metabolity dihydromorfon, dihydroisomorfon a zejména norhydromorfon vykazují pøibližnì stejnou analgetickou aktivitu jako morfin, ale vzhledem k jejich nepatrnému množství je jejich antinociceptivní úèinek zanedbatelný (Wright et al., 2001). Hlavní metabolit H3G je silnì neurotoxický (Smith, 2000). Jeho neuroexcitaèní potenciál je srovnatelný nebo dokonce vyšší než u M3G. Podobnì jako M3G je i H3G zodpovìdný za snížení analgetického úèinku hydromorfonu (Wright et al., 2001). Rozvoj hydromorfonové tolerance a alodynie je výrazný zejména pro kumulaci H3G pøi snížené renální clearance nebo pøi dlouhodobém podávání hydromorfonu. Hydromorfon nemá výrazný interakèní potenciál. Oxykodon Oxykodon je metabolizován cytochromem CYP3A4 (98 %) na noroxykodon a CYP2D6 (5 %) na oxymorfon. Oba hlavní metabolity jsou analgeticky aktivní. Majoritní metabolit noroxykodon je asi 3 4 slabší opioidní agonista než parentní oxykodon. Naopak oxymorfon je asi 100krát analgeticky potentnìjší než oxykodon (Thompson et al., 2004). Vzhledem k minoritnímu podílu CYP2D6 na metabolizaci mateøské látky je oxymorfon v plazmì pouze v minimálních koncentracích a klinický význam jeho analgetického úèinku je asi zanedbatelný. Obecnì se má za to, že za analgetický úèinek je zodpovìdný parentní oxykodon s pouze zanedbatelným podílem cirkulujících metabolitù. Inhibitory enzymu 3A4 (indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, verapamil, diltiazem apod.) mohou zvyšovat koncentrace oxykodonu, jeho analgetickou úèinnost i nežádoucí úèinky. Naopak induktory CYP3A4 (karbamazepin, rifampicin, dexametazon, fenytoin apod.) analgetickou úèinnost oxykodonu snižují. Genetický polymorfizmus ani interakce na úrovni CYP2D6 nehrají pravdìpodobnì žádnou klinicky významnou roli (Lalovic et al., 2006). Opioidy bez klinicky významných aktivních nebo toxických metabolitù Mezi opioidy, které neprodukují aktivní, popø. toxické metabolity, patøí fentanyl, sufentanil, remifentanyl, oxymorfon, metadon a buprenorfin. Použití tìchto látek je z farmakokinetického hlediska pøehlednìjší a ménì komplikované, protože terapii ovlivòuje pouze osud parentní látky v organizmu, nikoli další aktivní nebo toxické metabolity. Fentanyl, alfentanyl, sufentanil, remifentanyl Fentanyl, alfentanyl a sufentanil jsou pøednostnì metabolizovány CYP3A4 na netoxické a neaktivní produkty. Remifentanyl není metabolizován systémem P450 ani jinými jaterními enzymy, ale nespecifickými krevními esterázami. Jeho biologický poloèas je extrémnì krátký Pùvodní práce BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4 191

Pùvodní práce Tabulka 5: Velièiny ovlivòující jaterní clearance v závislosti na stupni extrakce léèiva játry (Burton et al., 2006) ovlivnìní jaterní clearance prùtok krve játry (Q = 90 ml/min.) vnitøní jaterní clearance (CLi) vazba na bílkovinu (fu) vysoká extrakce > 0,7 støední extrakce 0,3-0,7 +++ ++ +/0 + ++ +++ +/0 (neplatí u i.v.) ++ +++ nízká extrakce < 0,3 Hepatální clearance léèiv s vysokou jaterní extrakcí je ovlivnìna zejména zmìnami hemodynamiky a prùtoku krve orgánem (Q). U léèiv s nízkou jaterní extrakcí je hepatální clearance ovlivnìna primárnì zmìnami vnitøní jaterní clearance (CLi) a zmìnami ve vazbì na bílkoviny (fu). (3 10 minut). Souèasné podávání inhibitorù CYP3A4 (ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon apod.) zvyšuje plazmatické koncentrace tìchto fenylpiperdinù (kromì remifentanylu) a naopak indukce (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital apod.) snižuje analgetické úèinnosti (Feierman a Lasker, 1996). Buprenorfin Buprenorfin je opioidní parciální agonista na μ-receptoru. Odeznìní jeho úèinku je pomìrnì pomalé v dùsledku silné afinity k μ-receptoru, pomalé disociace z receptoru a enterohepatální cirkulace (Johnson et al., 2005). Vzhledem k velkému first pass efektu (90 %) je význam enterohepatální cirkulace s ohledem k prodloužení analgetické odpovìdi klinicky nevýznamný. Souèasné práce podporují pøedpoklad, že buprenorfin je plným agonistou s ohledem na antinocicepci, ale parciálním agonistou pokud se týèe respiraèní deprese (Dahan et al., 2006). Buprenorfin vykazuje stropový efekt. Vìtšina buprenorfinu je v prùbìhu 4 6 dnù eliminována žluèí v nezmìnìné formì nebo jako konjugované metabolity (60 70 %). Asi 10 30 % buprenorfinu je odstraòováno moèí, primárnì jako konjugované metabolity (Cone et al., 1984). Hlavním metabolitem je norbuprenorfin, který vzniká N dealkylací cestou CYP3A4. Má stejnou afinitu k μ -receptoru jako morfin, ale nižší analgetickou aktivitu (asi 50 ), což je dáno zejména jeho horší penetrací pøes hematoencefalickou bariéru. Je též parciální μ-agonista. Norbuprenorfin je ale 10krát více potentní pro vyvolávání respiraèní deprese v porovnání s buprenorfinem. Je to dáno jeho vyšší afinitou k μ-receptoru v plicích (Budd a Collett, 2003). Buprenorfin i norbuprenorfin jsou dále metabolizovány reakcemi s kyselinou glukuronovou (UGT 1A1, 2B7, 1A3) za vzniku buprenorfin 3-glukuronidu a norbuprenorfin-3-glukuronidu (Chang a Moody, 2009). Ovlivnìní metabolické cesty CYP3A4 je spojeno s lékovými interakcemi na úrovni tohoto cytochromu (tab. 3). Metabolizmus buprenorfinu je pøi snížené renální clearance ovlivnìn pouze minimálnì a u pacientù s renálním poškozením pøedstavuje jeho podávání bezpeènou volbu. U hepatálního poškození nebyla farmakokinetika buprenorfinu ještì podrobnì prostudována. Pøi dlouhodobém podávání antimikrobiálních látek, popø. laktulózy, se mùže pøerušit enterohepatální cirkulace buprenorfinu vlivem ovlivnìní -glukuronidázy, zodpovìdné za hydrolýzu konjugovaného derivátu a zkrácení biologického poloèasu. Tabulka 6: Extrakèní koeficienty jednotlivých opioidù a vazby na bílkovinu (Chandok a Watt, 2010) opioid EC B (%) kodein 0,7 0,8 7 morfin 0,7 0,8 35 hydromorfon 0,5 15 oxykodon? 45 petidin 0,8 0,9 70 buprenorfin 0,9 1,0 96 tramadol 0,0 0,8 20 fentanyl 0,8 1,0 80 sufentanil 0,8 0,9 93 alfentanyl 0,3 0,5 92 remifentanyl? 70 Primárním plazmatickým vazebným místem pro opioidy s vysokou vazbou na bílkoviny není albumin, ale zejména 1-kyselý glykoprotein (fentanyl, sufentanil, alfentanyl) a, -globulin (buprenorfin). EC jaterní extrakèní koeficient, B (%) vazba na bílkovinu v %. Klinický význam této interakce je vzhledem k velkému first pass efektu spíše hypotetický. Klinické situace vedoucí ke zmìnì farmakokinetiky opioidù poruchy funkcí eliminaèních orgánù Renální poškození Vzhledem k tomu, že mateøské opioidy nejsou primárnì eliminovány ledvinami, je míra ovlivnìní jejich eliminace pøi rùzném stupni renálního poškození závislá na pøítomnosti hydrofilních, renálnì vyluèovaných aktivních nebo toxických metabolitù. Mezi opioidy, které mají u pacientù s rùzným stupnìm renálního poškození nejbezpeènìjší farmakokinetický profil, patøí alfentanyl, buprenorfin, fentanyl a sufentanil. Jsou to látky, které jsou primárnì metabolizovány hepatálnì a nemají žádný aktivní nebo toxický metabolit eliminovaný renálnì (Cone et al., 1984; Feierman a Lasker, 1996). Další bezpeènou variantu pøedstavuje oxykodon, který má sice aktivní metabolit oxymorfon, ale jeho minimální vznikající množství je klinicky bezvýznamné (Lalovic et al., 2006). Tyto opioidy nevyžadují zvláštní úpravu dávek pøi renálním selhávání. Kodein, hydromorfon, metadon, morfin a tramadol, které mají aktivní nebo toxické metabolity kumulující se pøi snížené renální clearance, musí být používány u pacientù s renálním selháváním s velkou opatrností, v redukovaných dávkách nebo v prodloužených dávkových intervalech v závislosti na stupni poškození ledvin (nejlépe dle stavu glomerulární filtrace). Hepatální poškození Opioidy patøí mezi léèiva s vysokou hepatální clearance. Klinicky významné zmìny jejich farmakokinetiky byly, stejnì jako u ostatních látek exkretovaných játry, zaznamenány pouze u jaterní cirhózy, cholestázy a pøi výrazných zmìnách hemodynamiky (Burton et al., 2006). Akutní virová a toxická 192 BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4

poškození jater, steatóza, jaterní metastázy a další zmìny ve funkci hepatocytù (s výjimkou cirhotických a cholestatických zmìn) ovlivòují eliminaci opioidù i jejich kinetiku pouze nevýznamnì (Burton et al., 2006). Jaterní extrakèní koeficient opioidù je vysoký (EH > 0,7) (tab. 5, 6) a játra jsou schopna extrahovat léèivo tak rychle, jak je do orgánu pøivádìno. Limitujícím faktorem pro rychlost a rozsah hepatální clearance je pak zejména prùtok krve játry. Všechny klinické stavy spojené s výrazným omezením perfuze jater, jako jsou napø. srdeèní selhání, šokové stavy s jaterním selháním a cirhóza, podstatným zpùsobem snižují eliminaci opioidù játry a zvyšují významnì jejich biologickou dostupnost po perorálním podání (Jankù, 1986). Alterace dalších procesù ovlivòujících hepatální clearance opioidù (napø. vnitøní jaterní clearance a zmìny vazby na bílkoviny) je v kontextu možných hemodynamických zmìn až sekundárním problémem (tab. 6) (Burton et al., 2006). Zmìny vnitøní clearance léèiva v závislosti na stupni hepatální dysfunkce byly názornì popsány Fryem v roce 2006 v tzv. sekvenèním progresivním modelu hepatální dysfunkce (Frye et al., 2006). Na rozdíl od poškození ledvin nemáme bohužel žádný lehce dostupný biochemický marker, který by pøesnì reflektoval míru poškození jater a jeho orgánové rezervy. Pøi poškození jater je stále platné doporuèení zaèínat radìji s nižší dávkou opioidù a titrovat pomalu dle odpovìdi nemocného (Davis, 2007). Dle stádia jaterní cirhózy (Child-Pugh klasifikace) je doporuèována redukce iniciální dávky opioidu o 25 50 %. Procesy glukuronidace jsou ovlivòovány až v terminálních stádiích jaterní cirhózy (Frye et al., 2006), proto podávání opioidù eliminovaných primárnì touto cestou (morfin, hydromorfon) se zdá být relativnì vhodnou alternativou. Titrace iniciálních dávek je však nezbytná. Hydromorfon a alfentanyl pøedstavují jediné dva opioidy s relativnì nízkým jaterním extrakèním koeficientem, u kterých není tøeba významnì redukovat dávky pøi zmìnách hemodynamiky. U tìžkých a dekompenzovaných jaterních poškození se doporuèuje pøi titraci dávky použít v krátkodobém horizontu strategii podávání dle potøeby, která slouží k bezpeènìjšímu nastavení dávky i dávkového intervalu pro další léèbu (Davis, 2007). Vzhledem k tìžce pøedvídatelnému prodlužování biologických poloèasù jednotlivých látek nejsou v pøípadech jaterního poškození doporuèovány lékové formy s prodlouženým uvolòováním (retardované a transdermální lékové formy). Mìly by se preferenènì používat opioidy s rychlým uvolòováním a co nejkratším biologickým poloèasem. U pacientù s ascitem je dùležité vždy myslet na zvìtšování distribuèního objemu u relativnì hydrofilnìjších látek, jako je morfin, oxykodon a hydromorfon (Davis, 2007). Závìr Individuální charakteristiky pacienta, vlivy prostøedí a fyzikálnì-chemické vlastnosti jednotlivých látek podstatnou mìrou ovlivòují interindividuální variabilitu v metabolizmu opioidù. Znalost jednotlivých metabolických cest a jejich ovlivnìní umožní optimalizaci analgetické léèby pro individuálního pacienta, což je klíèové jak k dosažení žádaného léèebného efektu, tak k minimalizaci rizik analgetické léèby. Literatura: 1. Arcioni R, Rocca M, Romano S, Romano R, Pietropaoli P, Gasparetto A. Ondansetron inhibits the analgesic effects of tramadol: a possible 5-HT3 spinal receptor involvement in acute pain in humans. Anesth Analg 2002; 94(6): 1553-1557. 2. Bartlett SE, Cramond T, Smith MT. The excitatory effects of morphine- 3-glucuronide are attenuated by LY274614, a competitive NMDA receptor antagonist, and by midazolam, an agonist at the benzodiazepine site on the GABAA receptor complex. Life. Sci 1994; 54(10): 687-694. 3. Budd K, Collett BJ. Old dog- new (ma)trix. Br J Anaesth 2003, 18(6): 191-202. 4. Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans, WE. Applied pharmacokinetics and pharmacodynamics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring, Philadelphia, Pensylvania, h: Lippincott Williams and Wilkins 2006; 121-164. 5. Cann C, Curran J, Milner T, Ho B. Unwanted effects of morphine-6- glucuronide and morphine. Anaesthesia 2002; 57(12): 1200-1203. 6. Chandok N, Watt KDS. Pain Management in the Cirrhotic Patient: The clinical Challenge. Mayo Clin Proc 2010, 85(5): 451-458. 7. Chang Y, Moody DE. Glucuronidation of buprenorphine and norbuprenorphine by human liver microsomes and UDP-glucuronosyltransferases. Drug Metab Lett 2009; 3(2):101 107. 8. Coller JK, Christrup LL, Somogyi AA. Role of active metabolites in the use of opioids. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(2): 121-139. 9. Cone EJ, Caplan YH, Moser F, Robert T, Black D. Evidence that morfine is metabolized to hydromorphone but not to oxymorphone. J Anal Toxicol 2008; 32(4): 319-323. 10. Cone EJ, Gorodetzky CW, Yousefnejad D, Buchwald WF, Johnson RE. The metabolism and excretion of buprenorphine in humans. Drug Metab Dispos 1984, 12(5): 577-581. 11. Cozza KL, Armstrong SC, Oesterhelc JR. Concise Guide to Drug Interaction Principles for Medical Practice: Cytochrome P450s, Ugts, P-Glycoproteins (2nd edition) Arlington: American Psychiatric Publishing 2003. 12. Dahan A, Yassen A, Romberg R, Sarton E, Teppema L, Olofsen E, Danhof M. Buprenorphine induces ceiling in respiratory depression but not in analgesia, Br J Anaesth, 2006; 96(5): 627-632. 13. Davis M. Cholestasis and Endogenous Opioids, Liver Disease and Esogenous Opioid Pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 2007; 46(10): 825-850. 14. Eckhardt K, Li S, Ammon S, Schänzle G, Mikus G, Eichelbaum M. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain 1998; 76(1-2): 27-33. 15. Feierman DE, Lasker JM. Metabolism of fentanyl, a synthetic opioid analgesic, by human liver microsomes: role of CYP3A4. Drug Metab Dispos 1996; 24(9): 932-939. 16. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine. iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx 17. Foster A, Mobley E, Wang Z. Complicated pain management in a CYP450 2D6 poor metabolizer. Pain Pract 2007; 7(4): 352-356. 18. Frye RF, Zgheib NK, Matzke GR, Chaves-Gnecco D, Rabinovitz M, Shaikh OS, Branch RA. Liver disease selectively modulates cytochrome P450-mediated metabolism. Clin Pharmacol Ther 2006; 80(3):235-245. Pùvodní práce BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4 193

Pùvodní práce 19. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, Chiappe A, Cottini S, Dayer P, Desmeules J. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004; 351(27): 2827-2831. 20. Jankù I. Farmakokinetické základy dávkování lékù. Praha: Avicenum 1986, 76-91. 21. Johnson RE, Fudala PJ, Payne R. Buprenorphine: considerations for pain management. J Pain Symptom Manage, 2005; 29(3): 279-326. 22. Kršiak M.: Novinky ve farmakologii opioidù. In: Kozák J, ed.opioidy v léèbì bolesti. Praha: Mladá Fronta a.s., 2009:61-76. 27. Thompson CM, Wojno H, Greiner E, May EL, Rice KC, Selley DE. Activation of G-proteins by morphine and codeine congeners:insights to the relevance of O-and N-demethylated metabolites at mu- and delta-opioid receptors. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308(2): 547-554. 28. Witter E, Kern SE. Role of morphine s metabolites in analgesia: concepts and controversies. AAPS J 2006; 8(2): 348-352. 29. Zhou SF. Drugs behave as substrates, inhibitors and inducers of human cytochrome P450 3A4. Curr Drug Metab 2008;9(4): 310-322. 23. Latta KS, Ginsberg B, Barkin RL. Meperidine: a critical review. Am J Ther 2002; 9(1): 53-68. 24. Lalovic B, Kharasch E, Hoffer C, Risler L, Liu-Chen LY, Shen DD. Pharmacokinetics and pharmacodynamic of oral oxycodone in healthy human subjects: role of circulating active metabolites. Clin Pharmacol Ther 2006; 79(5): 461-479. 25. Seifert CF, Kennedy S. Meperidine is alive and well in the new millenium: evaluation of meperidine usage and frequency of averse drug reactions. Pharmacotherapy, 2004;24(6): 776-783. 26. Slanar O, Nobilis M, Kvetina J, Idle JR, Perlík F. CYP2D6 polymorphism, tramadol pharmacokinetics and pupillary response. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62(1): 75-76. PharmDr. Milada Halaèová, Ph.D. Oddìlení klinické farmacie NNH Roentgenova 2 150 30 Praha 5 milada.halacova@homolka.cz Do redakce pøišlo: 14. 7. 2011 K publikaci pøijato: 8. 11. 2011 194 BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4

Firemní oznámení ATLASPROFILAX První krèní obratel, nazývaný ATLAS, se prakticky u všech lidí nachází v nesprávné rotaèní poloze, jež je doprovázena jeho naklonìným posunem (luxace). Tento objev uèinil v roce 1993 jako první na svìtì Švýcar René-Claudius Schümperli a v letech 1993 až 1996 vyvinul zcela unikátní metodu, která umožòuje luxaci atlasu odstranit, s pøesností, bezpeènì, definitivnì a bìhem jediného sezení. Od roku 2005 se objevem Schümperliho zabývá svìtovì uznávaný nìmecký radiolog prof. Rainer Seibel. I pøesto, že jeho teorii o luxaci atlasu ze zaèátku nevìøil, rozhodl se první krèní obratel ve spolupráci s AtlasPROfilax prozkoumat. Bìhem výzkumu, který se uskuteènil v Institutu diagnostické a intervenèní radiologie v Mülheimu, byla k zobrazení zóny kraniocervikálního pøechodu a krèních obratlù použita magnetická rezonance. U prakticky všech pacientù byla zjištìna anomálie stejného typu, tj. rotaèní dislokace atlasu (vzhledem ke kloubním ploškám okcipitální kosti) a po provedení zákroku metodou AtlasPROfilax došlo k navrácení kloubních plošek hlavového kloubu do anatomicky správné polohy, která navíc dlouhodobì pøetrvávala. Atlas je první krèní obratel a spoleènì s kloubními ploškami na okcipitální kosti tvoøí hlavový kloub. Vzhledem k tomu, že se zde nevyskytuje meziobratlová ploténka, stejnì tak jako mezi atlasem a axisem (C2), nemusí být jeho analýze vzhledem k absenci herniace vìnována dostateèná pozornost. Prof. Seibel se v posledních 25 letech zamìøil na diagnózu a léèení problémù páteøe a obohatil medicínu o mnohé nové postupy a metody minimálnì invazivní terapie onemocnìní páteøe. Díky výsledkùm svého vìdeckého výzkumu, pøi nìmž používal speciální techniku MRI, mohl jako první na svìtì potvrdit Schümperliho objev o luxaci atlasu. V závislosti na stupni nesprávné rotace atlasu, doprovázené jeho naklonìným posunem, mùže dojít ke zúžení lebeèního otvoru a páteøního kanálu. Tím mohou být mícha, hlavové nervy a další nervové dráhy vystaveny trvalému tlaku. Luxace atlasu mùže souèasnì zpùsobovat zúžení vertebrálních artérií, karotidy a øady dalších krevních i lymfatických cév. Permanentní tlak na uvedené struktury pak mùže vést ke vzniku potíží tìlesného i psychického rázu. Jelikož atlas není pouze nosièem lebky, ale nese také odpovìdnost za celé zavìšení, rovnováhu a ovládání páteøe a lidské kostry, mùže jeho nesprávná pozice zpùsobit také zmìny v držení tìla (statika, mechanika a dynamika lidského tìla). V dùsledku toho se mohou objevit symptomatické potíže všeho druhu, fyzického i psychického rázu, jako je napø. bolest hlavy, bolesti šíje a zad, svalové kontraktury, komprese míšních nervù, skolióza, rotace pánve, bolesti nosných kloubù atd. Metoda AtlasPROfilax není chiropraktickou metodou, nejedná se tedy o žádné manipulace ani køupání. Postup spoèívá v užití speciální masážní techniky v oblasti krátkých šíjových svalù. Výsledky studie prof. Seibela umožòují lépe porozumìt anatomickým pomìrùm v oblasti kraniocervikálního pøechodu. Je tøeba uskuteènit další studie a analýzy zkoumající dopady korekce atlasu na lidské zdraví. Nicménì u pacientù, kteøí podstoupili metodu AtlasPROfilax, byly zaznamenány velice slibné až pøekvapující výsledky. Pozitivní výsledky byly pozorovány napø. u chronických bolestí hlavy a obecnì u potíží pohybového systému. Pravidelnì také dochází ke zlepšení mobility hlavy. Metodu AtlasPROfilax mohou podstoupit už i malé dìti jako preventivní opatøení. Vzhledem k tomu, že souèasné poznatky svìdèí pro to, že luxace atlasu postihuje prakticky celou populaci a že je možné ji metodou AtlasPROfilax odstranit, mohou být dopady na lidské zdraví neèekané, a to jak na poli terapie, tak prevence. Metodu AtlasPROfilax již podstoupilo více než milion pacientù na celém svìtì. Školení zajišśuje AtlasPROfilax Academy Switzerland. Pro více informací kontaktujte MUDr. Filipovou na telefonním èísle: +420 603 797 646 nebo na e-mailu: r.filipova@atlasprofilax.cz. Trojrozměrné zobrazení páteře zepředu Poloha atlasu před a po zákroku AtlasPROfilax MRI Rainer M. M. Seibel AtlasPROfilax. Atlas zpøedu v typické luxaèní poloze. Hlavové klouby jsou asymetrické, kloubní plošky okciputu se nenacházejí pøímo nad ploškami atlasu. Stejný posun kloubních plošek je mezi C1 a C2, ale v opaèném smìru. 236 BOLEST ROÈNÍK 14 2011 ÈÍSLO 4