MOŽNÉ INTERAKCE ANALGETIK NA ÚROVNI JATERNÍCH MIKROZOMÁLNÍCH CYTOCHROMÙ P450

Transkript

1 MOŽNÉ INTERAKCE ANALGETIK NA ÚROVNI JATERNÍCH MIKROZOMÁLNÍCH CYTOCHROMÙ P450 POSSIBLE INTERACTIONS OF ANALGESICS WITH LIVER MICROSOMAL CYTOCHROMES P450 JAROSLAV MATAL 1, PAVEL ANZENBACHER 1, JAROSLAV OPAVSKÝ 2 1 Univerzita Palackého v Olomouci, Lékaøská fakulta, Ústav farmakologie 2 Univerzita Palackého v Olomouci, Fakulta tìlesné kultury, Katedra fyzioterapie, Olomouc SOUHRN Cytochromy P450 (CYP) se jako nejdùležitìjší enzymy I. fáze metabolismu léèiv podílejí na biotransformaci mnoha léèiv používaných v léèbì bolesti. Znalost metabolických cest léèiv významnì pøispívá k minimalizaci možných nežádoucích úèinkù. Podávání více léèiv souèasnì mùže zpùsobovat lékové interakce, zprostøedkované právì CYP. Dalším dùležitým faktorem úèinku léèiv je genetický polymorfismus forem CYP (hlavnì u CYP2D6 a CYP2C9), který také mùže zpùsobovat velké interindividuální rozdíly v úèincích léèiv. CYP2D6 metabolizuje zhruba 25 % léèiv, mezi nimi napø. opioidní analgetika, antidepresiva nebo -blokátory. Tato forma je zvláštì významná z hlediska výskytu genetického polymorfismu, neboś zhruba 7 % populace ÈR patøí mezi pomalé metabolizátory. U nich se mùže snadno pøedávkovat mateøská látka, nebo nedostateènì tvoøit aktivní metabolit u prodrugs. Naopak kolem 3 % populace ÈR jsou ultrarychlí metabolizátoøi, u kterých je k dosažení terapeutického efektu nutno dávku zvýšit, nebo mohou být intoxikováni díky vyšší koncentraci aktivního metabolitu. CYP2C9 se uplatòuje pøedevším pøi metabolismu nesteroidních antirevmatik (NSA) a warfarinu, a také u nìj je popsán polymorfismus. Pøi terapii NSA je nutno mít na pamìti možnost výskytu nežádoucích úèinkù (hlavnì v GIT), které však zøejmì nesouvisí s polymorfismem, ale s dávkou a druhem léèiva. Dalšími enzymy, které se uplatòují v metabolismu léèiv používaných v algeziologii, jsou CYP1A2, CYP2C19 a také CYP3A4. Jejich role v metabolismu je diskutována u jednotlivých analgeticky úèinných látek. Tato práce je zamìøena na nejpoužívanìjší léèiva v algeziologii metabolizovaná cestou CYP a na popis možných interakcí a rizik spojených s jejich užíváním. Klíèová slova: cytochromy P450, analgetika, lékové interakce, farmakoterapie bolesti SUMMARY Cytochromes P450 (CYP), the most important enzymes of phase I of drug metabolism, are involved in the biotransformation of many drugs used in the treatment of pain. Knowledge of the metabolic pathways of drugs is essential to minimise the possible adverse side effects. Simultaneous use of drugs can cause drug interactions mediated by CYP. Another important factor of the effect of the drugs is the genetic polymorphism of CYP forms (especially CYP2D6 and CYP2C9), which can cause enormous individual differences in the effects of drugs. CYP2D6 metabolises approximately 25% of drugs including opioids, antidepressants and -blockers. This form is important from the view of genetic polymorphism, since approximately 7% of Czech Republic inhabitants are so-called poor metabolisers, which are susceptible to drug overdose by parent compounds or they can show insufficient formation of active metabolites in the case of pro-drugs. To the contrary, about 3% of inhabitants of the Czech Republic are ultra-rapid metabolisers, which need a higher dose of drugs to reach the analgesic effect or can be intoxicated by higher amounts of the active metabolite formed. CYP2C9 is responsible for the metabolism of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and warfarin and this enzyme has also been found to be polymorphic. When using NSAIDs in pain treatment, it is necessary to take into account the possibility of GIT-related adverse side effects, which are most probably not related with CYP polymorphism, but with dose and individual drug used. Other enzymes involved in pain treatment are CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4. The role of these CYPs in the metabolism is discussed together with the individual drugs used in the pharmacotherapy of pain. This work is focused on the most common drugs in algesiology metabolised via CYP and also on description of the possible interactions and risks associated with the use of drugs. Key words: cytochromes P450, analgesics, drug interactions, pharmacotherapy of pain Cytochromy P450 Je známo, že vìtšina léèiv podléhá v tìle èlovìka biotransformaci enzymy zvanými cytochromy P450 (CYP). Tyto enzymy jsou lokalizovány nejvíce v játrech a tenkém støevì, v menší míøe jsou zastoupeny v plicích, mozku, kùži, endotelu cév, kostní døeni, placentì a ledvinách aj. (Anzenbacher a Anzenbacherová, 2001). Exprese a aktivita nìkterých forem CYP vykazuje velkou interindividuální variabilitu, která je zpùsobená jednak vlivy okolního prostøedí (indukce nebo inhibice cizorodými látkami xenobiotiky), tak vìkem, patologickým stavem a genetickými pøedpoklady. Poslednì jmenovaný faktor je primárnì dán genetickým polymorfismem CYP, tedy množstvím aktivního CYP každého jednotlivce. Pokud je metabolismus látky zprostøedkován pouze jednou formou enzymu, mùže genetický polymorfismus zpùsobit klinicky významné zmìny úèinku léèiva. Pokud se však na metabolismu spolupodílí více forem CYP, nemá ovlivnìní jedné z forem vìtšinou dopad na hladinu léèiva v organismu (Kirchheiner a Seeringer, 2007). Z hlediska schopnosti biotransformovat urèitou látku se lidská populace obvykle BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4 193

2 rozdìluje na pomalé (PM poor metabolizers), støední (IM intermediate metabolizers), normální (EM extensive metabolizers) a ultrarychlé (UM ultrarapid metabolizers) metabolizátory. K urèení typu metabolismu látky se používá urèení genotypu metodou PCR (polymerase chain reaction), RFLP (polymorfismus v délce restrikèních fragmetù), elektroforetických metod jako je SSCP (analýza jednovláknového konformaèního polymorfismu) a také urèení fenotypu pomocí metabolismu modelové látky. U pomalých metabolizátorù se v dùsledku pøítomnosti defektních alel léèivo nemetabolizuje vùbec nebo jen ve velmi omezené míøe. Tito jedinci jsou vystaveni nejvìtšímu riziku toxicity (kvùli vysokým hladinám léèiva) nebo selhání terapie u léèiv, vyžadujících pro svùj úèinek metabolickou aktivaci (prodrugs). Oznaèení IM se u jednotlivých autorù liší. Nìkteøí takto oznaèují nositele jedné funkèní a jedné defektní alely, zatímco jiní nositele dvou alel s nižší metabolickou aktivitou. EM tvoøí vìtšinu populace a mají obì alely genu funkèní (tedy kódují plnì aktivní protein nebo protein s aktivitou sníženou relativnì málo) a léèiva tedy metabolizují normálnì. UM mají ve své genetické výbavì více kopií genu pro daný enzym a vzniká tedy u nich jeho vyšší exprese. Tito lidé léèivo metabolizují intenzivnìji a obvykle proto vyžadují vìtší dávky pro dosažení žádoucího terapeutického efektu (Ingelman-Sundberg at al., 2007). Nejenom polymorfismus CYP, ale i souèasné užívání více léèiv nebo doplòkù stravy mùže vyvolat vznik nežádoucích úèinkù díky alteracím v metabolismu. Pokud látka funguje jako induktor urèité formy CYP, zvyšuje se množství aktivního enzymu a tím se zrychluje metabolismus látek metabolizovaných touto formou. Pokud látka danou formu CYP inhibuje, zpomaluje se metabolismus zprostøedkovaný touto formou a léèivo se kumuluje v organismu. Jednìmi z nejèastìji pøedepisovaných a užívaných léèiv v západním svìtì jsou analgetika. Jsou to zejména nesteroidní antirevmatika (NSA), která lze èasto získat bez lékaøského pøedpisu a také opioidy. Tyto látky jsou ponejvíce metabolizovány CYP2D6 a CYP2C9, tedy formami CYP vyznaèujícími se nejvìtší mírou polymorfismu v populaci, v menší míøe se pak uplatòují další formy CYP. CYP2D6 CYP2D6 je zodpovìdný za biotransformaci pøibližnì 25 % léèiv na trhu a je to souèasnì enzym nejlépe prozkoumaný z hlediska polymorfismu. Navíc tato forma není inducibilní žádnou známou látkou (Anzenbacher a Anzenbacherová, 2001). V souèasné dobì je známo více než 70 genových variant CYP2D6. Zastoupení typù polymorfismu CYP2D6 se velmi liší napøíè etnickými skupinami, nejvyšší výskyt PM je zaznamenán v bìlošské populaci (cca 7 %), zatímco nejmenší výskyt je u asijské populace (kolem 1 %). Co se týèe UM, nejvyšší výskyt byl zaznamenán u obyvatel zemí Perského zálivu, Oceánie (21 %) a u obyvatel Etiopie (29 %). V evropské populaci je nejvyšší výskyt UM ve Støedozemí (10 %) a naopak nejnižší ve Skandinávii (1 %). V Èeské republice je prevalence výskytu PM 6,7 % a UM 3,1 % (Buzková et al., 2008). U CYP2D6 byly pozorovány i rozdíly v rámci pohlaví, z nichž vyplývá, že aktivita tohoto enzymu je nižší u žen (Franconi et al., 2007). Mezi látky metabolizované CYP2D6 patøí napø. kodein, dihydrokodein, oxykodon, hydromorfon, tramadol a dále napø. léèiva ze skupiny -blokátorù, antidepresiv (tricyklická i SSRI), neuroleptik a antiarytmik (tab. 1). Tabulka 1: Substráty, inhibitory a induktory CYP2D6. Upraveno podle Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). iupui.edu/flockhart/table.htm a Pelkonen et al., Substráty Inhibitory Induktory alprenolol amitriptylin amphetamin aripiprazol atomoxetin bufuralol carvedilol clomipramin kodein debrisochin desipramin dexfenfluramin dextromethorphan duloxetin encainid flecainid fluvoxamin haloperidol chlorpheniramin chlorpromazin imipramin lidocain metoclopramid methoxyamphetamin metoprolol mexiletin minaprin nebivolol nortriptylin ondansetron oxykodon paroxetin perphenazin perhexilin phenacetin phenformin promethazin propafenon propranolol risperidon spartein thioridazin timolol tamoxifen tramadol venlafaxin zuclopenthixol amiodaron bupropion cimetidin celecoxib chlorpheniramin chlorpromazin cinacalcet citalopram clemastin clomipramin diphenhydramin doxepin doxorubicin duloxetin escitalopram H1-antihistaminika halofantrin hydroxyzin kokain levomepromazin methadon metoclopramid midodrin moclobemid nor paroxetin perphenazin chinidin ranitidin ritonavir sertralin terbinafin ticlopidin tripelenamin nejsou známy Opioidy Kodein Kodein je nejèastìji užíván jako antitusikum, analgeticky funguje jako prodrug. Jeho úèinek spoèívá v O demethylaci na analgeticky aktivní morfin, který sám o sobì není metabolizován žádnou z forem CYP. Kodein sám o sobì má 300krát nižší afinitu k receptorùm než morfin (Armstrong a Cozza, 2003b). Tato konverze probíhá jednak v játrech, ale i v CNS, kde je CYP2D6 také pøítomen (Anzenbacher a Anzenbacherová, 2001). To mùže mít význam pøi in situ metabolismu léèiv, kdy se mùže spolupodílet na celkovém analgetickém efektu (Chen et al., 1990). Jedinci, kteøí mají fenotyp PM anebo ti, kteøí souèasnì užívají inhibitory CYP2D6, (napø. bupropion, cimetidin,, paroxetin, citalopram) tedy 194 BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4

3 Tabulka 2: Substráty, inhibitory a induktory CYP2C9. Upraveno podle Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). iupui.edu/flockhart/table.htm a Pelkonen et al., Substráty Inhibitory Induktory amitriptylin celecoxib diklofenak flurbiprofen fluvastatin glibenclamid glipizid glimepirid glyburid ibuprofen indomethacin irbesartan lornoxicam losartan meloxicam naproxen nateglinid phenytoin piroxicam rosiglitazon tamoxifen tolbutamid torsemid S-warfarin amiodaron fenofibrat fluconazol fluvastatin fluvoxamin isoniazid lovastatin phenylbutazon probenicid sertralin sulfamethoxazol sulfaphenazol teniposid voriconazol zafirlukast aprepitant barbituráty bosentan extrakt tøezalky teèkované karbamazepin rifampin ritonavir neprofitují z konverze kodeinu na morfin. CYP2D6 metabolizuje zhruba 5 10 % podané dávky kodeinu % je metabolizováno CYP3A4 na farmakologicky neaktivní norkodein. Zbytek, tedy zhruba 80 % podané dávky je metabolizováno UDP-glukuronosyltransferázou, formou 2B7 (UGT2B7) na kodein-6-glukuronid, který by podle nìkterých autorù také mohl mít analgetický efekt díky své strukturní podobnosti s morfin 6 glukuronidem (analgeticky 50krát úèinnìjší než morfin samotný). Pro toto tvrzení však v souèasnosti není dostatek klinických údajù. Dihydrokodein Tato látka je strukturnì velice podobná kodeinu a rovnìž její analgetický úèinek je kodeinu velice podobný. Tvoøí také podobné spektrum metabolitù (5 % je metabolizováno CYP2D6 na dihydromorfin, 10 % CYP3A4 na nordihydrokodein a 85 % UGT2B7 na dihydrokodein 6 glukuronid). Není však jasné, jestli za analgetickým efektem stojí dihydrokodein samotný nebo nìkterý z jeho metabolitù. Podle studie provedené u 11 dobrovolníkù, kterým byl podáván dihydrokodein v pøítomnosti resp. v nepøítomnosti inhibitoru CYP2D6 chinidinu, neovlivnilo podávání inhibitoru vnímání bolesti, aèkoli v pøítomnosti inhibitoru byla tvorba dihydromorfinu znaènì snížena (Wilder-Smith et al., 1998). V další studii bylo také zjištìno, že množství tvoøeného dihydromorfinu nekoreluje s analgetickým efektem (Webb et al., 2001). Tramadol Tramadol je støednì silné syntetické opioidní analgetikum s uvádìným malým poètem nežádoucích úèinkù. Jako analgetikum funguje dvojím mechanismem. Samotný tramadol, jenž je racemickou smìsí (+) a (-) tramadolu, inhibuje reuptake serotoninu a noradrenalinu, zatímco jeho metabolit (+)-Odesmethyltramadol, který vzniká za úèasti CYP2D6, pùsobí na μ opioidní receptory. Pacienti s fenotypem pomalých metabolizátorù vzhledem k CYP2D6, nebo ti, kteøí užívají CYP2D6 inhibitory, netvoøí tento aktivní metabolit a neodpovídají dostateènì na léèbu (Stamer a Stüber, 2007). Morfin a hydromorfon Obì tyto látky jsou metabolizovány pomocí CYP jen minimálnì. Jejich hlavní biotransformaèní cestou je konjugace s kyselinou glukuronovou. Tato metabolická dráha však není tak dobøe prozkoumána, jako je tomu v pøípadì CYP a vzhledem k souèasným znalostem nelze zodpovìdnì popsat pøípadné farmakokinetické interakce (Armstrong a Cozza, 2003a). Oxykodon Tato látka je silným agonistou opioidních receptorù s vysokou biologickou dostupností. Jeho biotransformace se úèastní hlavnì CYP3A4 a CYP2D6. CYP2D6 se podílí na metabolismu zhruba z 20 % a jím tvoøený metabolit (oxymorfon, tvoøený O-demethylací) má rovnìž analgetický úèinek, zatímco CYP3A4 tvoøí farmakologicky neúèinný noroxykodon (N-demethylovaný metabolit). Oxymorfon má v porovnání s oxykodonem zanedbatelný efekt kvùli malému prùniku do CNS. Nicménì, souèasné podání inhibitorù CYP2D6 (stejnì tak PM fenotyp) a zøejmì i CYP3A4 mùže zpùsobit zvýšení plazmatických hladin této látky a z toho plynoucí rizika pro pacienta (Lalovic et al, 2006). Buprenorfin Buprenorfin je parciální agonista μ-opioidních receptorù. Po perorálním podání podléhá efektu prvního prùchodu a tudíž je podáván hlavnì parenterálnì (sublinguálnì a transdermálnì). Je extenzivnì metabolizován CYP3A4 za tvorby N-dealkylovaného metabolitu, norbuprenorfinu. Tabulka 3: Substráty, inhibitory a induktory CYP2C19. Upraveno podle Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). iupui.edu/flockhart/table.htm a Pelkonen et al., Substráty Inhibitory Induktory amitriptylin carisoprodol citalopram chloramphenicol clomipramin clopidogrel cyclophosphamid diazepam hexobarbital imipramin indomethacin lansoprazol moclobemid nelfinavir nilutamid omeprazol pantoprazol phenytoin primidon progesteron proguanil propranolol R-mephobarbital R-warfarin rabeprazol S-mephenytoin teniposid cimetidin felbamat fluvoxamin chloramphenicol indomethacin ketoconazol lansoprazol modafinil omeprazol oxcarbazepin pantoprazol probenicid rabeprazol ticlopidin topiramat barbituráty extrakt tøezalky teèkované karbamazepin rifampin ritonavir BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4 195

4 Teoreticky by tedy látky ovlivòující CYP3A4, aś už ve smyslu inhibice èi indukce, mohly mít vliv na metabolismus buprenorfinu. Pro potvrzení èi vyvrácení této domnìnky však chybí literární údaje (Elkader a Sproule, 2005). Fentanyl Látky této skupiny jsou metabolizovány CYP3A4 a podávají se hlavnì formou transdermálních náplastí a injekènì. Pøi transdermální aplikaci interakce zpùsobená metabolismem za úèasti cytochromù P450 nehrozí. Pøi injekèním podání je u pacientù, kteøí užívali inhibitor CYP3A4 vorikonazol, popsáno ètyønásobné prodloužení biologického poloèasu zvýšení výskytu nežádoucích úèinkù (nauzea, zvracení) (Saari et al, 2006). Je vysoce pravdìpodobné, že podobný efekt budou mít i ostatní inhibitory CYP3A4. Nesteroidní antirevmatika Tato strukturnì heterogenní skupina léèiv je metabolizována hlavnì podrodinou CYP2C, do které patøí CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. V biotransformaci NSA se uplatòuje hlavnì forma CYP2C9, u které je popsán èastý výskyt polymorfismu vedoucí k významným farmakokinetickým interakcím. CYP2C9 metabolizuje napø. kromì NSA perorální antidiabetika, antiepileptika a pøedevším antikoagulancia (warfarin). Aèkoli je výskyt mutantních alel v bìlošské populaci pomìrnì èastý (11 % u CYP2C9*2 a 7 % u CYP2C9*3), není jejich význam v metabolismu NSA natolik prozkoumán, jako je tomu napø. u warfarinu. Podle dostupné literatury je známo nìkolik NSA, na jejichž metabolismu se CYP2C9 podílí, a která jsou v souèasnosti registrována v ÈR. Jsou to napø. kyselina acetylsalicylová, etoricoxib, celecoxib, diklofenak, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, lornoxikam, meloxikam, piroxikam a naproxen. Klinické studie, které by zkoumaly vliv polymorfismu na metabolismus NSA nejsou èasté a data jsou tudíž dostupná jen pro omezený poèet léèiv. Substráty, inhibitory a induktory CYP2C9 jsou uvedeny v tabulce 2. Forma CYP2C19 také metabolizuje léèiva užívaná v algeziologii, napø. tricyklická antidepresiva. Ibuprofen Ibuprofen je racemickou smìsí S a R-ibuprofenu, pøièemž úèinnìjší je S-ibuprofen. U osob, jež jsou nositeli mutantních alel CYP2C9 je popsána nižší clearance léèiva (pokles na 31 % u CYP2C9*3/*3 a na 66 % u CYP2C9*2/*2) ve srovnání s osobami s EM fenotypem, což dále inhibovalo COX-1 a COX-2. I když inhibitory a induktory CYP mohou ovlivòovat plazmatické hladiny ibuprofenu, nemají tyto interakce vzhledem k velké terapeutické šíøi ibuprofenu zásadní význam (García- Martin et al., 2004). Diklofenak Jak vyplývá z výsledkù nìkolika studií, farmakokinetika diklofenaku je nezávislá na polymorfismu CYP2C9 i díky tomu, že 75 % biotransformace je zprostøedkováno glukuronidací. Ani ovlivnìní plazmatických hladin kvùli inhibici/indukci CYP nemá vliv na úèinek léèiva (Rodrigues, 2005). Z tohoto úhlu pohledu je možno považovat diklofenak za relativnì bezpeèné léèivo, ovšem s pøihlédnutím k notoricky známým interakcím s antikoagulancii. Meloxikam Na metabolismu meloxikamu se in vitro podílí jednak CYP2C9, ale i CYP3A4 (zhruba ze 40 %). V souèasné dobì nejsou žádné studie, které by popisovaly vliv polymorfismu nebo indukce/inhibice CYP na farmakokinetiku meloxikamu. Lornoxikam Aèkoli není lornoxikam v ÈR masovì používán, je tøeba uvést, že u nìj byly zjištìny rozdíly ve farmakokinetice u jedincù nesoucích mutantní alely CYP2C9. Stejnì tak lze oèekávat rozdíly v kinetice v pøípadì podání induktorù nebo inhibitorù tohoto CYP. Z výše uvedeného vyplývá, že tito jedinci mohou být teoreticky více ohroženi nežádoucími úèinky v pøípadì vyšších plazmatických hladin lornoxikamu. Je však zapotøebí klinických studií k potvrzení tìchto hypotéz. Piroxikam Podobnì jako u lornoxikamu bylo i v pøípadì piroxikamu zjištìno zvýšení plazmatických koncentrací u nosièù mutantních alel CYP2C9, které jsou doprovázeny vyšší inhibicí COX-1 (až o 90 % u CYP2C9*3/*3). Podobný efekt lze potenciálnì oèekávat i u osob užívajících látky zasahující do metabolismu zprostøedkovaného CYP2C9. Vzhledem k dlouhému biologickému poloèasu piroxikamu (až 53 hodin), (Ferry et al, 1990) je i riziko výskytu nežádoucích úèinkù vyšší (Rodrigues, 2005). Etoricoxib Je metabolizován CYP hlavnì za vzniku 6-hydroxymethylovaného metabolitu. In vivo byl prokázán efekt CYP3A4, který se na biotransformaci podílí zhruba ze 60 %. Podle in vitro studie se na metabolismu podílejí ještì CYP2D6, CYP1A2 a CYP2C19, každý pøibližnì z 10 %. Vzhledem k podílu více CYP na metabolismu etoricoxibu se tato látka jeví jako bezpeèná co se týèe ovlivnìní jejích hladin po podání inhibitorù/induktorù CYP (napø. ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4 neovlivnil in vivo farmakokinetiku etoricoxibu) (Kassahun et al., 2001). Celecoxib Celecoxib je in vitro metabolizován CYP2C9 (cca z 75 %) a CYP3A4 (cca z 25 %), in vitro bylo také prokázáno snížení tvorby metabolitù a tím i zvýšení hladin mateøské látky u nosièù mutantních alel CYP2C9 (Sandberg et al., 2002). Výsledky in vivo studií jsou nejednoznaèné a vliv CYP2C9*2 a CYP2C9*3 enzymù na biotransformaci celecoxibu nelze odpovìdnì posoudit (Brenner et al., 2003). Jelikož se zdá, že by farmakokinetika a tedy i úèinek celecoxibu mohly být ovlivnìny genotypem pacienta, je potøeba více studií, aby se posoudil vliv mutací CYP2C9 (Rodrigues, 2005). Naproxen Naproxen se z hlediska možných interakcí zpùsobených formami CYP jeví jako velmi bezpeèná látka i díky tomu, že pouze 30 % podané dávky je metabolizováno touto cestou (konkrétnì formami CYP2C9 a CYP1A2) na neúèinný 6-demethylnaproxen. 60 % podané dávky podléhá glukuronidaci a 10 % odchází z tìla nezmìnìno (Miners et al., 1996). Nimesulid Aèkoliv bylo o nimesulidu napsáno mnoho negativního, z pohledu možných interakcí zpùsobených CYP se jedná o velice bezpeèné léèivo. V minulosti byl ve 3 evropských zemích stažen z trhu (Španìlsko, Finsko, Irsko) z dùvodu výskytu hepatotoxicity, avšak tento nežádoucí úèinek nebyl zapøíèinìn interakcí na úrovni CYP (Rainsford et al., 2006). Je metabolizován za úèasti CYP2C9, CYP2C19 a zøejmì i CYP1A2 za tvorby 4 hydroxynimesulidu, který je také farmakologicky úèinný. Pøi souèasném podání inhibitoru CYP2C19 cimetidinu nebyla pozorována žádná interakce. Podobnì nebyl zjištìn žádný klinicky pozorovatelný efekt 196 BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4

5 pøi souèasném podání warfarinu, digoxinu, furosemidu a theophylinu (Bernareggi, 1998). Paracetamol Paracetamol je velmi èasto užíván jako analgetikum, aś už samotný, nebo v kombinacích. Zhruba 96 % podané dávky je pøímo konjugováno s kyselinou glukuronovou nebo s aktivním sulfátem. Zbytek je metabolizován pomocí CYP2E1 a v menší míøe i CYP1A2 a CYP3A4 na toxický metabolit N-acetyl-p-benzochinonimin. Ten je za normálních okolností konjugován s glutathionem. V pøípadì deplece glutathionu vznikne kovalentní vazba na proteiny a ireverzibilní poškození jater, pokud není podáno antidotum (Anzenbacher a Anzenbacherová, 2001; Hersh a Moore, 2004). Jelikož za tvorbu toxického metabolitu je zodpovìdný hlavnì CYP2E1 (indukovatelný ethanolem) a u chronických konzumentù alkoholu navíc bývá snížená plazmatická koncentrace glutathionu, bylo provedeno nìkolik studií, které zkoumaly vztah mezi indukcí CYP2E1 a hepatotoxicitou paracetamolu. Jejich výsledkem bylo zjištìní, že paracetamol v terapeutických dávkách (4 g/den) nezpùsobuje vìtšinou hepatotoxicitu (Slattery et al., 1996). I pøesto FDA doporuèuje snížení dávky paracetamolu u konzumentù alkoholu až na 2 g dennì. Hypotéza, zda je polymorfismus CYP2C9 rizikovým faktorem pro vznik typických nežádoucích úèinkù pøi samotném podání NSA (ulcerace a krvácení v GIT, nefropatie) byla podrobena nìkolika studiím. S nejvìtší pravdìpodobností je však vznik nežádoucích úèinkù spojen s dávkou a druhem léèiva a ne s polymorfismem CYP2C9 (Vonkeman et al., 2006). Nejvýznamnìjší interakcí je zøejmì souèasné užívání kumarinových antikoagulancií (napø. warfarin), což však pøesahuje rámec tohoto review. Antikonvulziva Látky ze skupiny antiepileptik se využívají hlavnì v terapii neuropatické bolesti, jelikož NSA a opioidní analgetika nejsou v tomto pøípadì dostateènì úèinná. V pøípadì, že jsou v léèbì bolesti antikonvulziva použita, je tøeba vzít v potaz možné lékové interakce zpùsobené CYP, jelikož mnohé z tìchto látek zpùsobují jejich inhibici èi indukci. Karbamazepin Je silným induktorem CYP3A4 a èásteènì i CYP2C9, které se spoleènì podílejí na biotransformaci zhruba 60 % léèiv. Navíc zøejmì indukuje i enzymy druhé fáze metabolismu léèiv, jmenovitì UDP-glukuronosyltransferázy (UGT). Indukce CYP a UGT mùže mít velmi významný efekt na biotransformaci souèasnì podávaných léèiv, a proto je nutno poèítat se snížením úèinku látek, které jsou zmínìnými enzymy metabolizovány (napø. perorální kontraceptiva, glukokortikoidy, nìkterá antihypertenziva, warfarin aj.) (Herman et al., 2006). Kyselina valproová a její soli Kyselina valproová je slabým inhibitorem forem CYP2C a UDP-glukuronosyltransferáz (Yap et al., 2008). Vzhledem k tomu, že nìkterá tricyklická antidepresiva (TCA), jmenovitì amitriptylin a zøejmì i nortriptylin (jen malý podíl CYP2C19), jsou metabolizována CYP2C19, mohou se pøi souèasném užívání vyskytnout jejich nežádoucí úèinky, plynoucí z jejich kumulace v organismu (Spina a Perucca, 2002). V terapii bolesti se dále využívají gabapentin a pregabalin, zástupci III. generace antiepileptik. Obì látky nejsou metabolizovány cestou CYP a ani nepùsobí indukci èi inhibici tìchto biotransformaèních enzymù, a tudíž podle souèasných poznatkù neovlivòují metabolismus ostatních léèiv (Perucca, 2006). Antidepresiva Antidepresiva se úspìšnì používají u více typù chronických bolestí, zejména v terapii neuropatické bolesti. Neuropatická bolest pøedstavuje závažný terapeutický problém, který obvykle vyžaduje použití kombinace preparátù z nìkolika skupin. Zøejmì nejlepší efekt v léèbì tohoto typu bolesti mají tricyklická antidepresiva. Jejich použití však mùže být limitováno výskytem nežádoucích úèinkù (anticholinergní, sedativní, kardiotoxicita). Proto je nutné u nìkterých pacientù použít alternativu v podobì inhibitorù zpìtného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (NSRI), hlavnì venlafaxin a duloxetin. Antidepresiva typu inhibitorù zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI) mají v terapii bolesti minimální význam kvùli jejich nižší úèinnosti (Èerný a Kozák, 2006). Amitriptylin a nortriptylin Na metabolismu tìchto látek se podílejí CYP2C19, CYP2D6 a èásteènì i CYP1A2 (Desai et al., 2001). Prvnì jmenovaný je odpovìdný za tvorbu metabolitu nortriptylinu, který je rovnìž farmakologicky úèinný a je registrovaný i jako léèivo. CYP2D6 pak metabolizuje nortriptylin na neaktivní hydroxymetabolit. I ostatní tricyklická antidepresiva podléhají podobným metabolickým pøemìnám. CYP2C19 je zodpovìdný za tvorbu demethylovaných metabolitù, které jsou farmakologicky aktivní. CYP2D6 tvoøí hydroxy-metabolity, které jsou obvykle ménì úèinné nebo neúèinné (Nielsen et al., 1994). Z hlediska rizika výskytu nežádoucích úèinkù se zdá být dùležitìjší CYP2D6. Proto je u pacientù s polymorfismem tohoto CYP doporuèeno upravit dávkování. PM by mìli užívat zhruba % dávky a UM kolem 150 % obvyklé dávky (Kirchheiner et al., 2004). Jiná antidepresiva Antidepresiva ze skupiny inhibitorù zpìtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), venlafaxin a duloxetin, pøestavují alternativu k tricyklickým antidepresivùm v pøípadì výskytu nežádoucích úèinkù nebo u starších pacientù. Venlafaxin Toto léèivo je metabolizováno pøevážnì pomocí CYP2D6 za tvorby O a N-demethylovaných metabolitù, které jsou také farmakologicky aktivní. Menší mìrou se na biotransformaci podílí i CYP3A4, který tvoøí také N-demethylovaný metabolit. Studie Shamse a kol. ukázala, že polymorfismus CYP2D6 je hlavním faktorem výskytu nežádoucích úèinkù (hlavnì srdeèní arytmie) u PM (Shams et al., 2006). Podle údajù v SPC (souhrn údajù o pøípravku) také teoreticky hrozí zvýšení hladiny mateøské látky u pacientù, jimž jsou souèasnì podávány inhibitory CYP3A4 a CYP2D6 (napø. azolová antimykotika, makrolidová antibiotika, chinidin). Duloxetin Duloxetin je v algeziologii indikován pro léèbu diabetické periferní neuropatie. Je slabým inhibitorem CYP2D6 a substrátem CYP1A2. Z toho plyne nutnost opatrného dávkování v pøípadì užívání léèiv, které jsou metabolizovány tìmito formami CYP. Zvláštì by se duloxetin nemìl užívat s inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin), které mohou zvyšovat jeho plazmatickou hladinu (Lobo et al., 2008). Kuøáci mají díky indukci CYP1A2 prokazatelnì nižší plazmatické hladi- BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4 199

6 ny duloxetinu. Je nutné tento fakt proto zohlednit pøi léèbì a zvýšit dávku v prùmìru o 15 % (Fric et al., 2008). Triptany Zástupci tìchto antimigrenik registrovaných v Èeské republice jsou sumatriptan, naratriptan, frovatriptan, zolmitriptan a eletriptan. První ètyøi jmenované látky jsou podle dostupných údajù bezpeèné vzhledem k výskytu možných interakcí zpùsobených CYP. U eletriptanu, který je metabolizován CYP3A4, není doporuèeno souèasné užívání inhibitorù CYP3A4 vzhledem k možnosti zvýšení kinetických parametrù eletriptanu (až 5,9krát vyšší plocha pod køivkou plazmatické koncentrace a 2,7krát vyšší C max v pøípadì interakce s inhibitory CYP3A4) (Tepper et al., 2003). Závìr Polymorfismus CYP, pøípadnì ovlivnìní jejich hladin induktory, respektive inhibitory, má zásadní vliv na biotransformaci podávaných léèiv. V souèasné dobì není zatím bìžné provádìt testování ke zjištìní fenotypu èi genotypu metabolismu léèiv, aèkoli už existují dostupné metody (napø. AmpliChip firmy Roche, diagnostics. cz/produkty/pcr/amplichip.aspx, urèený pro stanovení polymorfismu CYP2D6 a CYP2C19). Takto je možné pøedpovìdìt typ metabolismu od PM po UM. Obì tyto formy CYP se podílejí, jak bylo ukázáno v této práci, na metabolismu mnoha léèiv užívaných v terapii bolesti. Do budoucna lze oèekávat velký rozvoj farmakogenetiky; stanovení genotypu CYP se pravdìpodobnì stane bìžným vyšetøením a zcela jistì se tak pøedejde možnému selhání terapie èi výskytu nežádoucích úèinkù, leckdy až fatálních. Podìkování: Autoøi dìkují za finanèní podporu projektu MŠM a Grantové agentuøe Èeské republiky (303/09/H048). 9. Desai HD, Seabolt J, Jann MW. Smoking in patients receiving psychotropic medications: a pharmacokinetic perspective. CNS Drugs. 2001;15(6): Elkader A, Sproule B. Buprenorphine: clinical pharmacokinetics in the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7): Ferry DG, Gazeley LR, Busby WJ, Beasley DM, Edwards IR, Campbell AJ. Enhanced elimination of piroxicam by administration of activated charcoal or cholestyramine. Eur J Clin Pharmacol. 1990;39(6): Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L, Cuomo V. Gender differences in drug responses. Pharmacol Res Feb;55(2): Fric M, Pfuhlmann B, Laux G, Riederer P, Distler G, Artmann S, Wohlschläger M, Liebmann M, Deckert J. The influence of smoking on the serum level of duloxetine. Pharmacopsychiatry. 2008;41(4): García-Martin E, Martínez C, Tabarés B, Frías J, Agúndez JA. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(2): Herman D, Locatelli I, Grabnar I, Peternel P, Stegnar M, Lainscak M, Mrhar A, Breskvar K, Dolzan V. The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62(4): Hersh EV, Moore PA. Drug interactions in dentistry: the importance of knowing your CYPs. J Am Dent Assoc. 2004;135(3): Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther. 2007;116(3): Kassahun K, McIntosh IS, Shou M, Walsh DJ, Rodeheffer C, Slaughter DE, Geer LA, Halpin RA, Agrawal N, Rodrigues AD. Role of human liver cytochrome P4503A in the metabolism of etoricoxib, a novel cyclooxygenase- 2 selective inhibitor. Drug Metab Dispos. 2001;29(6): Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, Brockmöller J. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry. 2004;9(5): Literatura: 1. Anzenbacher P, Anzenbacherová E. Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics. Cell Mol Life Sci. 2001;58: Armstrong SC, Cozza KL. Pharmacokinetic drug interactions of morphine, codeine, and their derivatives: theory and clinical reality, Part I. Psychosomatics. 2003a;44(2): Armstrong SC, Cozza KL. Pharmacokinetic drug interactions of morphine, codeine, and their derivatives: theory and clinical reality, Part II. Psychosomatics. 2003b;44(6): Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharmacokinet. 1998;35(4): Brenner SS, Herrlinger C, Dilger K, Mürdter TE, Hofmann U, Marx C, Klotz U. Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady-state disposition of diclofenac and celecoxib. Clin Pharmacokinet. 2003;42(3): Buzková H, Pechandová K, Slanaø O, Perlík F. Frequency of single nucleotide polymorphisms of CYP2D6 in the Czech population. Cell Biochem Funct. 2008;26(1): Èerný R, Kozák J. Použití venlafaxinu v léèbì neuropatické bolesti. Bolest. 2006;2: Chen ZR, Irvine RJ, Bochner F, Somogyi AA. Morphine formation from codeine in rat brain: a possible mechanism of codeine analgesia. Life Sci. 1990;46(15): Kirchheiner J, Seeringer A. Clinical implications of pharmacogenetics of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. Biochim Biophys Acta. 2007;1770: Lalovic B, Kharasch E, Hoffer C, Risler L, Liu-Chen LY, Shen DD. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral oxycodone in healthy human subjects: role of circulating active metabolites. Clin Pharmacol Ther. 2006;79(5): Lobo ED, Bergstrom RF, Reddy S, Quinlan T, Chappell J, Hong Q, Ring B, Knadler MP. In vitro and in vivo evaluations of cytochrome P450 1A2 interactions with duloxetine. Clin Pharmacokinet. 2008;47(3): Miners JO, Coulter S, Tukey RH, Veronese ME, Birkett DJ. Cytochromes P450, 1A2, and 2C9 are responsible for the human hepatic O-demethylation of R- and S-naproxen. Biochem Pharmacol. 1996;51(8): Nielsen KK, Brøsen K, Hansen MG, Gram LF. Single-dose kinetics of clomipramine: relationship to the sparteine and S-mephenytoin oxidation polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 1994;55(5): Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2006;61(3): Pelkonen O, Turpeinen M, Hakkola J, Honkakoski P, Hukkanen J, Raunio H. Inhibition and induction of human cytochrome P450 enzymes: current status. Arch Toxicol. 2008;82(10): Rainsford KD; Members of the Consensus Report Group on Nimesulide. Nimesulide - a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific 200 BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4

7 and clinical consensus. Curr Med Res Opin. 2006;22(6): Rodrigues AD. Impact of CYP2C9 genotype on pharmacokinetics: are all cyclooxygenase inhibitors the same? Drug Metab Dispos. 2005;33(11): Saari TI, Laine K, Leino K, Valtonen M, Neuvonen PJ, Olkkola KT. Voriconazole, but not terbinafine, markedly reduces alfentanil clearance and prolongs its half-life. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(5): Sandberg M, Yasar U, Strömberg P, Höög JO, Eliasson E. Oxidation of celecoxib by polymorphic cytochrome P450 2C9 and alcohol dehydrogenase. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(4): Shams ME, Arneth B, Hiemke C, Dragicevic A, Müller MJ, Kaiser R, Lackner K, Härtter S. CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine. J Clin Pharm Ther. 2006;31(5): from The Netherlands with serious gastroduodenal ulcers attributable to the use of NSAIDs. Clin Ther. 2006;28(10): Webb JA, Rostami-Hodjegan A, Abdul-Manap R, Hofmann U, Mikus G, Kamali F. Contribution of dihydrocodeine and dihydromorphine to analgesia following dihydrocodeine administration in man: a PK-PD modelling analysis. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(1): Wilder-Smith CH, Hufschmid E, Thormann W. The visceral and somatic antinociceptive effects of dihydrocodeine and its metabolite, dihydromorphine. A cross-over study with extensive and quinidine-induced poor metabolizers. Br J Clin Pharmacol. 1998;45(6): Yap KY, Chui WK, Chan A. Drug interactions between chemotherapeutic regimens and antiepileptics. Clin Ther. 2008;30(8): Slattery JT, Nelson SD, Thummel KE. The complex interaction between ethanol and acetaminophen. Clin Pharmacol Ther. 1996;60(3): Spina E, Perucca E. Clinical significance of pharmacokinetic interactions between antiepileptic and psychotropic drugs. Epilepsia. 2002;43(Suppl.2): Stamer UM, Stüber F. Genetic factors in pain and its treatment. Curr Opin Anaesthesiol. 2007;20(5): Tepper S, Allen C, Sanders D, Greene A, Boccuzzi S. Coprescription of triptans with potentially interacting medications: a cohort study involving 240,268 patients. Headache. 2003;43(1): Vonkeman HE, van de Laar MA, van der Palen J, Brouwers JR, Vermes I. Allele variants of the cytochrome P450 2C9 genotype in white subjects Mgr. Jaroslav Matal Ústav farmakologie Lékaøská fakulta UP Olomouc Hnìvotínská Olomouc j.matal@ .cz Do redakce pøišlo: K publikaci pøijato: BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 4 201