Kapitoly z fyzikální chemie KFC/KFCH V. Teoretická chemie Karel Berka Univerzita Palackého v Olomouci Katedra Fyzikální chemie karel.berka@upol.cz
Metody teoretické chemie in silico Kvantová chemie Molekulové modelování Drug design QSAR 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 2
Motto A theory is something nobody believes, except the person who made it An experiment is something everybody believes, except the person who made it 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 3
Kvantová chemie Přesný matematický popis chování systému elektronů a jader, a tedy i chemických stavů a procesů Mechanika, která bere v úvahu vlnovou povahu mikročástic http://ursula.chem.yale.edu/~batista/vvv/index.html 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 4
Vlnově-částicový dualismus L. de Broglie (1924) E = h = E = λ = ν mc h mc 2 = hc 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 5 λ hc λ de Broglieho vlnová délka
Historie... W. Heisenberg (1925) maticová mechanika a přichází I. Schrödinger (1926) vlnová m. inspirace de Broglieho vlnami zavedení vlnové rovnice (na ETH u Debyeho) HΨ = ih Ψ t 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 6... částice jsou jen pěnou na hřebenech vln... I. Schrödinger
Relace neurčitosti W. Heisenberg 1927 nelze současně měřit polohu a hybnost částice střední kvadratická odchylka souřadnice a impulsu se nemohou současně rovnat nule důsledek: např. ohyb světla na štěrbině x h 2 2 p 2 x podobně: energie a čas (důsledek např. tunelový jev) 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 7 4
Schrödingerovy rovnice Časová Sch. rce Stacionární Sch. rce 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 8
Interpretace vlnové funkce stav elektronu popisuje vlnová funkce Ψ ( x, y, z) hustota pravděpodobnosti nalezeníčástice v místě x i, y i, z i Born (1926) 2 p ( x, y, z ) = Ψ, i i i ( ) x, y z = Ψ Ψ i i i 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 9
Interpretace vlnové funkce dx hustota pravděpodobnosti Ψ 2 Ψ 2 dx pravděpodobnost v bodě... a někde prostě je (normovací podmínka) Ψ 2 ( x, y, z) dxdydz = 1 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 10
Elektronový obal elektronové sféry atomové orbitaly Ψ nlms ( r, φ, θ, s) = R ( ) ( ) nl r Υ φ θ lm, s s stavy elektronů popisují kvantová čísla n hlavní: 1, 2, 3, 4... velikost l vedlejší: 0, 1,..., n 1 (s, p, d, f, g...) tvar m magnetické: l,..., 0,... l s spinové: ½h, ½h počet orbitalů ve slupce je n 2 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 11
Hledejte elektron... pravděpodobnost P = ψ ψ ( r, θ, φ) dv = π 2π 0 0 0 ψ ψ 0 r P = 4π ψ ψ r 2 sinθ dϕdθ dr pro sféricky symetrické ψ 2 dr objemový element dv Ψ 10 n = 1 l = 0 s orbital 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 12
Kvalita metod Chemická přesnost 1 kcal/mol (4.128 kj/mol) Zaváděním aproximací znepřesňujeme Zaváděním empirických parametrů - zpřesňujeme (jen) pro dané systémy Perdew, et al. J. Chem. Theory Comput., 2009, 5 (4), pp 902 908 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 13
Molekulová mechanika celková energie je funkcí vzájemné pozice atomů ( ) E E E E E b a t c vdw E = f R = + + + + 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 14
Silová pole E b = kr 2 ( r r ) 2 0 E t = k ( ) θ E θ θ 2 a 0 2 k ( 1 cos( φ φ ) θ + = n 2 1 qi q Ec = 4πε 0 ε r r ij j 0 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 15 E vdw r = 2ε ij r * ij ij 6 r + ε ij r * ij ij 12
MM vs. QM použitelnost MM rovnovážné geometrie, dostupnost parametrů výhody MM možnost studovat obrovské systémy např. proteiny, NK, atp. MM QM 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 16
Drug Design Usual Procedure Structure + library of compounds Virtual screening Biological screening 3D structure + library design 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 17
Virtual Screening Computational equivalent of biological screening: Which compounds to test? Which compounds to buy or sythetise? How to modify your compounds? Often used a combination of different methods 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 18
Virtual Screening Several classes of methods: 1) Single active known similarity search 2) Number of actives and inactives known train a neural network - 3) 3D structure of the target is known - docking - 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 19
Structure Based Virtual Screening Protein-ligand docking Two stages: 1) Suggest structures (sampling geometry, predict xyz) 2) Score or rank the structures and compounds (scoring energy, predict G bind ) 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 20
Energetics of Binding Equilibrium constant is measured Ki = [Complex] / [Host] [Guest] Equilibrium constant reflects free energy change G = -RT lnki Free energy is a combination of entropy and ethalpy G = H T S 'Window of activity' is very small 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 21
Flexibility Ligand Docking Generate ensable of ligand conformations Vary ligand conformation as the docking proceeds Several search algorithms (Monte Carlo, Genetic algorithms, etc.) Protein Usually rigid within the docking Use more protein structures 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 22
Tvorba komplexu G g P + L (P L) gas phase G w (P) G w (L) G w (PL) hydration G w P w + L w (P L) w water G w = G g + G w (PL) - G w (P) - G w (L) G w = H- T S ( G w (L) + E DEF (L)) 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 23
Scoring functions Physico-chemical (binding affinities estimated by summing noncovalent interactions between all atoms of P and L; solvent is considered) Empirical (based on counting the number of various types of interactions like hydrophobic or hydrophilic between P and L; no. of ligands and receptor atoms or SASA) Knowledge-based (based on statistical observations of intermolecular close contacts in databases) 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 24
Scoring Functions 1) Score the poses as the docking calculation proceeds 2) Once the docking is complete, to identify the lowest free energy pose 3) Order the binding free energies of different ligands It is not necessary to use one function for all the phases 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 25
Scoring 1) Free energy methods: FEP, TI, Too time consuming for virtual screening 2) Scoring functions: Force field functions, Empirical functions 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 26
Force Field Scoring Functions Use components of standard force fields for scoring Van der Waals Coulombic Some terms to describe conformation strein of ligand Solvation/desolvation Distance dependence dieletric 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 27
Force Field Scoring Functions Problems Parameters derived for molecular simulation, not for single point estimates 'Hard potentials' electrostatics Over-emphasise binding to large molecules Difficulty in capturing desolvation effects Entropy? 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 28
Empirical Scoring Functions Decompose the binding free energies into chemicaly defensible terms Capture specific interactions Ussualy low cost short range potencials Linear terms G bind = G solv + G conf + G int + G vib + G rot + Individual terms complicated many parameters Parameterized on binding free energies for number of known komplexes 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 29
Empirical Scoring Functions Problems Training set dependency Missing some interaction terms (eg. metal ion) Parameterised on succes 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 30
Quantum-mechanical semiempirical PM6-DH2 method (J.Chem.Theory Comput. 2009, 5, 1749; 2010, 6, 344) i) Covers quantum effects ii) Parametrized for 80 elements iii) Linear scaling iv) Implicit water v) Properly describes H-bonding and dispersion energy (via additional empirical terms) 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 31
Scoring function based on PM6-DH2 A- binding enthalpy, B- deformation and desolvation energy of ligand added, C- entropy term added, 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 32
HIV PR Atazanavir Complex 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 33
QSAR Quantitative structure-activity relationship Aktivita = f (fyzchem vlastností molekul a jejich struktur) Deskriptor vlastnost počet arom. kruhů, počet atomů COHNS, větvení, strukturní motiv Aplikace rozpustnost, bod tání, pka, reaktivita, druglikeness 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 34
ADMET Absorption Jak to dostat do krve Distribution Jak to dostat do orgánů Metabolism Jak to působí (cytochrome P450) Excretion Jak to dostat z těla ven Toxicity Co to může udělat jinak 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 35
Drug Likeness Toxicity (very difficult; remove toxic groups) Compoud should not only bind, but must: Reach the target Stay in the body long enough but not too long Neither it, nor its metabolites, should kill the patient 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 36
Lipinskiho pravidlo pěti Ústně podávané léčivo max 1 porušení z pravidel: Max 5 donorů vodíkových vazeb (NH, OH) Max. 10 akceptorů vodíkových vazeb (N, O) MW < 500 octanol-voda rozdělovací koeficient - log P < 5 28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 37