Bradykardizující léky v léčbě srdečního selhání

GUIDELINES ČKS a ESC CHRONICKÉ SRDEČNÍ SELHÁNÍ Bradykardizující léky v léčbě srdečního selhání Jaromír Hradec Postgraduální kurz Vše, co potřebuji vědět o srdečním selhání a transplantaci srdce před kardiologickou atestací Brno, 23.11.2013

Výchozí srdeční frekvence je prediktor výskytu KV příhod v placebové skupině 50 40 Primární kombinovaný endpoint (%) P<0,001 87 /min 80 to <87 /min 30 20 75 to <80 /min 72 to <75 /min 70 to <72 /min 10 0 0 6 12 18 24 30 Měsíce 50 Primární kombinovaný endpoint: na každé zvýšení SF o 1 tep stoupá riziko o 3%, na každé zvýšení o 5 tepů o 16% Hospitalizace pro zhoršení SS (%) 50 Kardiovaskulární úmrtí (%) 40 P<0,001 87 /min 40 P<0,001 30 20 10 80 to <87 /min 75 to <80 /min 72 to <75 /min 70 to <72 /min 30 20 10 87 /min 80 to <87 /min 75 to <80 /min 72 to <75 /min 70 to <72 /min 0 0 6 12 18 24 30 Měsíce 0 0 6 12 18 24 30 Měsíce

Principy léčby srdečního selhání 1. Blokáda RAAS Inhibitory ACE Blokátory receptorů AT 1 (ARB, sartany) Blokátory MR Betablokátory Blokátory receptorů pro renin (?) 2. Snížení srdeční frekvence Betablokátory Blokátory kanálu I f (bradiny) digoxin 3. Snížení předtížení Diuretika Eliminační metody 4. Optimalizace srdeční kontrakce a prevence náhlé srdeční smrti CRT, ICD

Algoritmus léčby symptomatického systolického srdečního selhání ESC guidelines 2012

Snížení srdeční frekvence Betablokátory Blokátory I f kanálu Digoxin

Algoritmus léčby symptomatického systolického srdečního selhání iniciální farmakoterapie ESC guidelines 2012

Farmakologická léčba indikovaná potencionálně u všech nemocných se symptomatickým systolickým SS (funkční třídy II-IV podle NYHA) Doporučení Třída Úroveň Inhibitory ACE jsou doporučeny, společně s betablokátory u všech nemocných s EF 40% ke snížení rizika hospitalizací pro SS a rizika předčasného úmrtí. Betablokátory jsou doporučeny, společně s inhibitory ACE (nebo ARB při intoleranci inhibitorů ACE), pro všechny nemocné s EF 40% ke snížení rizika hospitalizací pro SS a rizika předčasného úmrtí. MRA jsou doporučeny pro všechny nemocné spřetrvávajícími symptomy (třída II IV podle NYHA) a EF 35%, i při léčbě inhibitory ACE (nebo ARB při intoleranci inhibitorů ACE) a betablokátory, ke snížení rizika hospitalizací pro SS a rizika předčasného úmrtí. I I I A A A ESC guidelines 2012

BETA BLOKÁTORY Jak podávat? 1. Pacient musí být klinicky stabilní na zavedené medikaci (ACE-I / ARB, D). U NYHA IV stabilní na neměněné dávce perorálních diuretik. 2. Zahajovat malou dávkou s postupnou titrací. 3. Titrace po 14 dnech za kontroly TK, SF, klinického stavu a hmotnosti. 4. Upozornit nemocného na možné přechodné zhoršení. 5. Ke klinickému zlepšení dojde za 3-6 měsíců.

BETA BLOKÁTORY Postup při nežádoucích účincích 1. Při hypotenzi upravit dávku ACEI či diuretika a zpomalit titraci BB 2. Při přechodném zhoršení SS na počátku léčby BB zvýšit dávku ACEI nebo diuretika a zpomalit titraci 4. BB náhle nevysazovat, ale ponechat nižší dávku, která je lepší než žádná 5. Dávku BB zvyšovat pomaleji do dosažení doporučené nebo maximální tolerované dávky

BETABLOKÁTORY V jakých dávkách? Doporučené denní dávky betablokátorů v léčbě srdečního selhání Přípravek Úvodní dávka (mg) Cílová dávka (mg) Bisoprolol 1 x 1,25 1 x 10 Carvedilol 2 x 3,125-6,25 2 x 25-50 Metoprolol ZOK 1 x 12,5 1 x 200 Nebivolol 1 x 2,5 1 x 10 ZOK kinetika nultého řádu (Zero Order Kinetic) Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání ČKS 2011. Cor Vasa 2012;54:e113-e134.

Metaregresní Metaregresní analýza analýza vztahu vztahu změny změny SF SF a rizika a rizika úmrtí úmrtí studíí studíí s BB s BB při při chronickém chronickém SS SS Meta-regresní analýza 23 studií s BB u srdečního selhání (n=19 209 pacientů): Vliv na mortalitu byl závislý na velikosti poklesu SF, nikoliv na použité dávce BB. Souhrnný HR pro riziko úmrtí byl 0,76 na každý pokles SF o 12 tepů/min. 1 O Log RR pro úmrtí 0-1 -2 O O O -3-20 -15-10 -5 Snížení srdeční frekvence (tepů/min) McAlister et al Ann Intern Med 2009;150:784-794

EURO HEART Survey Průměrná hodnota klidové SF při vstupním vyšetření Celková populace s ICHS (n = 3674), pacienti léčení betablokátory n= 2005) 60 Celková populace s ICHS Léčení beta-blokátory 40 20 0 62 63-70 > 70 SF (tepů/min)

STUDIE CIBIS III Primární ukazatel na konci monoterapie (celková mortalita a hospitalizace) 100 Počet pts bez prim. ukazatele (%) 95 90 85 80 B/E vs E/B 109 vs 108 pts HR 1,02 (95% CI 0,78-1,33) P=0,90 (difference) Bisoprolol první Enalapril první Počet pts. v riziku 0 1 2 3 4 5 6 505 505 469 434 414 400 383 195 473 437 410 396 376 213 měsíce Willenheimer R, et al. Circulation 2005;112:2426 35

Snížení srdeční frekvence Betablokátory Blokátory I f kanálu Digoxin

Ivabradin U kompenzovaného SS se sin. rytmem, kdy i přes max. tolerovanou dávku BB je SF 70/min. I,B Dávka: úvodní 2 x 5 mg cílová 2 x 7,5 mg

Primární cíl studie Vyhodnotit, zda inhibitor kanálů I f ivabradin zlepší kardiovaskulární prognózu 6 505 nemocných se středně těžkým až těžkým chronickým srdečním selháním, kteří mají: 1. systolickou dysfunkci (EF 35%), 2. sinusový rytmus a srdeční frekvencí 70/min 3. optimální léčbu podle guidelines Swedberg K, et al. Lancet 2010;376: 875-885

Primární složený cíl (KV-mortalita + hospitalizace pro SS) Ivabradin n=793 (14,5 % za rok); Placebo n=937 (17,7 % za rok) Kumulativní výskyt (%) 40 HR = 0,82 p<0,0001 30 Ivabradin Placebo - 18% 20 10 0 0 6 12 18 24 30 měsíce Lancet. Online 29-08-2010

Účinek ivabradinu na výskyt KV příhod Kumulativní výskyt (%) 40 30 HR = 0,82 P<0,0001 Primární kombinovaný endpoint Placebo - 18% 20 Ivabradin 10 Kumulativní výskyt (%) 30 20 10 Hospitalizace pro srdeční selhání HR = 0,74 P<0,0001 0 Měsíce 0 6 12 18 24 30 Placebo - 26% Ivabradin Kardiovaskulární úmrtí Kumulativní výskyt(%) 30 20 10 HR = 0,91 P=0,128 Placebo Ivabradin 0 Měsíce 0 6 12 18 24 30 Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29. 0 Měsíce 0 6 12 18 24 30

Algoritmus léčby symptomatického systolického srdečního selhání ESC guidelines 2012

IVABRADIN Měl by být zvážen ke snížení rizika hospitalizací pro SS u nemocných se sinusovým rytmem, EF 35%, srdeční frekvencí 70/min a přetrvávajícími symptomy (třída II IV dle NYHA) i přes léčbu doporučenou dávkou betablokátoru (nebo maximální nižší tolerovanou dávkou), inhibitorem ACE (nebo ARB) a MRA (nebo ARB). Může být zvážen ke snížení rizika hospitalizací pro SS u nemocných se sinusovým rytmem, EF 35% a srdeční frekvencí 70/min, kteří netolerují betablokátor. Nemocní by měli také užívat inhibitor ACE (nebo ARB) a MRA (nebo ARB). IIa IIb B C ESC guidelines 2012

Ivabradin: Indikace Evropské lékové agentury (EMA) pro srdeční selhání Ivabradin je indikován u systolického CHSS třídy II-IV podle NYHA u nemocných se sinusovým rytmem, kteří mají srdeční frekvenci 75 bpm, v kombinaci se standardní léčbou včetně betablokátoru nebo když léčba betablokátorem je kontraindikovaná nebo není tolerovaná.

Souhrn účinků ivabradinu podskupina nemocných se vstupní SF 75/min (64% populace SHIFT = 4150 pts) Hazard ratio 95% CI P Primání složený endpoint Kardiovaskulární mortalita Hospitalizace pro zhoršení SS Úmrtí na SS Celková mortalita Všechny hospitalizace Všechny KV hospitalizace 0,76 0,68-0,85 0,83 0,71-0,97 0,70 0,61-0,80 0,61 0,46-0,81 0,83 0,72-0,96 0,82 0,75-0,90 0,79 0,71-0,88 <0,0001 0,0166 <0,0001 0,0006 0,0109 <0,0001 <0,0001 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 1,20 Ivabradine lepší Placebo lepší Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2012 ;102:1-12.

Vliv ivabradinu na prognózu podle SF dosažené po 28 dnech léčby Pacienti s prim. složeným endpointem (%) 40 75/min 30 70 do <75/min 65 do <70/min 20 60 do <65/min <60/min 10 0 0Day 28 6 12 18 24 Čas (měsíce) Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2012 ;102:1-12.

Snížení srdeční frekvence v závislosti na dávce BB a vstupní SF Snížení SF po 28 dnech léčby ivabradinem* (min -1 ) Vstupní SF (min -1 ) 80 to <87 75 to <80 87 Bez BB BB<25% BB 25-50% BB 50-100% BB 100% *Korigováno na placebo Denní dávka betablokátoru Dávka BB nemá vliv na snižení SF ivabradinem <72 72 to <75 Vstupní SF má vliv na snížení SF ivabradinem Swedberg K, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:1938 45

Závěry Zvýšená SF (> 70/min) je při chronické srdečním selhání nezávislým rizikovým faktorem. Farmakologické snížení SF při srdečním selhání betablokátory nebo ivabradinem významně snižuje KV mortalitu a morbiditu. Cílová hodnota SF při bradykardizující léčbě srdečního selhání je 60/min. Největší zkušenosti s bradykardizující léčbou srdečního selhání jsou s betablokátory. Při jejich kontraindikacích nebo intoleranci je indikován ivabradin. Kombinace ivabradinu a betablokátoru je bezpečná..

Snížení srdeční frekvence Betablokátory Blokátory I f kanálu Digoxin

William Withering 1741-1799

William Withering Birmingham, England: M.Swinney, 1785: X, V.

Studie DIG Celková mortalita (%) 50 40 30 20 10 HR = 0,99 (0,91-1,07) p = 0,80 Celková mortalita Placebo Digoxin 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 měsíce Hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání Smrt nebo hospitalizace pro zhoršující se srdeční selhání (%) 50 40 30 20 10 0 HR = 0,72 (0,66-0,79) p < 0,001 Placebo Digoxin 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 měsíce N Engl J Med 1997;336:525-33

DIGOXIN Studie The Digitalis Investigation Group mění jeden ze základních aspektů léčby srdečního selhání: neschopnost digoxinu ovlivnit podstatněji mortalitu a morbiditu ruší jakýkoliv etický tlak na jeho použití a účinně ho odsouvá k tomu, aby byl předepisován k léčbě přetrvávajících symptomů až po nasazení léků, které snižují riziko úmrtí a hospitalizací (jako jsou inhibitory ACE a beta-blokátory)... M. Packer, NEJM 1997;336:575-6

DIGOXIN...Protože se seznam takovýchto léků bude v následujících letech rozšiřovat, bude použití digoxinu postupně, ale nevyhnutelně klesat. Tato evoluční změna, spíše než jakýkoliv okamžitý dopad nové studie, nakonec uzavře kontroverze kolem použití digoxinu. M. Packer, NEJM 1997;336:575-6

Chronické srdeční selhání kdy zvažovat digoxin? ESC guidelines 2012

DIGOXIN Může být zvážen ke snížení rizika hospitalizací pro SS u nemocných se sinusovým rytmem a EF 45%, kteří netolerují betablokátor (u nemocných se srdeční frekvencí 70/min je alternativou ivabradin). Nemocní by měli užívat také inhibitor ACE (nebo ARB) a MRA (nebo ARB). IIb B Může být zvážen ke snížení rizika hospitalizací pro SS u nemocných s EF 45% a přetrvávajícími symptomy (třída II IV dle NYHA) i přes léčbu betablokátorem, inhibitorem ACE (nebo ARB) a MRA (nebo ARB). IIb B ESC guidelines 2012

Advance Access Online Publication March 11, 2013

Studie DIG post hoc analýza Hospitalizace pro zhoršení SS/30 dnů Placebo (n=1712) Digoxin (n=1693) Rozdílů Absol. rizika Hazard ratio (95% CI) P 4,2% 1,7% 2,5% 0,40 (0,26 0,62) <0,001 Za 30 dnů od randomizace digoxin snížil riziko hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání o 60% Ahmed A et al. Kongres ACC 2013, San Francisko

Studie DIG post hoc analýza Kardiovaskulární hospitalizace/30 dnů Placebo (n=1712) Digoxin (n=1693) Rozdíl absol. Rizika Hazard ratio (95% CI) P 6,5% 3,5% 3,0% 0,53 (0,38 0,72) <0,001 Za 30 dnů od randomizace snížil digoxin riziko hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů o 47 % Ahmed A et al. Kongres ACC 2013, San Francisko

Studie DIG post hoc analýza Všechny hospitalizace/30 dnů Placebo (n=1712) Digoxin (n=1693) Rozdíl absol. rizika Hazard ratio (95% CI) P 8,1% 5,4% 2,7% 0,66 (0,51 0,86) 0,002 U nemocných, kteří užívali digoxin, se za 30 dnů od randomizace snížilo absolutní i relativní riziko všech hospitalizací o 2,7% a 34%. Ahmed A et al. Kongres ACC 2013, San Francisko

DIGOXIN 1. Symptomatický nemocný s tachyfibrilací síní. I, C 2. Asymptomatický nemocný s fibrilací síní ke I, C kontrole SF. 3. U nemocných se SR ve studii DIG nezlepšil prognózu, snížil však počet hospitalizací. Pokud vede ke klinickému zlepšení, je indikován. IIa, B 4. Při SS se zachovanou EF (HFPEF) III, B 5. U SS při AIM III, C Doporučená plazmatická koncentrace: 0,55-0,9 ng/ml = 0,6-1,1 nmol/l

Studie DIG J Am Coll Cardiol 2005;46:497-504

Doporučení pro kontrolu komorové frekvence u nemocných se SS a perzistující/permanen tní fibrilací síní a bez známek akutní dekompenzace i v této indikaci je digoxin lékem až druhé volby! ESC guidelines 2012

DIGOXIN znovu pochybnosti? Post hoc analýza ze studie AFFIRM n = 4060 pts. s fibrilací síní, srovnání strategie kontroly rytmu a kontroly frekvence, z toho 2816 bralo digoxin Hazard ratio (HR) 95 % CI p Celk. mortalita 1,41 1,19 1,67 < 0,001 KV mortalita 1,35 1,06 1,71 0,016 Arytmická 1,61 1,12 2,30 0,009 mortalita Whitbeck MG. et al. Eur Heart J 2012

DIGOXIN znovu pochybnosti - pokračování Observační studie kohorty pacientů Kaiser Permanente n = 23272 digoxin naivních pacientů, u kterých byla v letech 2006 2009 nově diagnostikována fibrilace síní. Z nich 12,9 % začalo užívat digoxin pro kontrolu srdeční frekvence Adjust. HR 95 % CI Celk. mortalita muži ženy 2,06 2,03 2,13 1,73 2,45 1,58 2,60 1,67 2,71 Hospitalizace 1,05 0,98 1,13 Freeman JV. Kongres ACC 2013, San Francisko

DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST