Lékové profily MUDr. Tomá DoleÏal, Mgr. Katefiina Vnouãková* Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha * Pracovi tû klinické farmakologie Centra diabetologie IKEM a Panax-Remedia, Praha Souhrn DoleÏal T, Vnouãková K. Isradipinum. Remedia 2003;13:230 235. Isradipin je blokátor kalciov ch kanálû druhé generace. Po perorálním podání je rychle a témûfi úplnû resorbován. Z 97 % je vázán na plazmatické bílkoviny a u zdrav ch dobrovolníkû má distribuãní objem 231 litrû. Isradipin a jeho metabolity jsou eliminovány moãí a stolicí, s biologick m poloãasem eliminace mezi 6 a 11 hodinami. V monoterapii nebo kombinaci je úãinn v léãbû mírné aï stfiednû tûïké hypertenze. Je rovnûï úãinn v léãbû stabilní anginy pectoris. Nejãastûj ími neïádoucími úãinky typick mi pro dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu jsou závratû, bolesti hlavy, periferní otoky a návaly. Celková incidence neïádoucích úãinkû je srovnatelná s placebem. Klíãová slova: isradipin blokátory kalciového kanálu hypertenze angina pectoris. Summary DoleÏal T, Vnouãková K. Isradipinum. Remedia 2003;13:230 235. Isradipine is a second generation dihydropyridine calcium channels blocker. Isradipine is rapidly and nearly completely absorbed following oral administration. The drug is 97% bounded to plasma proteins with a volume of distribution of 231 L in healthy patients. Isradipine and its metabolites are eliminated in the urine and feces; the elimination half-life is 6 to 11 hours. Isradipine is effective alone or in combination with other antihypertensive agents in the treatment of mild-to-moderate hypertension. The drug is also useful in the treatment of chronic stable angina pectoris. Dizziness, headache, peripheral edema and flushing are the most common adverse events seen with the dihydropyridine derivative calcium channel blockers including isradipine. Overall incidence of side effects is comparable with placebo. Keywords: isradipine calcium channel blockers hypertension angina pectoris. Farmakologická skupina Antihypertenzivum, vazodilatans, dihydropyridinov blokátor kalciov ch kanálû II. generace. Fyzikální a chemické vlastnosti cestou blokády membránov ch kanálû typu L. Jedná se o napûèovû fiízené kanály, které reagují na depolarizaci membrány zpûsobenou napfi. katecholaminy nebo endotelinem jako siln mi vazokonstrikãními pûsobky. NiÏ í nitrobunûãná koncentrace kalcia a komplexu kalcium-kalmodulin pûsobí sníïenou aktivitu aktinomyosinového komplexu, jejímï dûsledkem je relaxace buàky hladkého svalstva cév (pfiedev ím cerebrální, koronární a cévy kosterního Isradipin je chemicky isopropyl-methyl- [4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridinkarboxylát]. Sumární vzorec: C 19 H 21 N 3 O 5 Molekulová hmotnost: 371,39 Isradipin je Ïlut krystalick prá ek, prakticky nerozpustn ve vodû, dobfie rozpustn v ethanolu, snadno rozpustn v acetonu, chloroformu a dichlormethanu. Je citliv vûãi UV záfiení, i kdyï ménû neï nifedipin. Benzofurazanylová skupina isradipinu je zodpovûdná za vysokou vaskulární selektivitu úãinku. Ze dvou enantiomerû je v raznû úãinnûj í (S)-isradipin neï (R)-forma. H 3 C H N CH 3 H 3 C O O O O N O N CH 3 CH 3 Mechanismus úãinku Mechanismem úãinku isradipinu je sní- Ïení koncentrace intracelulárního kalcia C 19 H 21 N 3 O 5 371,39 Obr. 1 Strukturní chemický vzorec isradipinu 230
svalstva). Isradipin také podobn m mechanismem sniïuje aktivitu sinusového uzlu, a má tedy mírn negativnû chronotropní úãinek. Farmakodynamické vlastnosti Isradipin má, podobnû jako ostatní blokátory kalciov ch kanálû, v razn dilataãní úãinek na koronární arterie s v znamnou selektivitou k vaskulární hladké svalovinû srdeãních arterií [1]. Pfiednostnû dochází k vazodilataci cév v srdci, mozku a kosterním svalstvu. Isradipin minimálnû sniïuje automaticitu sinoatriálního uzlu a lze na nûj pohlíïet jako na elektrofyziologicky neutrální k pfievodnímu systému srdeãnímu. Nemá negativnû chronotropní ani dromotropní úãinky u pacientû s normální funkcí SA a AV uzlu, jeho negativnû inotropní efekt je niï í neï u nifedipinu [2,3]. Studie prokázaly, Ïe podání isradipinu vede k selektivní arteriální vazodilataci a ke sníïení krevního tlaku a systémové rezistence za absence zmûn v kardiálních plnicích tlacích. SníÏení afterloadu je doprovázeno zv ením minutového a tepového objemu. Vliv akutního podání isradipinu na srdeãní frekvenci závisí na rychlosti podání, velikosti dávky a stadiu onemocnûní, av ak dlouhodobou perorální léãbou standardní lékovou formou ãi lékovou formou s fiízen m uvolàováním je srdeãní frekvence ovlivnûna minimálnû [4 6]. Ve srovnání s nifedipinem a verapamilem má podání isradipinu za následek vût í sníïení periferní rezistence pfii nejniï ím depresivním úãinku na myokard [7]. Podávání isradipinu vede ke zlep ení systolické funkce levé komory a k signifikantní redukci hmoty levé komory. K tûmto zlep ením dochází jiï po krátké dobû léãby jak u pacientû s hypertrofií levé komory, tak u pacientû bez hypertrofie [8]. Isradipin úãinnû sniïuje zv en krevní tlak u tûhotn ch Ïen bez ovlivnûní prûtoku krve dûlohou ãi umbilikální arterií, nedochází rovnûï k ovlivnûní uteroplacentární perfuze [9,10]. Bûhem perorální léãby isradipinem dochází k mírnému zv ení renálního prûtoku, ke sníïení renální vaskulární rezistence a zv ení glomerulární filtrace. Isradipin má v razn natriuretick úãinek [11,12]. Léãba isradipinem obvykle v znamnû neovlivàuje glukózov ãi lipidov metabolismus [13]. Ve studiích ex vivo isradipin signifikantnû sniïuje agregaci destiãek vyvolanou adrenalinem, serotoninem ãi ADP, dochází také k blokádû zesilujícího úãinku LDL cholesterolu na agregaci destiãek vyvolanou serotoninem a ke sníïení plazmatick ch hladin tromboxanu B 2 [14]. Léãiv pfiípravek obsahující isradipin registrovan v âr Ve studiích se zvífiaty s vysokocholesterolovou dietou byl prokázán antiaterogenní úãinek isradipinu, kter spoãíval v inhibici proliferace ãasn ch endoteliálních lézí u tûchto zvífiat. Tento úãinek mûl b t potvrzen ve velké studii MIDAS (Multicentre Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study), ve které byla porovnávána úãinnost isradipinu a hydrochlorothiazidu na sniïování progrese zesilování stûn koronárních arterií. V sledky po 6 mûsících ukazovaly, Ïe ve skupinû isradipinu dochází k signifikantnû niï ímu zesilování stûn, po 3 letech v ak nebyl ve v skytu sledovan ch parametrû mezi obûma skupinami rozdíl (viz dále) [15]. Farmakokinetické vlastnosti Isradipin se, podobnû jako dal í dihydropyridinové blokátory kalciov ch kanálû, rychle a témûfi úplnû vstfiebává z gastrointestinálního traktu (90 95 %), s biologickou dostupností kolem 17 % [16]. V organismu podléhá v znamnému efektu prvního prûchodu játry (firstpass effect), coï vede k urãité interindividuální variabilitû po perorálním podání [15]. Isradipin je k dispozici ve dvou lékov ch formách: konvenãní léková forma, která se podává 2x dennû, a léková forma s fiízen m uvolàováním úãinné látky, která umoïàuje dávkování 1x dennû. Po podání 5 mg, resp. 10 mg isradipinu v konvenãní lékové formû se dosahuje maximálních plazmatick ch koncentrací (c max ) 2 µg/l, resp. 8 9 µg/l do 2 hodin po aplikaci. Pfii podávání isradipinu v lékové formû s fiízen m uvolàováním (isradipin SRO 5 mg 1x dennû 7 dní) byla maximální plazmatická koncentrace dosaïená za 6 hodin po podání 1,7 µg/l. Plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace (AUC) se neli í pro obû lékové formy, pouze pokud je isradipin SRO podáván spolu s jídlem, je asi o 17 % vy í [16 18]. Po podání isradipinu SRO nastupuje antihypertenzní úãinek bûhem 2 hodin, maxima dosahuje za 8 10 hodin a pfietrvává cel ch 24 hodin. Pomûr trough/peak (udávající pomûr sníïení Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY ISRADIPINU parametr hodnota absorpce (%) 90 95 biologická dostupnost F (%) 17 ãas dosaïení maximální 2 (standardní léková forma) plazmatické koncentrace T max (h) 6 (isradipin SRO) distribuãní objem V d (l/kg) 3 (231 l) vazba na plazmatické bílkoviny (%) 97 biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 6 11 plazmatická clearance (l/h) 40 231
Obr. 2 vazokonstrikce TK v dobû minimálního a maximálního úãinku) je u isradipinu SRO 74 %. Isradipin se jako lipofilní látka vysoce váïe na bílkoviny plazmy (97 %), zejména na α 1 -kysel glykoprotein a lipoproteiny [15]. Distribuãní objem v ustáleném stavu je 231 l (3 l/kg) [19]. Biologick poloãas eliminace se pohybuje v rozmezí 6,12 10,7 hodiny [17], celková clearance (Cl tot ) isradipinu je 40 l/h [20]. Isradipin je rychle, extenzivnû a kompletnû biotransformován v játrech na neúãinné metabolity [16]. Biotransformace probíhá tfiemi hlavními cestami: oxidací dihydropyridinového cyklu za vzniku pyridinov ch derivátû; deesterifikací za vzniku voln ch karboxylov ch kyselin, hydroxylací a dal í oxidací methylov ch substituentû. Na tvorbû tûchto hemodynamicky neúãinn ch metabolitû se podílí cytochrom P-450 3A4. PfiibliÏnû 60 65 % podané dávky je z organismu vylouãeno ledvinami do moãi, 25 30 % stolicí. Studie se zvífiaty neprokázaly, Ïe by isradipin v klinicky v znamném mnoïství pfiecházel do matefiského mléka nebo prostupoval placentární bariérou. U star ích dobrovolníkû byly AUC, maximální koncentrace v plazmû, biologick poloãas eliminace a systémová dostupnost isradipinu signifikantnû vy í neï u mlad ch dobrovolníkû [21]. Tyto zmûny ve farmakokinetick ch parametrech pravdûpodobnû souvisejí se sníïením jaterních funkcí u star ích osob. Hodnoty AUC a c max jsou zv ené rovnûï u pacientû s po kozen mi Mechanismus úãinku isradipinu Ca 2+ vzestup koncentrace intracelulárního Ca 2+ ISRADIPIN Ca 2+ ISRADIPIN Ca 2+ sarkoplazmatické retikulum jaterními funkcemi a u pacientû s chronick m onemocnûním jater [22]. Ve studii Chandlera byla plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace rovnûï zv ena u pacientû se závaïn m po kozením ledvinn ch funkcí (clearance kreatininu 10 ml/min, tj. 0,6 l/h) [21]. Klinické zku enosti Isradipin je primárnû indikován k monoterapii nebo kombinované léãbû hypertenze. V této oblasti má také nejvíce klinick ch studií. Zajímavé jsou v sledky studií u tûhotn ch Ïen s hypertenzí. Isradipin, jako ostatní blokátory kalciov ch kanálû, je úãinn v terapii stabilní anginy pectoris. Hypertenze Isradipin má k dispozici mnoho klinick ch studií, ve kter ch prokázal antihypertenzní úãinnost jak oproti placebu, tak ve srovnání se v emi zaveden mi skupinami antihypertenziv [23]. Je srovnatelnû úãinn jako diuretika (hydrochlorothiazid), β-blokátory (atenolol, metoprolol, pindolol, propranolol), inhibitory ACE (captopril, enalapril, perindopril, fosinopril a spirapril), blokátory kalciov ch kanálû (amlodipin, nifedipin, diltiazem) nebo antihypertenziva z jin ch skupin (prazosin, methyldopa, dihydralazin) [15]. Ve 12t denní srovnávací klinické studii (143 pacientû s hypertenzí) byl isradipin ve sniïování krevního tlaku srovnatelnû úãinn jako felodipin. Kombinace obou antihypertenziv dále zlep ila kontrolu krevního tlaku u patnû kompenzovan ch pacientû. V skyt neïádoucích úãinkû (bolesti hlavy, návaly, závratû a tachykardie) byl v obou skupinách srovnateln, jen pfiípadû otokû kolem kotníkû bylo ménû ve skupinû isradipinu (p = 0,028) [24]. Hypertenze v tûhotenství Úãinnost a bezpeãnost isradipinu SRO v terapii hypertenze v tûhotenství byly pfiedmûtem nûkolika klinick ch studií. V placebem kontrolované studii s 54 Ïenami isradipin úãinnû sníïil hodnotu krevního tlaku, a pfiitom neovlivnil prûtok umbilikální arterií plodu nebo renální a jaterní funkce matky [10]. V jiné studii byl srovnáván isradipin s hydralazinem a methyldopou u 39 tûhotn ch Ïen s preeklampsií. Antihypertenzní úãinnost byla ve v ech skupinách srovnatelná [25]. V pfiímém srovnání oproti methyldopû u 21 Ïen s preeklampsií byla úãinnost isradipinu srovnatelná, kdyï nedo lo k ovlivnûní porodní hmotnosti plodu ani placenty [26]. Isradipin nemá tuto indikaci mezi sv mi doporuãen mi indikacemi v Souhrnu údajû o pfiípravku, nicménû pfiib vá dûkazû o jeho bezpeãnosti a úãinnosti v tûhotenství. Antiaterosklerotick úãinek Vliv 3leté léãby isradipinem na progresi aterosklerózy v oblasti arteria carotis ve srovnání s hydrochlorothiazidem u 833 hypertonikû byl pfiedmûtem studie MIDAS (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study). Mezi skupinami nebyly zji tûny statisticky v znamné rozdíly v ultrazvukovém nálezu. Uvedené v sledky je obtíïné hodnotit z dûvodu rozdílné kontroly systolického krevního tlaku. PrÛmûrn pokles po hydrochlorothiazidu byl 19,5 mm Hg a po isradipinu 16 mm Hg (p = 0,002). Preventivní antiaterosklerotick úãinek dihydropyridinov ch blokátorû kalciov ch kanálû byl pozdûji potvrzen v podobnû koncipovan ch studiích PREVENT (amlodipin), ELSA (lacidipin) a INSIGHT-IMT (nifedipin GITS) [27]. Urãité antiaterosklerotické pûsobení isradipinu naznaãují dvû men í klinické studie. V jedné bylo sledováno 12 hypertonikû a 12 normotonikû. Ve skupinû hypertonikû upravil isradipin SRO po 2,6 mûsících léãby naru enou vazodilataãní schopnost endotelu indukovanou acetylcholinem [28]. Ve druhé podobné studii s 30 pacienty s ischemickou chorobou srdeãní a hypercholesterolémií zlep ila 3mûsíãní terapie vazodilataãní odpovûì závislou na oxidu dusnatém (NO) [29]. Mortalitní studie Zásadní studií s isradipinem byla mortalitní studie STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension). Bylo do ní zafiazeno celkem 6 614 pacientû ve vûku 70 84 let s hypertenzí (systola nad 180 mm Hg, diastola nad 232
Obr. 3 V SLEDKY STUDIE STOP-2 Srovnání relativního rizika skupiny léãené blokátory kalciov ch kanálû (n = 2 196) a konvenãnû" (β-blokátory/diuretika) léãené skupiny (n = 2 213) parametr relativní riziko (95% CI)* p kalciové blokátory lep í konvenãní terapie lep í kardiovaskulární mortalita 0,97 (0,80 1,17) 0,72 v echny infarkty myokardu 1,18 (0,95 1,47) 0,13 v echny cévní mozkové pfiíhody 0,88 (0,73 1,06) 0,16 v echny kardiovaskulární pfiíhody 0,99 (0,87 1,12) 0,85 celková mortalita 0,99 (0,86 1,15) 0,90 incidence diabetes mellitus 0,97 (0,73 1,29) 0,83 incidence fibrilace síní 1,04 (0,85 1,29) 0,68 incidence srdeãního selhání 1,06 (0,87 1,21) 0,56 * upraveno podle vûku, pohlaví, incidence diabetes mellitus, dtk a koufiení 0,5 1,0 2,0 105 mm Hg nebo obojí). Studie byla plánována jako srovnání tradiãních antihypertenziv (kombinace diuretik hydrochlorothiazidu 25 mg a amiloridu 2,5 mg nebo β-blokátory atenolol 50 mg, metoprolol 100 mg nebo pindolol 5 mg) s nov mi skupinami (inhibitory ACE enalapril 10 mg, lisinopril 10 mg nebo blokátory kalciov ch kanálû felodipin 2,5 mg nebo isradipin 2 5 mg dennû). Sledovan mi parametry byla incidence fatálních cévních mozkov ch pfiíhod, infarktû myokardu a jin ch kardiovaskulárních pfiíhod [30]. Po prûmûrné dobû sledování 5 let byla kontrola tlaku v obou sledovan ch skupinách srovnatelná. V obou skupinách byla incidence fatálních kardiovaskulárních pfiíhod 19,8 pfiípadû/1 000 pacientorokû (relativní riziko 0,99 (0,84 1,16); p = 0,89). Jednalo se o jednu z prvních mortalitních studií s blokátorem kalciov ch kanálû, která ukázala srovnateln prognostick pfiínos této skupiny s diuretiky a β-blokátory (obr. 3). Angina pectoris Blokátory kalciov ch kanálû dihydropyridinového typu jsou pouïívány ve farmakoterapii anginy pectoris. Isradipin SRO 5 mg byl srovnáván s placebem u 30 pacientû se stabilní anginou pectoris. Ve skupinû isradipinu do lo vedle sníïení diastolického krevního tlaku také ke sníïení v skytu ST depresí na EKG a zv ení ejekãní frakce levé komory. Úãinek byl patrn je tû 24 hodin od podání isradipinu [31]. Ve studii se 14 pacienty se stabilní námahovou anginou pectoris byla úãinnost isradipinu v prodlouïení projevû ischémie pfii zátûïi srovnatelná s diltiazemem [32]. Zafiazení do souãasné palety léãiv Blokátory kalciov ch kanálû patfií mezi základní léky volby v monoterapii hypertenze vedle ostatních doporuãen ch skupin (diuretika, β-blokátory, inhibitory ACE a AT 1 -antagonisté). Velké mortalitní studie (CAPP, ALLHAT, STOP-2, NORDIL, INSIGHT) ukázaly, Ïe pfiíznivé ovlivnûní kardiovaskulární prognózy je srovnatelné u nov ch (blokátory kalciov ch kanálû, inhibitory ACE) i star ích (diuretika, β-blokátory) antihypertenziv. Podle nedávné aktualizace Doporuãení léãby hypertenze Evropské spoleãnosti pro hypertenzi (ESH European Society for Hypertension) jsou vhodn mi indikacemi pro blokátory kalciov ch kanálû dihydropyridinového typu hypertenze star ích osob, izolovaná systolická hypertenze, hypertenze provázená projevy anginy pectoris, ischemickou chorobou periferních tepen, v znamnou aterosklerózou karotick ch tepen a hypertenze v tûhotenství [33]. Isradipin v lékové formû s fiízen m uvol- Àováním splàuje farmakokinetická kritéria pro moderní antihypertenziva. Má pozvoln nástup úãinku, biologick poloãas zaruãující vyváïenou 24hodinovou kontrolu krevního tlaku a pomûr T/P 74 %. Oproti jin m skupinám antihypertenziv má k dispozici mnoho srovnávacích klinick ch studií, stejnû tak mortalitní studii (STOP-2) potvrzující pfiízniv vliv na kardiovaskulární prognózu pacientû s hypertenzí. Klinické studie vãetnû diskutabilní MIDAS naznaãují urãité antiaterosklerotické úãinky isradipinu, podobnû jako v pfiípadû jin ch dihydropyridinû (amlodipin PREVENT, lacidipin ELSA, nifedipin GITS-INSIGHT-IMT). Ve prospûch isradipinu hovofií také dlouhodobé klinické zku enosti, které jej pomalu dostávají mezi léãiva bezpeãná také v tûhotenství. Nûkteré studie naznaãují u pacientû léãen ch isradipinem niï í v skyt periferních otokû neï u jin ch dihydropyridinû [24,37]. Indikace Blokátory kalciov ch kanálû, zejména dihydripyridiny vy í generace, byly zafiazeny Svûtovou zdravotnickou organizací mezi léky první volby v terapii hypertenze. Isradipin je indikován k léãbû mírné aï stfiední hypertenze dospûl ch pacientû, je moïné jej podávat v monoterapii i v kombinacích s dal- ími antihypertenzivy. Kontraindikace Hlavní kontraindikací je pfiecitlivûlost na isradipin v anamnéze, pfiípadnû pfiecitlivûlost na nûkterou sloïku pfiípravku. Isradipin se rovnûï nesmí podávat nemocn m s v raznou hypotenzí, pokroãilou aortální stenózou, se syndromem chorého sinu bez zaji tûní kardiostimulátorem a pacientûm v kardiogenním oku. NeÏádoucí úãinky NeÏádoucí úãinky po podání isradipinu jsou zpravidla mírné, v metaanal ze Rosse a kol. bylo zji tûno, Ïe jejich v skyt se neodli uje od v skytu neïádoucích úãinkû po podání placeba (do metaanal zy byly zahrnuty studie s obûma lékov mi formami) [34]. Nejãastûji uvádûné neïádoucí úãinky jsou charakteristické pro skupinu blokátorû kalciov ch kanálû, jsou obvykle závislé na dávce a jsou spojeny s vazodilataãním úãinkem isradipinu závraè, bolest hlavy, pocit horka, tachykardie a palpitace, lokalizovan periferní edém [24,35]. Pfii pokraãování v léãbû tyto projevy zpravidla mizí. Vzácné nespecifické neïádoucí úãinky zahrnují únavu, gastrointestinální obtíïe (nauzea, prûjem, zácpa) a koïní vyráïky. V nûkolika málo ojedinûl ch pfiípadech bylo pozorováno zv ení séro- 233
Tab. 2 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ ISRADIPIN REGISTROVANÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Lomir por tbl nob 28 x 2,5 mg Novartis v carsko 83/265/90-C 5 let 30 x 2,5 mg Lomir SRO por cps pro 30 x 5 mg 83/886/94-C 3 roky v ch transamináz tyto zmûny jsou reverzibilní a mohou se upravit v prûbûhu léãby nebo po jejím ukonãení. U pacientû s anginou pectoris se mûïe pfii zahájení léãby nebo zv ení dávky zv it frekvence, trvání a závaïnost anginózních záchvatû. V skyt neïádoucích úãinkû byl sledován ve studii Hammonda a kol., která porovnávala úãinnost a bezpeãnost léãby isradipinem a felodipinem. Ve skupinû isradipinu byl signifikantnû niï í v skyt periferních otokû (p = 0,028) neï ve skupinû felodipinu, v skyt dal ích neïádoucích úãinkû (bolest hlavy, flush, závratû, tachykardie) byl v obou skupinách obdobn [24]. Ve studii Hermanse a kol. [37] byl poãet spontánnû hlá en ch neïádoucích úãinkû signifikantnû vy í ve skupinû léãené amlodipinem (33 %) neï ve skupinû isradipinu (18,4 %, p = 0,02; 95% CI: 3,1 26,7 %). Lékové interakce Podání souãasnû s potravou neovlivàuje biologickou dostupnost isradipinu, ale mûïe asi o jednu hodinu zpozdit zaãátek vstfiebávání i dobu potfiebnou k dosaïení nejvy í plazmatické koncentrace. Podání lékové formy s fiízen m uvolàováním souãasnû s potravou vede k lehce zv en m maximálním plazmatick m koncentracím a zvy uje biologickou dostupnost isradipinu. Farmakokinetika isradipinu se nemûní souãasn m podáváním digoxinu, propranololu ani hydrochlorothiazidu. Kinetiku digoxinu, warfarinu a hydrochlorothiazidu isradipin neovlivàuje, av ak zvy uje biologickou dostupnost propranololu. Pfii souãasné aplikaci isradipinu s antikoagulancii a antikonvulzivy se doporuãuje opatrnost vzhledem k moïnému zv ení hladiny volného léãiva, a tedy zv ení jeho úãinnosti. V sledkem souãasného podávání isradipinu s inhibitory cytochromu P-450, jako je napfi. cimetidin, erythromycin, ketoconazol, ritonavir ãi grapefruitová Èáva, je zv ení biologické dostupnosti isradipinu asi o 50 %. Podávání isradipinu s induktory cytochromu P-450, jako je rifampicin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin aj., znaãnû sniïuje jeho koncentraci v plazmû. Souãasné podávání anestetik nebo jin ch látek s antihypertenzním úãinkem mûïe vést k prohloubení hypotenzního úãinku. Podávání isradipinu neovlivàuje hladiny ciclosporinu. U pacientû se sick-sinus syndromem není vhodné kombinovat blokátory kalciov ch kanálû s amiodaronem. V sledkem mûïe b t klinicky v znamná bradykardie a atrioventrikulární blokáda [36]. Dávkování Doporuãená dávka isradipinu u mírné a stfiední hypertenze je u standardní lékové formy 2x dennû 2,5 mg (jedna tableta) nebo u lékové formy s fiízen m uvolàováním jedna retardovaná tobolka 5 mg 1x dennû. U star ích nemocn ch nebo u pacientû se zhor enou funkcí jater nebo ledvin je vhodnûj í zaãít dávkou 1,25 mg (pûl tablety) 2x dennû. Není-li dávka 2,5 mg podávaná 2x dennû dostateãnû úãinná po 4 t dnech léãby, je vhodné pfiidat dal í antihypertenzivum nebo zv it dávku isradipinu na 5 mg 2x dennû. Z lékové formy s fiízen m uvolàováním (SRO) se isradipin pomalu uvolàuje tak, Ïe podání jediné tobolky s prodlouïen m uvol- Àováním zaji Èuje úãinnost po dobu 24 hodin. JestliÏe dávka 5 mg 1x dennû není dostateãnû úãinná po 4 t dnech léãby, je vhodné pfiidat jiné antihypertenzivum. (viz tab. 2) Balení Literatura [1] Bijak A, Pasternac A, McPherson GA, Bevan JA. Vascular bed and vasoconstrictor-dependent selectivity of the calcium channel antagonist, PN 200-110. Eur J Pharmacol 1986;132:313 317. [2] Hof RP, Evenou JP, Hof-Miyashita A. Similar increase in circulating renin after equihypotensive doses of nitroprusside, dihydralazine or isradipine in conscious rabbits. Eur J Pharmacol 1987;136:251 254. [3] van Wijk LM, van den Toren WE, van Gelder I, Crijns HJ, Ruegg P, Lie KI. Electrophysiological properties of isradipine (PN200-110) in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1989;14:492 495. [4] Burger W, Herholz H, Burger K, Kober G. Antiischemic and hemodynamic effects of intravenous isradipine, a new calcium antagonist, in coronary heart disease: a comparative double-blind cross-over study with nifedipine. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16:764 768. [5] Grossman E, Messerli FH, Oren S, Nunez B, Garavaglia GE. Cardiovascular effects of isradipine in essential hypertension. Am J Cardiol 1991;68:65 70. [6] Mauser M, Voelker W, Ickrath O, Karsch KR. Myocardial properties of the new dihydropyridine calcium antagonist isradipine compared to nifedipine with or without additional beta blockade in coronary artery disease. Am J Cardiol 1989;63:40 44. [7] Dahlof B. Hemodynamic response, safety, and efficacy of isradipine in the treatment of essential hypertension. Am J Med 1989;86: 19 26. [8] Galderisi M, Celentano A, Garofalo M, et al. Reduction of left ventricular mass by shortterm antihypertensive treatment with isradipine: a double-blind comparison with enalapril. Int J Clin Pharmacol Ther 1994;32:312 316. [9] Feiks A, Grunberger W, Meisner W. Influence of isradipine on the maternal and fetal cardiovascular system in hypertensive disorders in pregnancy. Am J Hypertens 1991;4: 200S 202S. [10] Wide-Swensson DH, Ingemarsson I, Lunell NO, et al. Calcium channel blockade (isradipine) in treatment of hypertension in pregnancy: a randomized placebo-controlled study. Am J Obstet Gynecol 1995;173:872 878. [11] Francischetti EA, Barroso I, da Silva A, Fagundes VG. Effects of long-term administration of isradipine on renal hemodynamics and sodium metabolism. J Cardiovasc Pharmacol 1992;19 Suppl 3:S90 S92. [12] Krusell LR, Jespersen LT, Schmitz A, Thomsen K, Pedersen OL. Repetitive natriuresis and blood pressure. Long-term calcium entry blockade with isradipine. Hypertension 1987; 10:577 581. [13] Lind L, Berne C, Pollare T, Lithell H. Metabolic effects of isradipine as monotherapy or in combination with pindolol during long-term antihypertensive treatment. J Intern Med 1994; 236:37 42. [14] Ding YA, Han CL, Chou TC, Lai WY, Shiao MF. Effects of the calcium antagonist isradipine on 24-hour ambulatory blood pressure, platelet aggregation, and neutrophil oxygen free radicals in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 Suppl 3:S32 S37. [15] Brogden RN, Sorkin EM. Isradipine. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the treatment of mild to moderate hypertension. Drugs 1995;49:618 649. [16] Tse FL, Jaffe JM. Pharmacokinetics of PN 200-110 (isradipine), a new calcium antagonist, after oral administration in man. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:361 365. [17] Clifton GD, Blouin RA, Dilea C, et al. The pharmacokinetics of oral isradipine in normal volunteers. J Clin Pharmacol 1988;28:36 42. [18] Hirschberger R. Pharmacokinetics and -dynamics of retard formation of isradipine. Summary of studies. Fortschr Med 1993;111: 481 484. [19] Dollery C. Isradipine. In: Therapeutic drugs, 2nd edition. New York: Churchill Livingston, 2001. 234
[20] Abernethy DR, Schwartz JB. Pharmacokinetics of calcium antagonists under development. Clin Pharmacokinet 1988;15:1 14. [21] Chandler MH, Schran HF, Cutler RE, Smith AJ, Gonasun LM, Blouin RA. The effects of renal function on the disposition of isradipine. J Clin Pharmacol 1988;28:1076 1080. [22] Cotting J, Reichen J, Kutz K, Laplanche R, Nuesch E. Pharmacokinetics of isradipine in patients with chronic liver disease. Eur J Clin Pharmacol 1990;38:599 603. [23] Vlãek J, Pidrman V, Widimsk J. Isradipinum. Remedia 1992;2:138 142. [24] Hammond JJ, Cutler SA. A comparison of isradipine and felodipine in Australian patients with hypertension: focus on ankle oedema. The Physician's Study Group. Blood Press 1993;2:205 211. [25] Fletcher HR. An open trial comparing isradipine with hydralazine and methyldopa in the treatment of patients with severe pre-eclampsia. J Obstetrics Gynecol 1999;19:235 238. [26] Montan S, Anandakumar C, Arulkumaran S, Ingemarsson I, Ratnam S. Randomised controlled trial of methyldopa and isradipine in preeclampsia-effects on uteroplacental and fetal hemodynamics. J Perinat Med 1996;24:177 184. [27] Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276: 785 791. [28] Perticone F, Ceravolo R, Maio R, et al. Calcium antagonist isradipine improves abnormal endothelium-dependent vasodilation in never treated hypertensive patients. Cardiovasc Res 1999;41:299 306. [29] Bracht C, Yan XW, Brunner-LaRocca HP, Sutsch G, Amann FW, Kiowski W. Isradipine improves endothelium-dependent vasodilation in normotensive coronary artery disease patients with hypercholesterolemia. J Hypertens 2001;19:899 905. [30] Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751 1756. [31] Doat M, Hacot JP, Pavin D, Righetti A. Cardiac function improvement 24 hours after isradipine SRO in patients with chronic stable angina: a double-blind randomized study. Acta Cardiol 1996;51:155 164. [32] Perticone F, Borelli DA, Maio R, et al. Isradipine versus diltiazem in the treatment of stable effort angina pectoris: ergometric evaluation in a cross-over double-blind study. G Ital Cardiol 1994;24:1395 1402. [33] 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011 1053. [34] Ross SD, Kupelnick B, Kumashiro M, Arellano FM, Mohanty N, Allen IE. Risk of serious adverse events in hypertensive patients receiving isradipine: a meta-analysis. J Hum Hypertens 1997;11:743 751. [35] Cutler SA, Hammond JJ. A multicenter comparison of isradipine and felodipine in the treatment of mild-to-moderate hypertension. The Physician's Study Group. Am J Hypertens 1993;6:44S 48S. [36] Lubic SP, Nguyen KP, Dave B, Giacomini JC. Antiarrhythmic agent amiodarone possesses calcium channel blocker properties. J Cardiovasc Pharmacol 1994;24:707 714. [37] Hermans L, Deblander A, De Keyser P, Scheys I, Lesaffre E, Westelinck KJ. At equipotent doses, isradipine is better tolerated than amlodipine in patients with mild-to-moderate hypertension: a double-blind, randomized, parallel-group study. Br J Clin Pharmacol 1994;38:335 40. 235