Fixní kombinace v léãbû hypertenze

Transkript

1 Fixní kombinace v léãbû hypertenze Mgr. Magda Vytřísalová, Ph.D. Katedra sociální a klinické farmacie FaF UK, Hradec Králové Souhrn Vytřísalová M.. Remedia 2010; 20: Léčba hypertenze v klinické praxi je nedostatečná, zejména u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Využitím strategie kombinované léčby dosahujeme významně lepších výsledků v kontrole krevního tlaku než při monoterapii vysokými dávkami. Vždy kombinujeme antihypertenziva z různých lékových skupin s doplňujícími se mechanismy účinku, kdy výskyt nežádoucích účinků je nižší než aditivní. Fixní kombinace léčiv v jedné tabletě zjednodušují terapeutický režim a prokazatelně zvyšují adherenci k léčbě. Navíc se prodlužuje doba, po kterou pacient setrvá v léčbě (perzistence). Na našem trhu je dostupná řada fixních dvojkombinací, které jsou určeny k podávání jednou denně. Nejčastěji se jedná o blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (blokátory RAAS) nebo blokátory kalciových kanálů (BKK) s thiazidovým diuretikem hydrochlorothiazidem. V poslední době se ukázala jako výhodná léčba kombinací blokátor RAAS/BKK, zejména u pacientů s vysokým kardiometabolickým rizikem. Vyšší účinnost této léčby byla prokázána jak oproti kombinaci β-blokátor/diuretikum (studie ASCOT-BPLA), tak oproti kombinaci blokátor RAAS/diuretikum (studie ACCOMPLISH). V současné době máme k dispozici i první fixní kombinaci antihypertenziva (BKK) s hypolipidemikem (statin). Klíčová slova: fixní kombinace antihypertenziva adherence k léčbě. Summary Vytrisalova M. Fixed combinations in the treatment of hypertension. Remedia 2010; 20: The treatment of hypertension is not adequate in clinical practice, which is particularly true of patients at high cardiovascular risk. Using a combined therapy strategy, we achieve significantly better outcomes of blood pressure control compared to high-dose monotherapy. Antihypertensives of different classes with complementary mechanisms of action are combined, resulting in less adverse events than would be expected from their additive effects. Fixed combination tablets simplify the therapeutic regimen and demonstrably enhance adherence to therapy. Moreover, they are associated with higher medication persistence, i.e. longer duration of time from initiation to discontinuation of therapy. A range of once-daily fixed double combination therapies have been marketed in the Czech Republic. These combinations consist most often of a renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blocker or a calcium channel blocker (CCB) and a thiazide diuretic hydrochlorothiazide. The combination RAAS blocker/ccb has recently proven effective particularly in patients at high cardiometabolic risk. This therapy was superior to both the β-blocker/diuretic combination (ASCOT-BPLA study) and RAAS blocker/diuretic combination (ACCOMPLISH study). The first combination of an antihypertensive (CCB) with a hypolipidemic agent (statin) is currently available. Key words: fixed combination antihypertensives medication adherence. Úvod Arteriální hypertenze (AH) je zásadním ovlivniteln m rizikov m faktorem kardiovaskulárních (KV) onemocnûní, kter ve svûtovém mûfiítku zodpovídá pfiibliïnû za 30 % v ech úmrtí [1, 2]. V prûmyslovû vyspûl ch zemích dosahuje prevalence AH v dospûlé populaci % [2], pfiiãemï v evropsk ch zemích byly zji tûny vy í prevalence neï v populacích severoamerick ch (graf 1) [3]. Úãinná léãba AH vede k v raznému sní- Ïení v skytu KV pfiíhod. Pfiíznivé ovlivnûní koronární a cerebrovaskulární morbidity a mortality bylo prokázáno u mírn ch i pokroãil ch forem AH, u pacientû s izolovanou systolickou hypertenzí a rovnûï u osob star ích 65 let [2]. V ãeské populaci byl bûhem období /2008 pozorován signifikantní trend ve sniïování krevního tlaku (systolického i diastolického). U Ïen bylo dokonce zji tûno statisticky v znamné sníïení prevalence AH (ze 42,5 % na 37,2 %; p < 0,001). Ve stejném období se zlep ila kontrola hypertenze z 3,9 % na 24,6 %, coï lze povaïovat za v razn terapeutick úspûch [4]. Pfiesto zûstává léãba AH stále nedostateãná pacienti nejsou vãas diagnostikováni nebo adekvátnû léãeni. JelikoÏ je AH chorobou asymptomatickou, která vyïaduje dlouhodobou (ãasto celo- Ïivotní) léãbu, hraje klíãovou roli v terapii tohoto onemocnûní spolupráce pacientû se zdravotníky a jejich adherence k léãbû. Základní skupiny antihypertenziv pfiedstavují inhibitory ACE, antagonisté receptoru AT 1 pro angiotenzin II (sartany), dlouhodobû pûsobící blokátory kalciov ch kanálû, diuretika a β-blokátory. U tûchto skupin léãiv byl prokázán nejen v born antihypertenzní úãinek, ale rovnûï v znamné sníïení KV a cerebrovaskulární mortality. Je tfieba mít neustále na pamûti, Ïe hlavním cílem léãby AH je sníïení dlouhodobého KV rizika [2]. Kombinovaná léãba hypertenze Monoterapií dosahujeme cílov ch hladin krevního tlaku u necelé tfietiny pacientû. Vût ina pacientû tedy vyïaduje léãbu kombinovanou. Podle souãasnû platn ch doporuãení lze léãbu AH zahájit dvojkombinací antihypertenziv [2]. Kombinovaná léãba antihypertenzivy s odli n m (a vzájemnû se doplàujícím) mechanismem pûsobení je povaïována za nejv hodnûj í strategii pfii nedostateãné kontrole AH. Díky aditivnímu antihypertenznímu efektu, kter je provázen men- ím mnoïstvím neïádoucích úãinkû, tuto strategii upfiednostàujeme pfied podáváním jednoho léãiva ve vysoké dávce. V dûkladné metaanal ze 42 studií bylo dokonce prokázáno, Ïe léãba dvojkombinací antihypertenziv základních skupin je pfiibliïnû 5krát úãinnûj í neï zdvojnásobení dávky jednoho léãiva [5]. Závislost v skytu neïá- Graf 1 Prevalence hypertenze a mortality spojené s cévními mozkovými příhodami v šesti evropských a dvou severoamerických zemích (muži i ženy, let); podle [3] Wolf-Maier, et al.,

2 Tab. 1 FIXNÍ KOMBINACE BETA-BLOKÁTORÒ (BB) S DIURETIKY BB diuretikum pfiípravky atenolol chlortalidon Tenoretic bisoprolol hydrochlorothiazid Lodoz, Tebis Plus H* Tab. 2 FIXNÍ KOMBINACE DIURETIK thiazidové diuretikum kalium etfiící diuretikum pfiípravky hydrochlorothiazid amilorid Amilorid/HCT AL*, Loradur, Loradur Mite, Moduretic, Rhefluin chlortalidon amilorid Amicloton Nejvy í riziko pfiedãasného ukonãení léãby (non-perzistence) pozorujeme u pacientû bez pfiedchozí zku enosti s léãbou, u kter ch zahajujeme terapii [13]. Trendy setrvání v léãbû kardiovaskulárních onemocnûní mezi pacienty doposud neléãen mi ve srovnání s tûmi, ktefií se jiï léãili jin m léãivem, ukazuje graf 2 [13]. Proto je tfieba zamûfiit se ve snaze podpofiit adherenci k léãbû AH pfiedev ím na pacienty dosud neléãené. Pokud plánujeme zahájení léãby kombinací antihypertenziv, je obzvlá È v hodná preskripce fixní kombinace. Spolu s dal ími cílen mi aktivitami (pouãení a motivace pacienta, individualizovan v bûr léãivého pfiípravku, pravideln kontakt se zdravotníky a monitorování léãby, popfiípadû tzv. self-monitoring) nám pomáhá v boji s nedostateãnou adherencí. doucích úãinkû na dávce byla prokázána u thiazidov ch diuretik, β-blokátorû a blokátorû kalciov ch kanálû. Jedin m symptomem, jehoï v skyt neovlivàuje v e dávky, se zdá b t ka el pfii podávání inhibitorû ACE. Strategie zaloïená na kombinaci antihypertenziv mûïe navíc poskytovat úãinnûj í prevenci KV pfiíhod a orgánov ch po kození [1, 2]. Potfieba uïívat vût í poãet farmak mûïe pfiispívat k nedostateãné adherenci k léãbû zejména u star ích osob s ãetn mi komorbiditami. JelikoÏ byla v léãbû AH jasnû prokázána pozitivní korelace mezi adherencí k léãbû a kontrolou onemocnûní, je nutné do managementu tohoto onemocnûní zahrnout v echny intervence, které adherenci zvy ují. Jednou z cest, jak lze adherenci k léãbû chronick ch onemocnûní podpofiit, je podávání fixních kombinací léãiv v jedné tabletû. léãen ch fixní kombinací antihypertenziv neï u tûch, ktefií zmûnili léãebn reïim na podávání obou léãiv samostatnû. Pokraãování v léãbû fixní kombinací bylo spojeno s lep í perzistencí (o 43 %, p < 0,002). Compliance byla rovnûï zv ena (o 22 %, p < 0,001). Tyto rozdíly se promítly do zdravotnick ch nákladû spojen ch s léãbou hypertenze. Autofii odhadují ovlivnûní nákladû pfii pouïití fixní kombinace na 5% redukci (p < 0,001) [12]. blokátory kalciov ch kanálû Fixní kombinace antihypertenziv Na na em trhu je dostupná fiada fixních kombinací s obsahem dvou antihypertenziv s rûzn m mechanismem úãinku, z nichï vût ina obsahuje diuretikum. Naprostá vût- ina tûchto pfiípravkû je urãena k podávání jednou dennû. Buì to pfiímo umoïàují farmakologické vlastnosti obsaïen ch léãiv (ãastûji), nebo je toto dávkování zaji tûno pomocí technologie fiízeného uvolàování léãiv. Vhodné kombinace a dostupné fixní kombinace antihypertenziv jsou schematicky znázornûny na obr. 1 [2, 14, 15]. Ve thiazidová diuretika Fixní kombinace Tímto pfiístupem se snaïíme sníïit poãet souãasnû uïívan ch pfiípravkû a zjednodu it tak lékov reïim. O vlivu podávání fixních kombinací na adherenci k léãbû bylo na na ich stránkách jiï pojednáno [6]; non- -adherence se sniïuje pfiibliïnû o ãtvrtinu, coï mûïe vést k poklesu nákladû na léãbu [7]. Pfiízniv vliv fixní kombinace na adherenci roste s poãtem souãasnû podávan ch léãiv [8] a je zfiejm zejména v dobû zámûny monokomponentního pfiípravku za fixní kombinaci ve srovnání s pfiidáním druhého pfiípravku [9, 10]. V nûkter ch studiích bylo prokázáno sníïení nákladû na léãbu [7, 11]. Zajímavá data pfiinesla velká retrospektivní kohortová studie, která zahrnula více neï sedm tisíc pacientû s AH. Vy í adherence byla zji tûna ve skupinû pacientû inhibitory ACE nebo sartany β-blokátory Plnou ãarou jsou oznaãeny doporuãené kombinace, nûkteré z nich jsou u nás dostupné rovnûï ve formû fixních kombinací (dvoubarevné tablety). Pfieru ovanou ãarou jsou oznaãeny kombinace s niï ím aditivním antihypertenzním potenciálem (blokátory RAAS/β-blokátory) anebo s vy ím rizikem metabolick ch neïádoucích úãinkû (thiazidová diuretika/β-blokátory). Obr. 1 Vhodné kombinace antihypertenziv s vyznačením dvojic lékových skupin, jejichž zástupci tvoří komponenty fixních kombinací; podle [2, 14, 15]. 236

3 svûtû se zkou í i podávání fixní trojkombinace antihypertenziv [16]. Beta-blokátory/diuretika Tato kombinace antihypertenziv (tab. 1) se v klinické praxi pouïívá jiï více neï tfii dekády, její v znam dnes je v ak jiï men- í. Úãinnost kombinované terapie β-blokátor/diuretikum hodnocená jako v skyt KV pfiíhod (nebo jako KV mortalita) je niï- í neï v pfiípadû léãby zaloïené na blokátorech kalciov ch kanálû nebo na blokátorech systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Léãba β-blokátorem v kombinaci s diuretikem je navíc provázena vy ím v skytem neïádoucích úãinkû [2, 17, 18]. Kombinace diuretik Na na em trhu jsou dostupné kombinace thiazidov ch diuretik s kalium etfiícím diuretikem amiloridem, kompenzujícím ztráty kalia, viz tab. 2. Diuretika s v hodou kombinujeme s dal ími antihypertenzivy [2]. Graf 2 Doba do přerušení kardiovaskulární (KV) léčby (medián) v retrospektivní analýze záznamů o výdeji léčiv (data z USA, 2007; n > osob); podle [13] Vanelli, et al., Tab. 3 FIXNÍ KOMBINACE INHIBITORÒ ACE (ACEI) S DIURETIKY Blokátory RAAS/diuretika Mechanismy úãinku tûchto dvou lékov ch skupin se vhodnû doplàují. Blokátory RAAS kompenzují zv ení plazmatické aktivity reninu, které je vyvoláno diuretiky. Vyluãování solí zpûsobené diuretiky rovnûï pfiispívá k antihypertenznímu pûsobení blokátorû RAAS. Blokátory RAAS navíc tlumí neïádoucí úãinky diuretik upravují elektrolytovou nerovnováhu (zejména hypokalemii) a kompenzují metabolická rizika (hyperglykemii) [19]. U nás jsou ve fixní kombinaci s diuretiky dostupné jak inhibitory ACE (tab. 3), tak sartany (tab. 4). Diuretickou sloïkou b vá nejãastûji hydrochlorothiazid [14]. Podávání kombinace perindopril/indapamid populaci diabetikû s vysok m KV rizikem se ukázalo velmi v hodné ve velké randomizované studii ADVANCE, která nyní ãítá stovky citací. V této studii byl sníïen v skyt primárního cíle (závaïn ch makrovaskulárních a mikrovaskulárních pfiíhod) o 9 % (p = 0,041). KV mortalita byla sníïena dokonce o 18 % (p = 0,027) [20, 21]. Kombinaãní léãba sartan/diuretikum se rovnûï opírá o poznatky medicíny zaloïené na dûkazech. ada studií byla provedena s irbesartanem [19], kter u nás v souãasné dobû není dostupn. Pfiidání diuretika se ukázalo uïiteãné také napfiíklad ve studii s pacienty, ktefií nebyli dostateãnû kompenzováni monoterapií sartany (kandesartan, valsartan). Pacienti byli randomizováni k léãbû kombinací telmisartan (40 mg dennû)/hydrochlorothiazid (12,5 mg dennû) nebo k pokraãování v zavedené terapii. Po 12 t dnech se ukázalo signifikantní sníïení krevního tlaku ve vûtvi léãené kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid [22]. ACEI diuretikum pfiípravky perindopril indapamid Perinpa, Prenewel, Prestarium Combi*, Prestarium Neo Combi lisinopril hydrochlorothiazid Diroton Plus H, Lipribela Plus H* enalapril 1 hydrochlorothiazid Berlipril H, Enap-H, Enap-HL ramipril hydrochlorothiazid Amprilan H, Hartil-H, Medoram Plus H, Miril Plus H, Ramil H*, Ramipril H, Ramipril/hydrochlorothiazid*, Tritazide quinapril hydrochlorothiazid Accuzide, Stadapress cilazapril hydrochlorothiazid Inhibace Plus fosinopril hydrochlorothiazid Foprin Plus H* 1Pfiípravky s obsahem enalaprilu je doporuãeno podávat 2krát dennû. Tab. 4 FIXNÍ KOMBINACE SARTANÒ S DIURETIKY sartan diuretikum pfiípravky losartan hydrochlorothiazid Apo-Combilos, Arionex Combi, Giovax Plus H, Lorista H, Losagen Combi, Losaratio Plus H, Lozap H, Nopretens Plus H, Sangona Combi valsartan hydrochlorothiazid Blessin Plus H kandesatran hydrochlorothiazid Atacand Plus* telmisartan hydrochlorothiazid MicardisPlus Blokátory RAAS/blokátory kalciových kanálů Kombinaãní terapie blokátory RAAS s blokátory kalciov ch kanálû se v poslední dobû ukazuje jako obzvlá È v hodná. Je to pfiedev ím díky kardioprotektivním a renoprotektivním úãinkûm, které se ukázaly pfii srovnání s jin mi dvojkombinacemi antihypertenziv. Blokátory RAAS tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci RAAS, kterou vyvolávají blokátory kalciov ch kanálû. Negativní sodíková bilance zpûsobená blokátory kalciov ch kanálû pfiispívá k antihypertenznímu úãinku blokátorû RAAS. Blokátory RAAS navíc sniïují riziko periferních otokû, coï jsou typické neïádoucí úãinky 237

4 Tab. 5 FIXNÍ KOMBINACE INHIBITORÒ ACE (ACEI) S BLOKÁTORY KALCIOV CH KANÁLÒ ACEI BKK pfiípravky ramipril felodipin Triasyn 1 lisinopril amlodipin Amesos perindopril amlodipin Prestance trandolapril verapamil Tarka 1 1 tableta s fiízen m uvolàováním; podle [14, 15]; stav ke dni Tab. 6 FIXNÍ KOMBINACE ANTIHYPERTENZIV A HYPOLIPIDEMIK antihypertenzivum hypolipidemikum pfiípravek amlodipin atorvastatin Caduet podle [14, 15]; stav ke dni Fixní kombinace antihypertenziva s jiným léčivem Pro pacienty s AH je nejdûleïitûj ím cílem léãby sníïení celkového KV rizika. Podle anal zy dat Framinghamské studie je u 78 % muïû a 82 % Ïen s hypertenzí pfiítomen je tû dal í KV rizikov faktor [32]. PfiibliÏnû polovina pacientû s AH trpí rovnûï hypercholesterolemií [1]. Ve Spojen ch státech byla zji tûna souãasná pfiítomnost tûchto dvou rizikov ch faktorû AH a hypercholesterolemie u 18 % dospûl ch star ích 20 let. V populaci diabetikû se dokonce jednalo o více neï 40 % osob, mezi seniory star ími 80 let o více neï polovinu sledované populace [33]. Podobné epidemiologické údaje motivovaly v robce léãiv k v voji fixních kombinací látek z odli n ch farmakoterapeutick ch skupin s cílem ovlivnit dva rûzné rizikové faktory jednou tabletou. První takov pfiípravek pfiedstavuje fixní kombinace blokátoru kalciov ch kanálû se statinem (amlodipin/atorvastatin), viz tab. 6, která je k dispozici i v âr [34]. blokátorû kalciov ch kanálû (závislé na dávce) [19]. Na na em trhu jsou prozatím dostupné fixní kombinace blokátorû kalciov ch kanálû s inhibitory ACE (tab. 5) [14, 15]. Pfiínosy kombinace inhibitorû ACE s blokátory kalciov ch kanálû dihydropyridinového typu se ukázaly v men ích studiích FACET (fosinopril/amlodipin) [23], CAME- LOT (enalapril/amlodipin) [24] a ANDI (quinapril/amlodipin) [25]. V obrovské mezinárodní randomizované studii ASCOT-BPLA byla zji tûna vy í úãinnost kombinace perindopril/amlodipin ve srovnání s léãbou kombinací atenolol/bendroflumethazid; relativní riziko rozvoje diabetu bylo sní- Ïeno dokonce témûfi o tfietinu [18]. Dal í v znamná randomizovaná studie ACCOMP- LISH prokázala superioritu kombinaãní léãby benazepril/amlodipin nad kombinací benazepril/hydrochlorothiazid u hypertonikû s vysok m KV rizikem [26, 27]. Byla ukonãena pfiedãasnû po tfiech letech, protoïe kombinace s amlodipinem byla statisticky v znamnû úãinnûj í v prevenci KV pfiíhod [26]. Tato léãba rovnûï v raznûji zpomalovala progresi nefropatie [27]. U nás jsou dostupné fixní kombinace inhibitorû ACE s felodipinem a amlodipinem [28 30] (tab. 5). Nejvíce dat, která ukazují v hody podávání inhibitorû ACE s blokátory kalciov ch kanálû non-dihydropyridinového typu, máme pro kombinace s verapamilem (tab. 5). Recentní metaanal za 12 studií prokázala superioritu kombinace trandolapril/verapamil ve srovnání s obûma léãivy v monoterapii. Byl zji tûn nejen vy í antihypertenzní úãinek kombinace, ale také sníïení albuminurie. Frekvence neïádoucích úãinkû byla obdobná jako pfii monoterapii verapamilem [31]. Uvedená zji tûní ãiní z kombinace inhibitorû ACE s blokátory kalciov ch kanálû preferovanou alternativu, a to zejména u pacientû s projevy aterosklerózy, u osob s pfiidruïen mi metabolick mi poruchami (diabetes, prediabetes, metabolick syndrom) nebo s orgánov m po kozením (nefropatie). Závûr Kombinaãní strategie léãby hypertenze je dnes jednoznaãnû upfiednostàována pfied monoterapií vysokou dávkou jednoho léãiva. Jako v hodné se ukázaly pfiedev ím kombinace blokátorû RAAS nebo blokátorû kalciov ch kanálû s diuretiky a blokátorû RAAS s blokátory kalciov ch kanálû. Druhá uvedená kombinace je obzvlá È prospû ná u pacientû s diabetem ãi vysok m metabolick m rizikem. Na trhu je dostupná fiada fixních kombinací antihypertenziv a jejich terapeutická paleta se v poslední dobû dynamicky roz ifiuje. LékafiÛm se tak iroce otevírá dal í pfiístup ke zjednodu ení léãebného reïimu sníïením poãtu uïívan ch pfiípravkû. Je pravdûpodobné, Ïe s roz ífiením preskripce fixních kombinací s antihypertenzivy se zv í adherence nemocn ch k léãbû, a tedy rovnûï kontrola hypertenze. Lep í v sledky v dosa- Ïení cílov ch hodnot krevního tlaku se projeví sníïením kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních pfiíhod. Práce byla podpofiena v zkumn m projektem Univerzity Karlovy SVV Literatura [1] Park CG. Recent Update on Fixed Combinations of Antihypertensive Agents. Korean Circ J 2008; 38: [2] Widimsk J jr., Cífková R, pinar J, et al. Doporuãení diagnostick ch a léãebn ch postupû u arteriální hypertenze verze Doporuãení âeské spoleãnosti pro hypertenzi. Cor Vasa 2008; 50: K3 K16. [3] Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003; 289: [4] Cífková R, kodová Z, Bruthans J, et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010, in press. [5] Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: [6] Vytfiísalová M, âe ka R. Jak podpofiit adherenci k farmakologické léãbû. Remedia 2009; 19: [7] Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120: [8] Gerbino PP, Shoheiber O. Adherence patterns among patients treated with fixed-dose combination versus separate antihypertensive agents. Am J Health Syst Pharm 2007; 64: [9] Melikian C, White TJ, Vanderplas A, et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy. Clin Ther 2002; 24:

5 [10] Vanderpoel DR, Hussein MA, Watson-Heidari T, Perry A. Adherence to a fixed-dose combination of rosiglitazone maleate/metformin hydrochloride in subjects with type 2 diabetes mellitus: a retrospective database analysis. Clin Ther 2004; 26: [11] Dickson M, Plauschinat CA. Compliance with Antihypertensive Therapy in the Elderly: A Comparison of Fixed-Dose Combination Amlodipine/Benazepril versus Component-Based Free- -Combination Therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8: [12] Hess G, Hill J, Lau H, et al. Medication Utilization Patterns and Hypertension-Related Expenditures among Patients Who Were Switched from Fixed-Dose To Free-Combination Antihypertensive Therapy. P T 2008; 33: [13] Vanelli M, Pedan A, Liu N, et al. The role of patient in experience in medication discontinuation: a retrospective analysis of medication nonpersistence in seven chronic illnesses. Clin Ther 2009; 31: [14] Automatizovan informaãní systém léãiv ch pfiípravkû. MV AISLP Souhrny údajû o pfiípravcích (SPC). [15] [16] Deeks ED. Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide: fixed-dose combination in hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9: [17] Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: [18] Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B, et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo- -Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: [19] Kalra S, Kalra B, Agrawal N. Combination therapy in hypertension: An update. Diabetol Metab Syndr 2010; 2: 44. [20] Patel A; ADVANCE Collaborative Group, Mac- Mahon S, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: [21] Vítovec J, pinar J. Perindopril/indapamid fixní kombinace. Remedia 2007; 17: [22] Makita S, Abiko A, Naganuma Y, et al. Efficacy of low-dose hydrochlorothiazide in combination with telmisartan on early morning blood pressure in uncontrolled hypertensive patients. Clin Exp Hypertens 2009; 31: [23] Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: [24] Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: [25] Tobe S, Kawecka-Jaszcz K, Zannad F, et al. Amlodipine added to quinapril vs quinapril alone for the treatment of hypertension in diabetes: the Amlodipine in Diabetes (ANDI) trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9: [26] Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: [27] Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: [28] Cvetkoviç RS, Plosker GL. Ramipril/felodipine extended-release fixed-dose combination: a review of its use in the management of essential hypertension. Drugs 2005; 65: [29] Rosolová H. Fixní kombinace ramiprilu s felodipinem moderní terapie hypertenze. Remedia 2006; 16: [30] pác J. Ramipril/felodipin fixní kombinace. Remedia 2008; 18: [31] Zou Z, Xu FY, Wang L, et al. Antihypertensive and renoprotective effects of trandolapril/verapamil combination: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Hum Hypertens 2010, in press. [32] Kannel WB. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14: [33] Wong ND, Lopez V, Tang S, Williams GR. Prevalence, treatment, and control of combined hypertension and hypercholesterolemia in the United States. Am J Cardiol 2006; 98: [34] Widimsk J jr., Vytfiísalová M, Pechandová K. Amlodipin/atorvastatin fixní kombinace. Remedia 2007; 17: