FUNKCE JATER v metabolismu

FUNKCE JATER v metabolismu * Sacharidů: homeostáza glukosy monosacharidy na glukosu * Proteinů: proteosyntéza plasmatických b. Aminokyselin: oxidační deaminace UREAGENEZE * Lipidů: β-oxidace MK, ketogeneza tvorba VLDL a HDL, lipogeneza degradace cholesterolu (žluč.kys.) Detoxikace (biotransformace):bilirubin,léky Tvorba a vylučování žluče, exkrece do žluče Fagocytóza Glykemická křivka Zvonový tvar (HEPATOPATIE) Glykosurie hepatogenní Normál ALT,cAST LD (HBD) mast,gmd kathepsin GRS CHS, koag.fakt. Alb.prealb ALP,GMT,NTS DIAGNOSTICKÉ ENZYMY - topografie v HEPATOCYTU Cytoplasma: ALT. cast, LD (HBD) porucha permeability Mitochondrie: mast, GMD, (Krebsův cyklus: MD, ICD) nekróza Kanalikulární membr.: ALP, GMT, 5-NTS cholestáza Lysosomy: GRS (kathepsiny) (Gaucherova ch.) lysosom.choroby Drsné endoplasm. retikulum: CHS, koagul. faktory, plasmat. proteiny (albumin, prealbumin, transferin) porucha (snížení!) proteosyntézy

* ALT (cytoplasma, primárně játra, ledviny),t/2-48 h (do 35 r. vzestup, po 50 r. snížení) ak.vir.hep. ( - ) (až 50x) chron. hep. (perz., akt. ) (2-3x; 5x+) tox.hep ( až 50x) reaktivní (2x) ak. hypoxie ( až 50x+) cirhóza (norm. nebo hor.hr.); akt. 3-8x obstr.ikterus (2-5x) * AST cytosol: 70% (T/2-17 h)(prim.srdce, sval) mitochondr.: 30% T/2-87 h) - ak.vir.hep. (až 40x; nekr. více) - chron. hep. (perz. n- ); akt.3x+) - toxická (30x +) - hypoxická(ak.) 40x+ - kóma (50x+) - cirhóza (vždy - ); akt. 3-5x - obstr.ikterus (2-6x) - jiné - nejaterní ALT - alaninaminotransferasa AST - aspartátaminotransferasa ALT: cytosolový enzym (porucha permeability) AST c-ast (cytosolová, 70%) m-ast (mitochondriální, 30%) (nekróza)(alkohol mast) AST/ALT menší než 0,7 dobrá prognóza větší než 0,7-1,0 a více špatná prognóza De Ritisův index (prognostický marker) AST/ALT (zvýšené hodnoty) * méně než 0,7 dobrá prognóza (jen cytosolová frakce c-ast) * více než 0,7 resp. 1,0 a více (cast+mast) špatná prognóza (nekróza) Index 2: alkoholová hepatitida (rozdíl od non-alkoholové) progrese non-alk. hepatitidy do cirhózy: index více než 1 LD (HBD) - tetramer (podj. H a M), (isoenzymy LD 1 až LD 5; játra LD 5) (HBD=LD1) * hematolog.onem.: megalobl. a hemol. anemie, ALL, AML) * jater.onem.: kóma, mononukl.,tox.hep., * myokard (ak. infarkt, zánět) * kosterní sval (progr. sval. dystrofie) * plíce (embolie) * ledviny * maligní tumory (metastázy, generaliz.) * ak. hypoxie (celk.) ALP- isoenzymy: hepatobil.(t/2=3dny)+kostní+ renální, střevní (vazba na skup. A), placentární * hepatobiliární: cholestáza,obstr. ikt.(stim. syntézy, desorpce žluč.kys.), hep.ak., chr.(méně), cirhóza, (prim.bil.), meta, absces (útlak) * osteopatie (aktivita osteoblastů: růst, M.Paget), trans. hyperfosfatasemie u dětí, makroalp) * malignity: Hodgkin, meta do jater a kostí, hepatom, též isoenzymy)

GMT (isoenzymy: hepatobil., ledviny, střevo, pankreas..není kostní), ref.h. u dětí (20%),(žen) méně * hepatobiliární: cholestáza(12x) (citl. než ALP-3x) indukce (alkohol, léky) poškození hepatocytu (hepatom, meta, prim.bil.cirh.,chr.akt.hep., extrahep.chol., cirh., městnání prav.oběhu ak. hep., alkoh. hepatopatie) * pankreas (adenokarcinom pozdní) * jiné: meta, diabetes, obezita, hypertyreóza,reum.artr., obstr.pulm.choroba, (ledviny: jen v moči) CHS (pseudocholinesterasa) genetické varianty: U, A, F, S * indikátor jaterní proteosyntézy (cirhóza) * otrava organofosfáty (postřik) * atypické formy (pozor na myorelaxancia) * podvýživa Zvýšení: alkohol, diabetes obezita, hyperlipidemie typ IV BILIRUBIN (T/2- nekonj 5 min, konj. hod., deltabilirubin-19 dní) * prehepatální (hemolytický): rozlišení: konj./celk.(obv. do 50 µmol/l)- nad 0,7, LD/AST(nad 12), LD/HBD (nad 1,3) * hepatocelulární (nad 85 µmol/l-pravděp.) akut.hep. ( až 350 µmol/l v 2.týd., do 5-6 týd., až 50% anikt.!) cirhóza (inakt. do 26 µmol/l, akt.. Intermitentně, někdy více nekonj.),prim.bil.c. (bil. máloxalp,gmt) steatóza (sekund. účast jater-též AST,ALT,GMT) tumor, meta (souč. s cholest. enzymy) intrahep. cholestáza, léky, bakt. inf. * posthepatální, idiopat. recid. chol.) * funkční (Gilbert, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson,Rotor) * zvýšená potřeba metab. energie (sepse, po chirur.zákr.) 1 -zvýšená tvorba bilirubinu (RES kostní dřenì, sleziny, jater) 2 -snížené vychytávání hepatocytem (deficit transportu přes membránu, deficit transportních proteinů) (receptor, ligandin, protein Z) 3 - porušená konjugace (deficit glukuronyltransferasy) (hladké endoplasmatické retikulum) 4 - porucha přenosu bilirubinglukuronidu do žlučových kapilár (žlučový pól=kanalikulární membrána) 5 - intra- n.extra-hepatální uzávěr (žlučové cesty) DELTA-BILIRUBIN BILIRUBIN kovalentně vázaný na na ALBUMIN propionyl s NH 2 -lysinu Zvýšení: podle trvání obstrukčního IKTERU

Serologická diagnostika HBV Marker Inkubace Akutní inf. Chron.inf. Prodělaná Vakcinace HBsAG + + + - - HBeAG + + +- - - HBV DNA + + + +- - antihbc IgM - + +-(reakt.) - - total - + + + - antihbe - - +- +- - antihbs - - - + + Pacienti infekční pro HBV jsou pozitivní na HBe nebo na antihbe HBs je produkován jak ve fázi viremie tak v nereplikační fázi infekce Koagulační faktory - PROTHROMBIN (X,VII,V.II,I) (monitorování závažnosti) - nad 20 s nebo o více než 4 s(inr 6,5s) špatná prognóza Des-γ-karboxyprothrombin: zvýš. U hepatomu (nejde s AFP) Akutní selhání jater Syndrom ALT(max.) AST/ALT Bili(max) Prothrombin Vir. hepat. 10-40x pod 1,0 pod 256 prodl. pod 3s Alkoh.hep. 2-8x nad 2 pod 256 o 1-3s Tox.pošk. nad 40x nad 1(brzo) pod 85 nad 5 (přechodně) Ischemie nad 40x nad 1(brzo) pod 85 nad 5 (přechodně) Další riz.faktory u alkoh.hep: bilirubin nad 428, albumin pod 25 g/l Diagnostické enzymy ALT ------------ zvýšená permeabilita AST------------- nekróza GMT ----------- cholestáza, indukce (steatóza) alkoholem, léky ALP------------- cholestáza (útlak nádorem, abscesem) ALP+GMT+bilirubin cholestáza CHS--------- snížení jaterní proteosyntézy otrava organofosfáty (abn. genotyp E A, F, S -- dibukain. č) (prothrombin----------marker rizika zhoršení) Další parametry B-NH 3 (prekoma, monitorování kómatu, deficity enzymů ureageneze) Proteiny - elektroforéza (cirhóza) IgG (chronická hepatitida, cirhóza) IgA (progrese cirhózy) IgM (primární biliární cirhóza) Prothrombinový čas: (X*, VII*, V, II*, I) (ak. Isch. a tox. hep., obstr.,cirh.)(méně u vir.,alkoh.hep.) Autoimunitní protilátky (AMA,ASMA,LKM 1-3 ANCA) JÁTRA, žlučové cesty Základní ALT (permeabilita) AST (nekróza) index AST/ALT GMT, ALP (cholestáza) (reakce na noxu, útlak) Bilirubin (formy ikteru) konj., nekonj. JÁTRA, žluč. Cesty Nové Glutathion-S-transferasa BB (citlivý test) m-ast mass (spec. pro nekrózu) (Hyaluronová kys., laminin (fibróza)) Delta-bilirubin (trvání ikteru) Bezsacharidový transferin (ethylismus)

JÁTRA (dif.dg) Virové hepatitidy -- Ag a Anti-Ag(PCR) A,B,C,D,E (80-90%)..NANE (10-20%), další G(H),TTV,SEN-V) Autoimunitní hep.-- Autoprotilátky(ANA, LKM, SLA, SMA,AMA,ANCA) Toxické, reaktivní hep. -- GMT, anamnéza Hemochromatóza -- Ferritin (Fe,saturace) M. Wilson -- Ceruloplasmin, Cu JÁTRA (dif.dg) Deficit a 1 -antitrypsinu -- α 1 -antitrypsin (fenotyp) Hepatom -- α 1 -fetoprotein Metastázy do jater -- ALP, LD, 5-NTS Celiakie -- antigliadin, anti-transglutaminasa ------------------------------------------------------ Progr. svalová dystrofie -- CK JÁTRA, žluč. cesty Funkční testy Lidokain - MEGX (kapacita jater pro biotransformaci) (oxidační deethylace pomocí CYP3A4 na monoethylglycinxylid) (Postprandiální žlučové kyseliny) (vychytávání a exkrece žluč. kys., citlivý test) AKBR (Arterial Ketone Bodies Ratio) (poměr: acetoacetát/3-hydroxybutyrát NAD + /NADH) (energetický potenciál hepatocytů, prognóza multiorgánového selhání) JÁTRA (biotransformace) Varianty superfamilie enzymů cytochromu P-450 (CYP) * pomalí * rychlí * velmi rychlí metabolizátoři. CYP2C19 --- Mefenytoin-test CYP2D6 --- Debrisochin-test Vena cava caudalis Portokavální zkrat Játra Vena portae Střevo

Jaterní encefalopatie Podstatou poruchy je: (a) Synergismus neurotoxického účinku amoniaku, merkaptanů, mastných kyselin s krátkým a středně dlouhým řetězcem a fenolových látek. (b) Porucha permeability hematoencefalické bariéry (c) Alterace počtu neuronových receptorů a jejich afinity při převodu nervového vzruchu (porucha neurotransmise) (d) úbytek energetického potenciálu mozkových buněk Alkoholová hepatopatie * Ethanol (přímo) - permeabilita a fluidita membrán - fenestrace sinusoid. endotelu - aktivace Kupff. buněk * Acetaldehyd (toxicita) - addukce na fosfolipidy (membrány, mikrosom.pr.,tubulin - stimulace tvorby kolagenu a fibronektinu fibróza - lipoperoxidace (reakt.formy O 2 ) při odbourávání aldehydu - inaktivace glutathionu a cysteinu * Alterace redox-stavu (nárůst NADH) - laktát, 3-hydroxybutyrát, acetát - citrátový cyklus a glukoneogeneze, β-oxidace mastných kys. - katabolismus purinů a renální clearance močové kys. - tvorba triacylglycerolů ALKOHOLOVA HEPATOPATIE * Alkoholová hepatosteatóza (makrovezikulární tukové vakuoly, porucha b-oxidace mastných kys.,zvýš. vychyt. a esterif. mastných kys., zvýš. synt. triacylglyc.) * Alkoholová hepatitida (degener. a nekróza hepatocytů,infiltrace polymorfonukl., Malloryho tělíska a hyalin, uklád. kolagenu kolem vena centralis a perisinusoidů - centrální hyalinní skleróza) * Alkoholová cirhóza (zvýš. desrukce hepatocytů, stimulace tvorby kolagenu fibroblasty a myofibroblasty, síť pojivové tkáně obklopuje regener, hepatocyty noduly)

CHRONICKÁ PERZISTUJÍCÍ HEPATITIDA ALT AST GMT CHS CHRONICKÁ AKTIVNÍ HEPATITIDA CHRONICKÁ HEPATOPATIE (diferenciální diagnostika, příčiny) TOXINY, alkohol nealkohol. STEATÓZA chr. HCV CIRHÓZA INAKTIVNÍ CIRHÓZA AKTIVNÍ 0 10 20 30 40 50 60 70 metabol. *Wilson *hemochr. *α-1-at (deficit) chronické zvýšení ALT kryptogenní - HGV,jiné HBV HBV/HDV nejaterní onemocnění myopatie, celiakie CHOLESTÁZA příčiny CHOLESTÁZA (příčiny u dětí) HEPATOCELULÁRNÍ * hepatitis * deficience alfa-1-antitrypsinu * dědičné poruchy tvorby žluč.kys. * léková cholestáza * progres. familiární intrahep.cholestáza * cholestáza při parent.výživě OBSTRUKČNÍ * atrezie žlučových cest * kongenitální anomálie žlučovodů * cholelitiáza * primární sklerozujiící cholangitis * infekční cholangitis * cholangitis s histiocytózou X NEDOSTATEČNOST ŽLUČOVODU * Alagillův syndrom * nonsyndromová paucita žlučovodů * duktopenická rejekce štěpu Diferenciální DG.cholestázy ALP i i GMT vysoké vysoké (nad (nad 10 10 ukat/l) ukat/l) * biliární atrézie * jiná obstrukce * primární deficience žlučovodů * deficience alfa-1-antitrypsinu ROZLIŠENÍ CHOLESTATICKÝCH STAVU GMT málo (do 2x nad norm) ALP vysoká (10x nad normál) Žluč.kys. vysoké, konj.bilirubin malé zvýšení * progres.familiár.intrahepat.cholestáza * dědičná porucha tvorby žluč.kyselin ALP, i GMT, bilirubin (výrazné zvýšení) *obstrukční ikterus (atrezie žluč. cest) *nevyvívin žlučovodů

Žena, 38 roků, dostala úpornou svědivku provázenou žloutenkou. Neuváděla žádný kontakt s hepatitidou ani injekce nebo transfuzi nebo cesty v cizině. Nepije alkohol. Před tím se cítila velmi dobře (příznaky začaly asi před 16 měsíci a stupňovaly se) S-bilirubin: 335 µmol/l S-ALP: 8,6 µkat/l S-AST: 1,6 µkat/l S-ALT: 0,8 µkat/l S-GMT: 3,75 µkat/l S-protein: 87 g/l S-albumin: 27 g/l Jaká je pravděpodobná diagnóza a proč? Autoimunitní hepatopatie (primární biliární cirhóza) (potvrzeno zvýšením AMA a biopsií) Pacientka, 65 r., ztrácela na váze (8 kg) v posledních 2 měsících, stolice předtím pravidelná, teď nepravidelná (malá množství), ztratila chuť k jídlu. Je anemická, má velká játra s nepravidelným okrajem. S-AST, ALT, GMT a bilirubin normální S-ALP: 5,32 µkat/l S-albumin: 29 g/l Test na okultní krvácení pozitivní Jaká je nejpravděpodobnější diagnóza? Metastázy do jater (karcinom colon caecum) (ztráta hmotnosti, anemie, zvýšení ALP bez cholestázy, hypoalbuminemie pro nádorovou kachexii) Pacientka, 34 r., alkoholička, měla hematemezu, černou stolici. Prokázáno krvácení z ezofageálních varixů. Provedena skleroterapie. Krvácení ustalo. Za rok přišla se žloutekou, poklesem na hmotnosti a ve špatném stavu. S-AST: 2,34 µkat/l S-ALT: 1,05 µkat/l S-ALP: 5,38 µkat/l S-GMT: 6,8 µkat/l S-bilirubin: 270 µmol/l S-albumin: 28 g/l Jaká je vysvětlení biochemických hodnot? Pokračující alkoholová cirhóza; pacientka neabstinovala. Chlapec, 11 roků, pro trvalou únavu a slabost vyšetřován na možnou hepatopatii (stav trval už 3 roky). Nalezeny zvýšené aminotransferasy (poslán s diagnózou transaminasitis?) S-ALT: 1,8 µkat/l S-AST: 2,3 µkat/l S-LD: 13,8 µkat/l S-GMT: 0,28 µkat/l S-ALP: 5,3 µkat/l S-bilirubin: 8,8 µmol/l Co ještě vyšetřit pro určení diagnózy? Vyšetřena kreatinkinasa (CK=28µkat/l) Dg.: progresivní svalová dystrofie, typ Duchenne Zvýšení: ALT-ALP-GMTbilirubin ALT 10x nad normál SYMPTOMY BEZ SYMPTOMU + ALT nebo jiné abnorm. Klinické vyšetření Akutní Chronická Non-hepatopatie hepatopatie pochyby ULTRAZVUK *drogy bez známek vyloučit chron.hepatopatie *ischemii ETIOLOGICKÉ TESTY

ALTméně10x; alespoň 2x po 14 dnech pozitivní negativní Anamnéza Fyzikální vyšetř. Akutní virová hepatitis A n. B n. C (jen 1%) jiné testy autoimunita metab. HCV-RNA,antiHBc ANA ceruloplasmin HGV-RNA,antiHBe SMA ferritin anti CMV-IgM,HDV,HEV LKM α-1-at Etiolog.testy Ultrazvuk *anti HCV * glukosa známky portál.hypert. *HBsAg *cholesterol *autoab * GMT pokroč.hepatopatie *ferritin * CK *antigliadin *α-1-at endoskopie BIOPSIE Zvýšení GMTvíce než 2krát pravděp.indukce + další abnorm.testy alkohol léky-drogy metabol.choroby stop 6 měs stop 6 měs norm.gmt abnorm. norm.gmt GMT induk.akohol induk.léky testovat: *diabetes *dyslipidem. *obezita