Pegylovan lipozomální doxorubicin

Pegylovan lipozomální doxorubicin Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Ústav radiaãní onkologie FNB a 1. LF UK, Praha Souhrn Petruželka L.. Remedia 2008; 18: 407 415. je doxorubicin hydrochlorid enkapsulovaný v lipozomech stabilizovaných vrstvou polyethylenglykolu. Ve srovnání s nelipozomální formou doxorubicinu enkapsulace doxorubicinu v lipozomech významně ovlivňuje farmakokinetické vlastnosti cytostatika. Umožňuje pomalejší uvolňování účinné látky, snížení výskytu nežádoucích účinků, přičemž protinádorová účinnost je zachována. Výhodou přípravku je omezená kardiotoxicita, naopak častěji je popisován výskyt palmárně-plantární erytrodysestezie (tzv. hand-foot syndrom) [1, 2]. Doxorubicin narušuje DNA interkalací antracyklinové části, chelací kovových iontů nebo generováním volných radikálů. Doxorubicin působí též inhibici topoizomerázy II, která je kritickou strukturou pro funkci DNA. Cytotoxická účinnost je relativně nezávislá na fázi buněčného cyklu. je indikován v monoterapii nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých je zvýšené kardiální riziko. Dále je indikován k léčbě pokročilého ovariálního karcinomu při selhání chemoterapie cytostatiky na bázi platiny jako léčby první volby a pro léčbu Kaposiho sarkomu sdruženého s AIDS. V kombinaci s bortezomibem může být pegylovaný lipozomální doxorubicin použit k léčbě progredujícího mnohočetného myelomu. Klíčová slova: doxorubicin lipozomální pegylovaná léková forma karcinom prsu karcinom ovaria Kaposiho sarkom mnohočetný myelom. Summary Petruželka L. Pegylated liposomal doxorubicin. Remedia 2008; 18: 407 415. Pegylated liposomal doxorubicin is a liposome-encapsulated form of the hydrochloride salt of doxorubicin enclosed within a polyethylene glycol layer. The liposome-encapsulated doxorubicin differs considerably from the non-liposomal formulation in pharmacokinetic properties. The former releases the active ingredient at a slower rate and reduces adverse effects while the anti-tumor potential is preserved. The major benefit of pegylated liposomal doxorubicin is reduction in induced cardiotoxicity but it has the disadvantage of causing more frequently hand foot syndrome, i.e. palmar-plantar erythrodysesthesia [1, 2]. Doxorubicin is known to interact with DNA by intercalation, metal ion chelation or generation of free radicals. It also inhibits topoisomerase II which is critical for DNA function. The cytotoxic potential is relatively independent of cell cycle phase. Pegylated liposomal doxorubicin is indicated as monotherapy in patients with metastatic breast cancer who are at higher cardiac risk. It is also indicated for use in the treatment of advanced ovarian cancer refractory to first-line platin-based chemotherapy and AIDS associated Kaposi's sarcoma. In combination with bortezomib it can be used in the treatment of advanced multiple myeloma. Key words: doxorubicin pegylated liposomal formulation breast cancer ovarian cancer Kaposi's sarcoma multiple myeloma. Farmakologická skupina Pegylovan lipozomální doxorubicin (PLD) patfií mezi cytostatika ze skupiny antracyklinû; ATC kód L01DB [3]. Chemické a fyzikální vlastnosti Pegylovan lipozomální doxorubicin je doxorubicin hydrochlorid enkapsulovan v lipozomech stabilizovan ch vrstvou polyethylenglykolu. Doxorubicin je chemicky (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy- -α-l-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glykolyl- -7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-1- -methoxy-5,12-naftacendion. Je pfiítomen ve formû hydrochloridu (obr. 1) [4]. Sumární vzorec: C 27 H 29 NO 11. HCl Molekulová hmotnost: 579,99 Mechanismus úãinku, farmakodynamika Pegylovan lipozomální doxorubicin, lipozomová léková forma, je doxorubicin hydrochlorid enkapsulovan v lipozomech s povrchovû vázan m methoxypolyethylenglykolem (MPEG). Aktivním cytostatikem lipozomální formy je doxorubicin. Doxorubicin naru uje DNA interkalací antracyklinové ãásti, chelací kovov ch iontû nebo generováním voln ch radikálû. Molekula cytostatika se zasune mezi dvojspirálu DNA, kde se váïe vodíkov mi mûstky. V sledkem je inhibice replikace a transkripce. Doxorubicin pûsobí téï inhibici topoizomerázy II, která je kritickou strukturou pro funkci DNA. Topoizomeráza II se váïe na oba fietûzce dvojspirály, pûsobí jejich pfieru ení a vzápûtí opûtné spojení. Pfii blokádû jejich funkce nedojde k opûtnému spojení roz tûpen ch fietûzcû a zlomy mají pro buàku letální úãinek. Cytotoxická úãinnost je povaïována za nezávislou na fázi bunûãného cyklu, aãkoliv maximum cytotoxického efektu je v S fázi. Nádorové buàky exponované doxorubicinu v G1 fázi mohou pfiejít do S fáze, ale pak jsou zablokovány a zanikají v G2 fázi. Enkapsulace doxorubicinu v lipozomech ovlivàuje farmakokinetické vlastnosti cytostatika. Lipozomy jsou váãky s fosfolipidovou membránou, které umoïàují del í setrvání v cirkulaci, vût í stabilitu a mûly by umoïàovat vût í dostupnost pro nádorovou tkáà. Lipozomy jsou uïívány jako vehiku- C 27 H 29 NO 11. HCl m. h. 579,99 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec doxorubicinu. 407

ãas (t 1/2 ) eliminace pegylovaného doxorubicinu je více neï 55 hodin (pro srovnání t 1/2 nepegylovaného lipozomálního doxorubicinu je 2 aï 3 hodiny a t 1/2 konvenãního doxorubicinu je kolem 10 minut). PrÛmûr enkapsulované pegylované formace doxorubicinu je pfiibliïnû 85 nm. Takto mal rozmûr umoïàuje lipozomûm prosakovat skrze cévy zásobující nádor a více se tak hromadit v nádoru. Pfiedpokládáná preferenãní akumulace v oblastech s naru en m cévním zásobením, které je více prostupné pro prolongované uvolàování cytostatika do oblasti nádoru, je znázornûna na obr. 3. ProdlouÏená cirkulaãní doba pfii podání doxorubicinu v lipozomální formû byla demonstrována u zvífiat a lidí [5]. Uzavfiení doxorubicinu do lipozomû je téï cestou ke sníïení kardiotoxicity. Lipozomy mají tendenci ke kumulaci v místech inflamace a ve vaskularizované tkáni nádoru s fenestrovan m endotelem, kdeïto v parenchymatózních orgánech s normální neporu enou a tûsnou endoteliální bariérou je jejich koncentrace niï í. To vysvûtluje omezenou kardiotoxicitu této lékové formy [6]. Myelotoxicita je v ak stejná, protoïe lipozomy jsou vychytávány v retikuloendoteliálním systému. Rezistence k doxorubicinu mûïe vznikat rûzn mi mechanismy. Jedním z nejdûleïitûj ích mechanismû je víceãetná léková rezistence (MDR), která je zprostfiedkována zv enou expresí P170-glykoproteinu. MDR je u lipozomálních doxorubicinû ménû ãastá [6 12]. Léčivý přípravek obsahující pegylovaný lipozomální doxorubicin aktuálně dostupný v ČR. Tab. 1 la pro transport makromolekul. Lipozomy mají vnûj í lipidovou membránu a vnitfiní vodní prostor. Do vnitfiního prostoru je vlo- Ïen doxorubicin. Pegylované lipozomy mají pokryty fosfolipidov povrch methoxypolyethylenglykolem (MPEG), viz obr. 2. Tento proces je oznaãován jako pegylace. Polyethylenglykolov potah chrání lipozomy pfied degradací bûhem cirkulace v krevním fieãi ti. ZabraÀuje vazbû na sérové opsoniny a sniïuje rozpoznání a pohlcení lipozomû v mononukleárním fagocytárním systému. Enkapsulované formy antracyklinû pfiiná ejí zlep ení tkáàové distribuce a zlep ení farmakokinetiky. Biologick polo- ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PEGYLOVANÉHO LIPOZOMÁLNÍHO DOXORUBICINU biologická dostupnost F (%) 100 maximální plazmatická koncentrace c max (µg/ml) 8, 34 ãas do dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 4,7 5,2 vazba na plazmatické bílkoviny (%) není známa; konvenãní doxorubicin: 70 metabolismus doxorubicin je metabolizován hlavnû v játrech; lipozomální doxorubicin je metabolizován shodnû jako konvenãní doxorubicin eliminaãní poloãas t 1/2 (h) 44 55 distribuãní objem v ustáleném stavu Vd ss (l/kg) 2,7 2,8 prûnik hematoencefalickou bariérou ano Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika konvenãního a lipozomálního doxorubicinu je zcela odli ná. Stejnû tak je odli ná farmakokinetika pegylovaného doxorubicinu s extrémnû prodlouïenou dobou setrvání v cirkulaci a nepegylovaného doxorubicinu. Plazmatické farmakokinetické parametry PLD se u ãlovûka v znamnû li í od parametrû uvádûn ch v literatufie pro standardní pfiípravky doxorubicin hydrochloridu. Pfii niï ích dávkách (10 20 mg/m 2 ) je farmakokinetika PLD lineární. Pfies dávkové rozmezí 10 60 mg/m 2 má PLD nelineární farmakokinetiku. Standardní doxorubin hydrochlorid se vyznaãuje rozsáhlou tkáàovou distribucí (distribuãní objem je 700 1100 l/m 2 ) a velkou rychlostí eliminaãní clearance (24 73 l/ hod/m 2 ). Naopak z farmakokinetického profilu PLD se ukazuje, Ïe PLD je omezen pfieváïnû na objem vaskulární tekutiny a Ïe clearance doxorubicinu z krve závisí pfiedev ím na jeho lipozomovém nosiãi. Doxorubicin se stává dostupn m teprve po extravazaci lipozomû a po jejich vstupu do tkáàového kompartmentu. Pfii stejnû vysok ch dávkách jsou plazmatické koncentrace a hodnoty AUC, které reprezentují pfieváïnû pegylovan lipozomální doxorubicin hydrochlorid (obsahuje 90 95 % namûfieného doxorubicinu), v znamnû vy í neï ty získané pfii podání standardních pfiípravkû doxorubicin hydrochloridu [3, 13]. Jak jiï bylo uvedeno, enkapsulované formy antracyklinû pfiiná ejí zlep ení tká- Àové distribuce a zlep ení farmakokinetiky (biologick poloãas eliminace PLD je více neï 55 hodin). Pegylovan lipozomální doxorubicin je jedin m lipozomálním antracyklinem s v raznû nízkou absorpcí v mononukleárním fagocytárním systému; pfiíãinou je pfiítomnost polyethylenglyko- 408

lové vrstvy, která obklopuje lipozomy obsahující doxorubicin. Doxorubicin je eliminován pfiedev ím játry. SníÏení dávky lipozomálního doxorubicinu se ukazuje jako vhodné u pacientû s naru enou funkcí jater. PfiibliÏnû 5 % doxorubicinu nebo doxorubicinolu je vyluãováno do moãi; u pacientek s poruchami ledvin nebyla farmakokinetika speciálnû studována. Základní farmakokinetické parametry PLD jsou shrnuty v tab. 1. PfiibliÏnû 90 % doxorubicinu zûstává bûhem cirkulace v enkapsulované formû. V nádoru dochází k uvolnûní zapouzdfieného doxorubicinu. Aãkoliv exaktní mechanismus uvolàování cytostatika z lipozomû není pfiesnû objasnûn, jsou pravdûpodobné procesy, jako je endocytóza a degradace lysozomû s uvolnûním jejich obsahu, v mûna lipidû mezi lipozomy a bunûãnou membránou vedoucí k pfiesunu obsahu lipozomû do bunûk a fúze lipozomû s bunûãnou membránou. Lipozomy se téï mohou pfiipojit k bunûãnému povrchu, coï umoï- Àuje, aby obsah lipozomû pronikl skrze bunûãnou membránu do cytoplazmy. Koncentrace PLD v lézích Kaposiho sarkomu mûïe b t aï 22krát vy í neï v normální kûïi. doxorubicin methoxypolyethylenglykol fosfolipidová membrána Klinické zku enosti V iniciálních studiích fáze I byly zaznamenány léãebné odpovûdi u refrakterních renálních karcinomû, karcinomû prsu, prostaty, plic a ORL oblasti. Ve studiích fáze I/II byl PLD v dávce 25 35 mg/m 2 kaïdé 3 t dny kombinován s cyklofosfamidem, paklitaxelem, docetaxelem, vinorelbinem, gemcitabinem a trastuzumabem. Celkem v osmi studiích fáze II byla hodnocena bezpeãnost a úãinnost PLD v monoterapii metastazujícího karcinomu prsu [14]. Karcinom prsu V klinické studii fáze III [6] byla srovnávána úãinnost a bezpeãnost PLD oproti konvenãnímu doxorubicinu v léãbû první linie metastazujícího karcinomu prsu. Celkem 509 Ïenám byla podávána 1hodinová infuze PLD, 50 mg/m 2 kaïdé 4 t dny, nebo konvenãní doxorubicin, 60 mg/m 2 kaïdé 3 t dny. V sledky jsou shrnuty v tab. 2. Z neïádoucích úãinkû byl u konvenãního doxorubicinu zaznamenán vy í v skyt alopecie (66 % vs. 20 % u PLD), nevolnosti (53 % vs. 37 %), zvracení (31 % vs. 19 %) a neutropenie (10 % vs. 4 %). Palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom, HF syndrom, 48 % vs. 2 %), stomatitida (22 % vs. 15 %) a mukozitida (23 % vs. 13 %) byla ãastûj í pfii aplikaci PLD neï pfii podávání konvenãního doxorubicinu. V skyt HF syndromu byl relativnû ãetn, ale jen u 7 % nemocn ch byl dûvodem k pfieru ení léãby. Obr. 2 Struktura pegylovaného lipozomálního doxorubicinu. nádorová kapilára kapilární endotel nádorové buàky pegylovan lipozomální doxorubicin Obr. 3 Akumulace pegylovaného lipozomálního doxorubicinu v solidních nádorech. 409

Tab. 2 V SLEDKY KLINICKÉ STUDIE POROVNÁVAJÍCÍ PLD S KONVENâNÍM DOXORUBICINEM cytostatikum n ORR OS projevy kardiální (%) (mûs.) kardiotoxicity selhání (%) (%) PLD 254 33* 21 10 2 doxorubicin 255 38** 22 48 10 podle [6] O'Brien, et al., 2004 PLD pegylovan lipozomální doxorubicin; n poãet nemocn ch; ORR poãet objektivních léãebn ch odpovûdí; OS celkové pfieïití; *n = 209; **n = 201 Do dal í klinické studie fáze III bylo zafiazeno celkem 301 nemocn ch s metastazujícím karcinomem prsu po selhání léãby na bázi taxanû [15]. Byl porovnáván PLD v dávce 50 mg/m 2 podávané kaïdé 4 t dny buì s vinorelbinem (30 mg/m 2 1krát t dnû), nebo s kombinací mitomycinu C (MMC) a vinblastinu (MMC 10 mg/m 2 den 1 a 28, vinblastin 5 mg/m 2 den 1, 14, 28 a 42 kaïd ch 6 8 t dnû). V této studii nebyly zaznamenány rozdíly v úãinnosti. Medián doby bez progrese (PFS) pfiedstavoval pro PLD 2,86 mûsíce oproti 2,53 mûsíce ve srovnávací skupinû; medián celkové doby pfieïití byl del í pfii PLD 11,0 vs. 9,0 mûsícû, ale rozdíly nebyly statisticky signifikantní. V rameni s léãbou PLD bylo zaznamenáno 9 % objektivních léãebn ch odpovûdí oproti 11 % u srovnávací skupiny. V dal í klinické studii fáze III byl ovûfiován v znam udrïovací terapie následnû po ukonãení standardní chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu [16]. PLD u starších nemocných s karcinomem prsu Klinická studie fáze II, ve které byla podávána kombinace PLD s alternujícím podáním i.v. a p.o. vinorelbinu, byla zorganizována s cílem nalézt reïim akceptovatelné toxicity bez pfiekr vání se neïádoucích úãinkû, kter je vhodn pro vy í vûkovou skupinu nemocn ch. Do této klinické studie bylo moïné zafiadit Ïeny s metastazujícím karcinomem prsu ve vûku 65 let. Podání pfiedchozí adjuvantní chemoterapie vãetnû antracyklinû bylo moïné, pokud bylo ukonãeno v odstupu nejménû 12 mûsícû. Celkem bylo do studie zafiazeno 34 nemocn ch s mediánem vûku 71 let (rozmezí 65 82). Kombinovan reïim obsahoval PLD 40 mg/m 2 plus vinorelbin 25 mg/m 2 i.v. podané v den 1, patnáct den kaïdého cyklu byl podáván vinorelbin 60 mg/m 2 p.o. V ichni nemocní byli hodnoceni z hlediska bezpeãnosti a úãinnosti. Celkovû byla zaznamenána léãebná odpovûì u 50 % nemocn ch (95% CI 36 66), z toho byly 3 kompletní léãebné odpovûdi (CR) a 14 parciálních objektivních odpovûdí (PR). Medián celkové doby pfieïití byl 13 mûsícû a medián ãasu do progrese 8 mûsícû. Nejãastûj ím neïádoucím úãinkem byla neutropenie (stupeà 3 u 15 % a stupeà 4 u 11 % nemocn ch). Febrilní neutropenie se objevila u 3 nemocn ch a nevyïadovala redukci dávky. Z ostatních neïádoucích úãinkû byla zaznamenána anémie, nauzea, zvracení, stomatitida, jen v jimeãnû vy ího stupnû. Palmoplantární erytrodysestezie se objevila u 6 nemocn ch, ale pouze v jediném pfiípadû dosáhla stupnû 3 [17]. Cílem retrospektivní anal zy dvou klinick ch studií organizovan ch EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer) bylo vyhodnotit bezpeãnost a úãinnost PLD u vy í vûkové skupiny Ïen (od 70 let vûku v e) s metastazujícím karcinomem prsu. Pfii porovnání dvou dávkov ch schémat 60 mg/m 2 kaïd ch 6 t dnû nebo 50 mg/m 2 kaïdé 4 t dny (u 136 nemocn ch ve 2 klinick ch studiích) nebyly nalezeny rozdíly v úãinnosti, ale byl pozorován vy í v skyt hematologické toxicity, anorexie, astenie a stomatitidy pfii 6t denním schématu podávání. PLD 50 mg/m 2 kaïdé 4 t dny je doporuãiteln m dávkovacím schématem monoterapie metastazujícího onemocnûní u vy í vûkové skupiny [18, 19]. PLD plus trastuzumab V preklinick ch modelech byla prokázána synergie kombinace PLD s trastuzumabem [20, 21]. Pro zv en v skyt kardiotoxicity kombinace konvenãního doxorubicinu s trastuzumabem je nemoïné pouïít tuto jinak velmi úãinnou kombinaci v klinické praxi. Kombinace trastuzumabu s lipozomálními antracykliny je proto v souãasnosti pfiedmûtem hodnocení v klinick ch studiích. První studie prokázaly z hlediska kardiotoxicity vût í bezpeãnost podání ve srovnání s konvenãním doxorubicinem [21 23]. V multicentrické studii fáze II byla srovnávána bezpeãnost a úãinnost PLD v kombinaci s trastuzumabem u HER-2 dependentních nemocn ch s metastazujícím onemocnûním. Primárním cílem bylo vyhodnotit riziko kardiotoxicity pfii léãbû touto kombinací [23]. Îeny s HER-2 dependentním metastazujícím karcinomem prsu s mûfiiteln m onemocnûním pfii vstupní hodnotû LVEF 55 % byly léãeny PLD v dávce 50 mg/m 2 kaïdé 4 t dny v 6 cyklech pfii souãasné t denní aplikaci trastuzumabu (4 mg/kg nasycovací dávka a dále udrïovací dávka 2 mg/kg t dnû). Kardiotoxicita byla definována jako symptomatické mûstnané srdeãní selhávání s 10% poklesem LVEF pod dolní limit, dále jako 15% pokles LVEF bez klinické symptomatologie nebo ménû neï 10% pokles LVEF, pokud pfiekroãil 45% hranici. Celkem bylo do klinické studie zafiazeno 30 Ïen a 13 z nich bylo pfiedléãeno antracykliny. Medián podan ch cyklû PLD byl 5,5. PrÛmûr bazálních hodnot LVEF byl 62,8 %; 59,5 % po ukonãení 4. cyklu a 58,3 % po ukonãení 6. cyklu. U 3 nemocn ch (10 %) se rozvinuly protokolem definované projevy kardiotoxicity bez klinické symptomatologie. Bylo zaznamenáno 52 % objektivních léãebn ch odpovûdí a ve 38 % do lo ke stabilizaci nemoci. Pfii mediánu doby sledování 13,9 mûsíce byl medián doby bez progrese 12,0 mûsícû. Nejãetnûj ím neïádoucím úãinkem stupnû 3 byla palmoplantární erytrodysestezie (30 %) a neutropenie stupnû 3/4 (27 %). V dal í studii byla pouïita kombinace PLD, docetaxelu a trastuzumabu bez v razného nárûstu kardiotoxicity [24]. Gynekologické nádory karcinomy vaječníků Pegylovan lipozomální doxorubicin je úãinné cytostatikum pro léãbu nemocn ch s epiteliálním karcinomem vajeãníkû refrakterním k platinû a taxanûm. Klinická úãinnost lipozomálního doxorubicinu byla hodnocena v klinick ch studiích fáze II a srovnání bylo provedeno téï ve studiích fáze III. Ve studiích fáze II byl pouïíván reïim PLD 50 mg/m 2 kaïdé 3 nebo 4 t dny. Úãinnost lipozomálního doxorubicinu u onemocnûní refrakterního k platinû a taxanûm byla hodnocena ve studiích fáze II. Do první klinické studie fáze II bylo zafiazeno 89 nemocn ch s platina-refrakterním onemocnûním (82 pacientû bylo téï rezistentních k léãbû paklitaxelem). Pfii dávkování PLD 50 mg/m 2 kaïdé 4 t dny bylo zaznamenáno 17 % objektivních léãebn ch odpovûdí (1 CR a 14 PR) [25]. V dal í ménû poãetné klinické studii byla zaznamenána ORR u devíti z 35 Ïen (26 %) pfii dávkování 50 mg/m 2 kaïdé 3 t dny [26]. U nemocn ch s progresí v prûbûhu léãby první linie nebyla zaznamenána objektivní odpovûì. 410

Ve studiích fáze III byla srovnávána monoterapie pegylovan m lipozomálním doxorubicinem s topotekanem nebo s paklitaxelem. V klinické studii fáze III, do které bylo zafiazeno celkem 481 nemocn ch s relapsem po jedné linii chemoterapie na bázi platiny, byl srovnáván PLD (50 mg/m 2 bûhem 1 hodiny kaïdé 4 t dny) s topotekanem (1,5 mg/m 2 dennû po dobu 5 dní, kaïdé 3 t dny). Medián pfieïití byl v rameni s PLD 63,6 t dne, v rameni s topotekanem 57 t dnû (p = 0,038). Ve skupinû pacientû citliv ch k chemoterapii na bázi platiny (n = 219) bylo v rameni s PLD zaznamenáno 30% sníïení rizika úmrtí (medián pfieïití 107,9 vs. 70,1 t dne, p = 0,017). U pacientû rezistentních k podání platiny byl medián pfieïití v obou ramenech srovnateln [27, 28]. Profil myelotoxicity vyznûl ve prospûch PLD (neutropenie stupnû 3 nebo 4: 12 % vs. 71 %; trombocytopenie stupnû 3 nebo 4: 1 % vs. 35 %). V klinické studii fáze III srovnávající pegylovan lipozomální doxorubicin s paklitaxelem v léãbû nemocn ch nepfiedléãen ch taxany nebyly zaznamenány rozdíly [29]. Gemcitabin byl pfiímo srovnáván s PLD u pacientû s onemocnûním rezistentním k léãbû platinou. V randomizované studii fáze III, do které bylo zafiazeno 153 nemocn ch, byla porovnávána monoterapie gemcitabinem (1000 mg/m 2 v 30minutové infuzi den 1, 8 a 15, s opakováním 29. den) s monoterapií PLD (40 mg/m 2 kaïdé 4 t dny; obvyklé dávkování je 50 mg/m 2 ) ve druhé linii léãby. Kritériem pro zafiazení byl relaps bûhem 12 mûsícû od iniciální léãby na bázi platinového derivátu (rozdíl od standardní definice s relapsem do 6 mûsícû). Nebyly nalezeny statisticky signifikantní rozdíly v poãtu objektivních regresí, v délce doby do progrese a v celkové dobû pfieïití. V sledky podporují pouïití PLD i gemcitabinu u pacientû s onemocnûním rezistentním k léãbû platinou [30]. Lipozomální doxorubicin tak pfiedstavuje volbu pro chemoterapii druhé linie zejména u Ïen s preexistujícím neuromuskulárním onemocnûním nebo u Ïen, které se chtûjí vyhnout riziku alopecie. NejzávaÏnûj ím neïádoucím úãinkem léãby PLD byla palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), která se objevila u 20 % nemocn ch pfii dávce 50 mg/m 2 kaïdé tfii t dny. Léãba s niï í dávkou (35 40 mg/m 2 kaïdé 4 t dny) mûïe b t spojena se stejn m protinádorov m úãinkem pfii pfiíznivûj ím profilu koïní toxicity. PLD v kombinované chemoterapii V klinické studii organizované americkou onkologickou skupinou SWOG (Southwest Oncology Group) bylo prokázáno prodlouïení pfieïití pfii kombinované chemoterapii (PLD plus karboplatina) ve srovnání s monoterapií karboplatinou. Bylo dosaïeno vy ího poãtu objektivních léãebn ch odpovûdí (67 % vs. 32 %), mediánu PFS (12 vs. 8 mûsícû) a mediánu celkové doby pfieïití (26 vs. 18 mûsícû). V sledky je tfieba interpretovat s velkou opatrností, protoïe do klinické studie bylo zafiazeno pouze 61 z plánovaného poãtu 900 Ïen [31]. Kombinovan reïim karboplatina plus PLD vs. karboplatina plus paklitaxel v léãbû 1. linie je sledován ve studii fáze III u pacientek s pokroãil m ovariálním karcinomem. PLD je podáván v dávce 30 mg/m 2 kaïdé 3 t dny, paklitaxel v dávce 175 mg/m 2 kaïdé 3 t dny. V dobû první interim anal zy ramene s léãbou PLD (n = 50) byla zji tûna kompletní odpovûì u 14 (28 %) pacientek a ãásteãná odpovûì u 20 (40 %) pacientek. Zhodnocení efektu kombinované léãby v obou ramenech studie bude moïné aï po ukonãení studie [32]. Mnohočetný myelom Dal í v znamnou indikací PLD je mnohoãetn myelom v kombinaci s bortezomibem. Jedná se o záchrann reïim, kdy je bortezomib podáván v dávce 1,3 mg/m 2 i.v. bolus den 1, 4, 8 a 11 kaïdé 3 t dny a PLD v dávce 30 mg/m 2 i.v. den 4 po aplikaci bortezomibu. Cyklus je opakován po 14 dnech do progrese; maximálnû 8 cyklû [33]. Indukãní reïim DVd zahrnuje kromû PLD vinkristin a dexamethason. PLD je podáván v dávce 40 mg/m 2 i.v. den 1, vinkristin v dávce 1,4 mg/m 2 (maximum 2 mg) i.v. den 1 a dexamethason v dávce 40 mg p.o. nebo i.v. den 1 4. Cyklus je opakován kaïd ch 28 dní [34, 35]. Ve studii fáze III byla srovnávána bezpeãnost a úãinnost kombinace PLD + bortezomib vs. monoterapie bortezomibem u 646 pacientû s relabovan m nebo refrakterním mnohoãetn m myelomem. Bortezomib byl podáván v obou ramenech v dávce 1,3 mg/m 2 i.v. den 1, 4, 8 a 11 kaïdé 3 t dny a PLD v dávce 30 mg/m 2 i.v. den 4 po aplikaci bortezomibu. Medián ãasu do progrese byl 9,3 mûsíce (kombinovaná léãba) vs. 6,5 mûsíce (monoterapie bortezomibem). Po 15 mûsících pfieïívalo 76 % (kombinovaná léãba), resp. 65 % pacientû (monoterapie). Signifikantní prodlouïení ãasu do progrese v rameni s kombinovanou léãbou nebylo ovlivnûno pfiedchozím podáním imunomodulaãních léãiv (thalidomid/lenalidomid). Rozdíl v poãtu kompletních a parciálních remisí nebyl statisticky signifikantní (41 % bortezomib, 44 % PLD + bortezomib). V rameni s kombinovanou léãbou byl zaznamenán vy í v skyt toxicity stupnû 3/4 (80 % vs. 64 %), zejména neutropenie, trombocytopenie, astenie, únava, prûjem a HF syndrom. V sledky studie prokazují superioritu kombinace PLD + bortezomib oproti monoterapii bortezomibem [36, 37]. Zafiazení do souãasné palety léãiv Lipozomální antracykliny byly vyvinuty s cílem zlep it terapeutick index ve srovnání s konvenãními antracykliny. Znamená to, Ïe pfii zachování protinádorové úãinnosti mají pfiíznivûj í profil neïádoucích úãinkû. V lipozomech enkapsulované antracykliny mají odli nou tkáàovou distribuci a farmakokinetiku, a tím vylep en terapeutick index. Pegylovan lipozomální doxorubicin je cytostatikem se stejn m mechanismem úãinku jako doxorubicin s pfiíznivûj ím profilem kardiotoxicity. (Pozn. Pfii stanovení dávky nelze pouïít pfievod dávky v mg v pomûru 1 : 1.) Indikace Hlavní indikace podle diagnóz jsou shrnuty v tab. 3. Terapeutické indikace podle SPC: jako monoterapie u pacientû s metastazujícím karcinomem prsu, u kter ch je zv ené kardiální riziko; k léãbû pokroãilého ovariálního karcinomu u Ïen, u kter ch chemoterapie pfiípravky na bázi platiny selhala jako léãba první volby; v kombinaci s bortezomibem k léãbû progredujícího mnohoãetného myelomu u pacientû, ktefií byli dfiíve uï alespoà jednou léãeni a ktefií jiï podstoupili transplantaci kostní dfienû nebo pro ni nejsou vhodní; pro léãbu Kaposiho sarkomu (KS) sdru- Ïeného s AIDS u pacientû s nízk m poãtem CD4 (< 200 CD4 lymfocytû/mm 3 ) a s rozsáhl m mukokutánním nebo viscerálním postiïením. PLD lze uïít jako systémovou chemoterapii první volby, nebo jako chemoterapii druhé volby u pacientû s KS sdruïen m s AIDS pfii progresi onemocnûní navzdory kombinované systémové terapii tvofiené minimálnû dvûma z následujících pfiípravkû: vinka-alkaloidy, bleomycin a standardní doxorubicin (nebo jiné antracyklinové antibiotikum), a také u pacientû, ktefií tuto terapii netolerují. Jako perspektivní indikace se jeví podávání u star í skupiny nemocn ch Tab. 3 diagnóza karcinom prsu Kaposiho sarkom karcinom vajeãníkû mnohoãetn myelom HLAVNÍ INDIKACE PEGYLO- VANÉHO LIPOZOMÁLNÍHO DOXORUBICINU stav onemocnûní metastazující onemocnûní u nemocn ch s AIDS po selhání první linie léãby po selhání první linie léãby 411

Tab. 4 P EHLED NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ ZAZNAMENAN CH V KLINICK CH STUDIÍCH* neïádoucí úãinek podle tûlesného systému frekvence neïádoucích úãinkû kardiovaskulární periferní edémy ( 11 %) centrální nervov systém febrilie (8 % aï 21 %), cefalgie ( 11 %), bolest ( 21 %) dermatologické gastrointestinální alopecie (9 % aï 19 %), palmoplantární erytrodysestezie ( 51 % u ovariálních karcinomû, 3 % u Kaposiho sarkomû), rash ( 29 % u ovariálních karcinomû, 5 % u Kaposiho sarkomû) stomatitida (5 % aï 41 %), zvracení (8 % aï 33 %), nauzea (17 % aï 46 %), mukozitida ( 14 %), obstipace ( 30 %), anorexie ( 20 %), prûjmy (5 % aï 21 %), dyspepsie ( 12 %), stfievní obstrukce ( 11 %) hematologické myelosuprese: neutropenie (12 % aï 62 %; stupeà 4: 4 %), leukopenie (36 %), trombocytopenie (13 % aï 65 %), anémie (6 % aï 74 %; stupeà 4: < 1 %) neuromuskulární a skeletové svalová slabost (7 % aï 40 %), bolesti zad ( 12 %) respiraãní faryngitida ( 16 %), dyspnoe ( 15 %) ostatní infekce ( 11 %) * uvedeny neïádoucí úãinky s frekvencí v skytu > 10 % podle [4] Doxil prescribing information Tab. 5 MODIFIKACE DÁVKY PLD P I HEMATOLOGICKÉ TOXICITù stupeà ANC trombocyty modifikace stupeà 1 1500 1900 75 000 150 000 pokraãování bez modifikace dávky stupeà 2 1000 < 1500 50 000 < 75 000 odloïení do úpravy hematologick ch hodnot 1500 75 000 pokraãování léãby bez modifikace dávky stupeà 3 500 999 25 000 < 50 000 odloïení do úpravy hematologick ch hodnot 1500 75 000 pokraãování léãby bez modifikace dávky stupeà 4 < 500 < 25 000 odloïení do úpravy hematologick ch hodnot 1500 75 000 pokraãování léãby s modifikací dávky (sníïení dávky o 25 %) nebo pokraãování v plné dávce se sekundární profylaxí cytokiny PLD pegylovan lipozomální doxorubicin; ANC absolutní poãet neutrofilních granulocytû podle [3] Caelyx, SPC, AISLP verze 2009.1 1. 1. 2009 mukozitida a prûjem pomûrnû ãast neïádoucí úãinek, kter nelimituje dávku PLD; kardiotoxicita akutní forma se mûïe objevit bûhem prvních 2 3 dní jako arytmie a/nebo jiné poruchy, které jsou vût inou tranzitorní a vût inou asymptomatické, nejsou závislé na dávce. Chronické zmûny závisí na kumulativní dávce, kardiální funkce musí b t proto dûslednû monitorovány v prûbûhu léãby (echokardiografie, MUGA scan); nejãastûj ím projevem koïní toxicity je palmoplantární erytrodysestezie (HF syndrom), která se projevuje zaãervenáním, otokem, bolestivostí a deskvamací. Obvykle je mírné intenzity a objevuje se zpravidla za 5 6 t dnû po zahájení léãby. V rámci prevence HF syndromu by se mûl nemocn vyvarovat prolongované expozice konãetin horké vodû a vyhnout se dlouhodobûj ímu tlaku na ruce a nohy, nevhodné jsou pfiíli tûsné ponoïky a boty. Vhodné jsou hydrataãní krémy, a pokud je tfieba, doporuãují se analgetika jako paracetamol. Pro prevenci b vá doporuãován vitamin B6 (pyridoxin). Pfii intenzivních projevech je nutná modifikace dávky; hyperpigmentace nehtû, koïní rash nebo urtika. MÛÏe se objevit téï tzv. recall koïní reakce v místech pfiedchozího ozafiování; alopecie je pomûrnû ãastá, reverzibilní; u 5 10 % nemocn ch se mûïe objevit infuzní reakce (se symptomy vãetnû astmatu, zrudnutí, kopfiivkové vyráïky, bolesti na hrudi, zv ené teploty, hypertenze, tachykardie, svûdûní, pocení, zkráceného dechu, otoku obliãeje, zimnice, bolesti v zádech, napûtí na hrudi nebo hypotenze), nejãastûji pfii první aplikaci; ãervenooranïové zbarvení moãe se objevuje obvykle bûhem 1 2 dnû po aplikaci [4, 39]. Pfiehled neïádoucích úãinkû zaznamenan ch v klinick ch studiích s v skytem > 10 % je uveden v tab. 4 [4]. a u nemocn ch s vysok m rizikem kardiotoxicity, kde by PLD mohl nahradit konvenãní antracykliny prakticky ve v ech úãinn ch reïimech. Perspektivní se ukazuje kombinace PLD s trastuzumabem. Pro v razn nárûst kardiotoxicity není klinicky pouïitelná kombinace konvenãního doxorubicinu s trastuzumabem. Jako perspektivní se jeví téï adjuvantní podání zejména u HER-2 dependentních karcinomû prsu stejnû jako pouïití v neoadjuvantní (indukãní) léãbû. Kontraindikace Hypersenzitivita na doxorubicin nebo na jiné antracykliny nebo na jakékoliv lékové komponenty. NeÏádoucí úãinky Mezi nejãastûji se vyskytující neïádoucí úãinky (> 20 %) patfií astenie, únavnost, horeãka, anorexie, nevolnost, zvracení, stomatitida, prûjem, obstipace, palmoplantární erytrodysestezie (HF syndrom), rash, neutropenie, trombocytopenie a anémie [3, 4, 8, 38]. Pro klinickou praxi jsou nejdůležitější tyto nežádoucí účinky: myelotoxicita mnohem ãastûji limituje dávku PLD leukopenie neï trombocytopenie a anémie (zaãátek poklesu 7. den; maximální pokles: 10. 14. den; zotavení: 21. 28. den); nauzea a zvracení vût inou mírné intenzity objevující se u 20 % nemocn ch; Lékové interakce Doposud nebyly provedeny studie, které by podrobnû studovaly interakce pegylovaného lipozomálního doxorubicinu s ostatními léãivy. Opatrnosti je tfieba pfii souãasném uïití látek, u nichï jsou známy interakce se standardním doxorubicin hydrochloridem. U pacientû se solidním nádorem, ktefií byli léãeni konkomitantnû cyklofosfamidem nebo taxany, nebyly pozorovány Ïádné nové neïádoucí úãinky. PLD mûïe stejnû jako ostatní pfiípravky obsahující doxorubicin hydrochlorid potencovat toxické úãinky ostatních protinádorov ch léãiv. Opatrnost je nutná zejména u pacientû, kter m jsou souãasnû podávána myelotoxická léãiva [3]. 412

Tab. 6 MODIFIKACE DÁVKY PEGYLOVANÉHO LIPOZOMÁLNÍHO DOXORUBICINU P I PALMOPLANTÁRNÍ ERYTRODYSESTEZII stupeà toxicity dle nynûj ího zhodnocení Tûhotenství a kojení PLD by nemûl b t bûhem tûhotenství podáván, pokud to není nezbytnû nutné. Není známo, zda je PLD vyluãován do matefiského mléka. Nelipozomální formy antracyklinû jsou vyluãovány do matefiského mléka. Z tohoto dûvodu a pro potenciální moïnosti závaïn ch neïádoucích reakcí u kojen ch dûtí musí matky pfieru it kojení pfied zahájením léãby tímto pfiípravkem. Schopnost fiídit motorová vozidla a obsluhovat stroje PLD nemá Ïádn vliv nebo má zanedbateln vliv na schopnost fiídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. V nûkter ch t den po podání pfiede lé dávky pfiípravku t den 4 t den 5 t den 6 stupeà 1 ponechat dávku ponechat dávku sníïit dávku o 25 %; (mírn erytém, otok pokud pacient nemá pokud pacient nemá vrátit se k 4t dennímu nebo deskvamace pfiedchozí stupeà pfiedchozí stupeà intervalu neinterferující koïní toxicity 3 nebo 4, koïní toxicity 3 nebo 4, s denními aktivitami) v tom pfiípadû v tom pfiípadû ãekejte ãekejte dal í t den dal í t den stupeà 2 ãekat dal í t den ãekat dal í t den sníïit dávku o 25 %; (erytém, deskvamace vrátit se k 4t dennímu nebo otok interferující, intervalu ale pfiedem nevyluãující normální fyzické aktivity; malé puch fie nebo ulcerace men í neï 2 cm v prûmûru) stupeà 3 ãekat dal í t den ãekat dal í t den vyfiadit pacienta (puch fie, ulcerace nebo otok interferující s chûzí nebo s normálními denními aktivitami; není moïné nosit bûïn odûv) stupeà 4 ãekat dal í t den ãekat dal í t den vyfiadit pacienta (difuzní nebo lokální proces zpûsoben infekãními komplikacemi nebo upoutání na lûïko nebo hospitalizace) podle [3] Caelyx, SPC, AISLP verze 2009.1 1. 1. 2009 dosud proveden ch klinick ch studiích se pfii podávání ojedinûle (< 5 %) vyskytly závratû a somnolence. Pacienti, u nichï se tyto projevy vyskytnou, se musí vyvarovat fiízení motorov ch vozidel a obsluhy strojû [3]. Dávkování Pfii stanovení dávky lipozomálního doxorubicinu nesmí b t pouïit pfievod dávky z konvenãního doxorubicinu (doxorubicin hydrochlorid) na bázi 1 mg = 1 mg. Pfii první infuzi je doporuãená rychlost infuze 1 mg/min. Pokud se nevyskytne bûhem infuze neïádoucí reakce, je doporuãena pfii kaïdé aplikaci infuze v délce 1 hodiny. Dávkové schéma podle platného SPC [3]: Karcinom prsu/ovariální karcinom: PLD je podáván intravenóznû v dávce 50 mg/m 2 jednou za 4 t dny do progrese onemocnûní nebo do projevû intolerance. Mnohočetný myelom: PLD se podává v dávce 30 mg/m 2 4. den 3t denního léãebného reïimu bortezomibu ve formû 1 hodinu trvající infuze podané bezprostfiednû po infuzi s bortezomibem. Léãebn reïim bortezomibu se skládá z dávek 1,3 mg/m 2 podávan ch 1., 4., 8. a 11. den kaïdé tfii t dny. Podávání dávky by se mûlo opakovat tak dlouho, dokud bude pacient uspokojivû reagovat a sná et léãbu; 4. den léãebného reïimu obou léãiv ch pfiípravkû lze posunout aï o 48 hodin, je-li to z lékafiského hlediska zapotfiebí. Mezi podáním jednotliv ch dávek bortezomibu by mûlo uplynout alespoà 72 hodin. KS sdružený s AIDS: PLD se podává nitroïilnû v dávce 20 mg/m 2 kaïdé dva aï tfii t dny. Je tfieba se vyvarovat intervalû krat- ích neï 10 dnû, neboè pfii nich nelze vylouãit kumulaci léku a zv enou toxicitu. Modifikace dávky (Pozn. na základû anal zy studie u pacientek s karcinomem vajeãníkû): Modifikace dávky pfii poru e jaterních funkcí: 2 3násobnû vy í hodnoty ALT/AST neï laboratorní norma: podat 75 % dávky; více neï 3násobnû vy í hodnoty ALT/AST oproti laboratorní normû nebo hladina bilirubinu 1,2 3 mg/dl (20 51 µmol/l): podat 50 % dávky; hladina bilirubinu 3,1 5 mg/dl (51 85 µmol/l): podat 25 % dávky; hladina bilirubinu > 5 mg/dl (85 µmol/l): nepodávat. Modifikace dávky pfii hematologické toxicitû a pfii projevech palmoplantární erytrodysestezie je uvedena v tab. 5 a 6 [3]. Úprava dávkování pfii kombinaci s bortezomibem v léãbû mnohoãetného myelomu viz specializovaná doporuãení. Balení Pegylovan lipozomální doxorubicin je v Evropské unii dodáván na trh pod obchodním názvem Caelyx (tab. 7), ve Spojen ch státech americk ch pod názvem Doxil. Pfiípravek je tfieba uchovávat v chladniãce (2 8 C) a chránit pfied mrazem. Pfiípravek Caelyx je od 1. 1. 2009 hrazen z prostfiedkû vefiejného zdravotního poji - tûní v indikaci ovariální karcinom a v kombinaci s bortezomibem v indikaci mnohoãetn myelom. Tab. 7 LÉâIV P ÍPRAVEK OBSAHUJÍCÍ PEGYLOVAN LIPOZOMÁLNÍ DOXORUBICIN AKTUÁLNù DOSTUPN V âr název pfiípravku léková forma velikost balení drïitel reg. rozhodnutí zemû drïitele registraãní ãíslo exspirace Caelyx inf cnc sol 1 x 10 ml Schering-Plough Belgie EU/1/96/011/001 20 mûsícû 413

Literatura [1] Verma S, Dent S, Chow BJ, et al. Metastatic breast cancer: The role of pegylated liposomal doxorubicin after conventional anthracyclines. Cancer Treat Rev 2008; 34: 391 406. [2] Lorusso V, Manzione L, Silvestris N. Role of liposomal anthracyclines in breast cancer. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl. 6): vi70 73. [3] Caelyx, Souhrn údajû o pfiípravku, datum revize textu 14. prosince 2007. AISLP verze 2009.1 1. 1. 2009. [4] DOXIL prescribing information. http://www.doxil. com/common/prescribing_information/doxil/pd F/DOXIL_PI_Booklet.pdf [5] Dando TM, Keating GM. Liposomal doxorubicin. A review of its use in metastatic breast cancer and potential in non-hodgkin lymphoma. Am J Cancer 2005; 4: 193 206. [6] O'Brien MRE, Wigler N, Inbar M, et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated lipozomal doxorubicin HCI (CAELYX TM /Doxil ) versus conventional doxorubicin for first line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004; 15: 440 449. [7] Brown JM, Giaccia AJ. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy. Cancer Res 1998; 58: 1408 1416. [8] Symon Z, Peyser A, Tzemach D, et al. Selective delivery of doxorubicin to patients with breast carcinoma metastases by stealth lipozomes. Cancer 1999; 86: 72 78. [9] Gabizon A, Catane R, Uziely B, et al. Prolonged circulation time and enhanced accumulation in malignant exudates of doxorubicin encapsulated in polyethylene-glycol coated lipozomes. Cancer Res 1994; 54: 987 992. [10] Gabizon A, Martin F. Polyethylene glycolcoated (pegylated) lipozomal doxorubicin: Rationale for use in solid tumours. Drugs 1997; 54: 15 21. [11] Waterhouse DN, Tardi PG, Mayer LD, Bally MB. A comparison of lipozomal formulations of doxorubicin with drug administered in free form. Drug Saf 2001; 24: 903 920. [12] Minotti G, Menna P, Savatorelli E, et al. Anthracyclines: Molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185 229. [13] Caelyx. EPARs for authorised medicinal products for human use. www.emea.europa.eu [14] Rivera E. Liposomal anthracyclines in metastatic breast cancer. Clinical Update. The Oncologists 2003; 8: 3 9. [15] Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, et al. Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3893 3901. [16] Alba E, Ruiz-Borrego M, Martin M, et al. Prolongation of TTP by maintenance therapy with PLD in a multicenter phase III randomized trial following standard chemotherapy for MBC: GEICAM 2001-01 study. J Clin Oncol 2007; 25(18s): 1007. [17] Addeo R, Faiola V, Guarrasi R. et al. Liposomal pegylated doxorubicin plus vinorelbine combination as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer in elderly women >65 years of age. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 62: 285 292. [18] Biganzoli L, Coleman R, Minisini A, et al. A joined analysis of two European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) studies to evaluate the role of pegylated liposomal doxorubicin (CaelyxTM) in the treatment of elderly patients with metastatic breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 61: 84 89. [19] Hamilton A, Biganzoli L, Coleman R, et al. EORTC 10968: a phase I clinical and pharmacokinetic study of polyethylene glycol liposomal doxorubicin (Caelyx, Doxil ) at a 6-week interval in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2002; 13: 910 918. [20] Konecny G, Pegram MD, Beryt M, et al. Therapeutic advantage of chemotherapy drugs in combination with herceptin against human breast cancer cells with HER-2/neu over-expression. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 467. [21] Wolff AC, Bonetti M, Sparano JA, et al. Cardiac safety of trastuzumab (H) in combination with pegylated liposomal doxorubicin (D) and docetaxel (T) in HER2-positive metastatic breast cancer: preliminary results of ECOG 3198. Poster presented at the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois: May 31 June 3 2003. [22] Theodoulou M, Campos SM, Batist G, et al. TLC D99 (D, Myocet) and Herceptin (H) is safe in advanced breast cancer (ABC): final cardiac safety and efficacy analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 55a. [23] Chia S, Clemons M, Martin LA, et al. Pegylated Liposomal Doxorubicin and Trastuzumab in HER-2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer: A Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2773 2778. [24] Wolff AC, Wang M, Sparano JA, et al. Cardiac safety and clinical activity of pegylated liposomal doxorubicin (D) and docetaxel (T) with and without trastuzumab (H) as 1st line chemotherapy in HER2-positive and HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial E3198. (abstract) Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl. 1): A-3040, 2004. [25] Gordon AN, Granai CO, Rose PG, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in platinum- and paclitaxel-refractory epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3093. [26] Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997; 15: 987. [27] Gordon AN, Teitelbaum A. Overall survival advantage for pegylated liposomal doxorubicin compared to topotecan in recurrent epithelial ovarian cancer (abstract). Eur J Cancer 2003; 12: S51. [28] Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long- -term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 1 8. [29] O Byrne KJ, Bliss P, Graham JD, et al. A phase III study of Doxil/Caelyx versus paclitaxel in platinum-treated, taxane-naive relapsed ovarian cancer (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 203a. [30] Ferrandina G, Lorusso D, Pignata S, et al. A randomized phase III study of gemcitabine versus pegylated lipozomal doxorubicin in progressive/recurrent ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25: 275s. Abstract 5506. [31] Alberts DS, Liu PY, Wilczynski SP, et al. Randomized trial of pegylated lipozomal doxorubicin (PLD) plus carboplatin versus carboplatin in platinum- -sensitive (PS) patients with recurrent epithelial ovarian or peritoneal carcinoma after failure of initial platinum-based chemotherapy (Southwest Oncology Group Protocol S0200). Gynecol Oncol 2008; 108: 90. [32] Pignata S, Scambia G, Savarese A, et al. Carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin for advanced ovarian cancer: preliminary activity results of the MITO-2 phase III trial. Oncology 2009; 76: 49 54. [33] Ning YM, He K, Dagher R, et al. FDA Approval Summary. Liposomal doxorubicin in combination with bortezomib for relapsed or refractory multiple myeloma. Oncology (Williston Park). 2007; 21: 1503 1508. [34] Hussein MA, Wood L, Hsi E, et al. A phase II trial of pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and reduced-dose dexamethasone combination therapy in newly diagnosed multiple myeloma patients. Cancer 2002; 95: 2160 2168. [35] Rifkin RM, Gregory SA, Mohrbacher A, Hussain MA et al. Pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and dexamethasone provide significant reduction in toxicity compared with doxorubicin, vincristine, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Cancer 2006; 106: 848 858. [36] Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, et. al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol 2007; 25: 3892 3901. [37] Sonneveld P, Hajek R, Nagler A, et al. Combined pegylated liposomal doxorubicin and bortezomib is highly effective in patients with recurrent or refractory multiple myeloma who received prior thalidomide/lenalidomide therapy. Cancer 2008; 112: 1529 1537. [38] National Cancer Institute (Bethesda, MD) Common Toxicity Criteria (NCICTC) 2006. [39] Chu E, DeVita Jr. VT. Physicians cancer chemotherapy drug manual 2008. Jones and Barlett Publisher, Sudbury, Massachusetts. 414