TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ ANTIEPILEPTIK S OHLEDEM NA MEZILÉKOVÉ INTERAKCE Tomáš Gucký, Zuzana Radzyniaková et al. Laboratoře AGEL a.s.
Co je terapeutické monitorování léčiv (TDM) FARMAKOKINETIKA FARMAKODYNAMIKA DÁVKOVÁNÍ, GALENICKÁ F. ABSORPCE DISTRIBUCE MEZILÉKOVÉ INTERAKCE METABOLISMUS VYLUČOVÁNÍ
Co je terapeutické monitorování léčiv (TDM) Klinická aplikace principů farmakokinetiky (FK) a farmakodynamiky (FD) Cílem je: Optimalizace dávkování léku, individualizace farmakoterapie Minimalizace nebo zabránění vzniku NÚ Nákladová efektivita Stanovení koncentrace léku v séru, plazmě, krvi, atd. Kvalifikované interpretaci v kontextu klinických a laboratorních dat (FK/FD analýza) Následné individuální úpravě dávkovacího režimu (zpětná vazba s klinikem)
Epilepsie Prevalence: 0,8-1,0 % (aktivní epilepsie) 2,0-3,0 % (prevalence vyprovokovaných záchvatů) Typy epileptických záchvatů: - parciální (fokální) - generalizované Klinické projevy: (grand - porucha vědomí - abnormální motorická aktivita (tonické, klonické, tonicko-klonické mal), myoklonie, atonie) - vegetativní - somatosenzorické (brnění, mravenčení, halucinace) - psychické
TDM antiepileptik ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY FARMAKOTERAPIE EPILEPSIE: SYMPTOMATICKÁ TERAPIE KONTINUÁLNÍ A DLOUHODOBÁ ZATÍŽENA VÝZNAMNÝMI NEŽÁDOUCÍMI ÚČINKY TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ ANTIEPILEPTIK JE NEZBYTNÝM PŘEDPOKLADEM ÚSPĚŠNÉ FARMAKOTERAPIE EPILEPSIE
TDM antiepileptik KDY JE VHODNÉ PROVÁDĚT TDM ANTIEPILEPTIK: - ÚVOD TERAPIE (KONTROLA PO USTAVENÍ STEADY STATE) A PERIODICKÉ KONTROLY - MÁLO ÚČINNÁ NEBO NEÚČINNÁ TERAPIE - PROJEVY TOXICITY - PODEZŘENÍ NA NON-COMPLIANCE - RIZIKO MEZILÉKOVÝCH INTERAKCÍ - ZMĚNA FARMAKOTERAPIE INTERVALY: - PERIDICKÁ KONTROLA: 1-2 X ROČNĚ - V OSTATNÍCH INDIKACÍCH DO USTAVENÍ STEADY STATE
Rozdělení antiepileptik Antiepileptika I. generace Nežádoucí účinky: závažné NÚ a vysoké riziko interakcí s jinými léčivy, významné interindividuální rozdíly ve farmakokinetice FENOBARBITAL PRIMIDON FENYTOIN ETOSUKCIMID Antiepileptika II. generace Nežádoucí účinky: slabší a méně frekventované, mezilékové interakce významné KARBAMAZEPIN VALPROÁT BENZODIAZEPINY CLOBAZAM Antiepileptika III. generace Nežádoucí účinky: nízké riziko, metabolizovány málo nebo vůbec, velmi málo mezilékových interakcí LAMOTRIGIN TOPIRAMÁT LEVETIRACETAM GABAPENTIN
Nežádoucí účinky antiepileptik NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ZÁVISLÉ NA DÁVCE: podobné pro všechna antiepileptika útlum, ospalost, poruchy rovnováhy, ataxie, psychické změny NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY DLOUHODOBÉHO PODÁVÁNÍ: osteopenie: phenytoin, carbamazepin, barbituráty poruchy hemokoagulace: valproát neuropatie: carbamazepin, phenytoin (atrofie mozečku, hyperplazie gingiv) IDIOSYNKRATICKÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: velmi vzácné aplastická anémie, agranulocytóza, ak.selhání jater, pankreatitida, apod.
Nežádoucí účinky antiepileptik NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ZÁVISLÉ NA DÁVCE: podobné pro všechna antiepileptika útlum, ospalost, poruchy rovnováhy, ataxie, psychické změny NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY DLOUHODOBÉHO PODÁVÁNÍ: osteopenie: phenytoin, carbamazepin, barbituráty poruchy hemokoagulace: valproát neuropatie: carbamazepin, phenytoin (atrofie mozečku, hyperplazie gingiv) IDIOSYNKRATICKÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: velmi vzácné aplastická anémie, agranulocytóza, ak.selhání jater, pankreatitida, apod.
SROVNÁNÍ TERAPEUTICKÉHO INDEXU Nežádoucí účinky antiepileptik 14 16,6 4 5 6,75 1.GENERACE PHENOBARBITAL PHENYTOIN 2.GENERACE CARBAMAZEPIN DIAZEPAM VALPROÁT AE III. GENERACE: TI > 50 MÍRA BEZPEČNOSTI LÉČIVA - TERAPEUTICKÝ INDEX: TI = LD 50 / ED Hodnoty LD 50 obtížně dostupné. TI > 10 BEZPEČNÉ LÉČIVO Odhad proveden ze známých letálních koncentrací a terapeutických koncentrací, hodnota koreluje s TI za předpokladu normální absorpce léčiva.
Metabolismus AE a mezilékové interakce CYTOCHROM P450: CYP 3A4: KARBAMAZEPIN CYP 2C9: FENYTOIN CYP 2C19: FENYTOIN, FENOBARBITAL, PRIMIDON OXIDACE MIMO CYP 450: KYS.VALPROOVÁ N-GLUKURONIDACE: LAMOTRIGIN (inhibice kys.valproovou) HYDROLÝZA: TOPIRAMÁT (z 20%, indukce CAR a PHE) BEZ METABOLISMU: LEVETIRACETAM, GABAPENTIN, VIGABATRIN KARBAMAZEPIN: FENOBARBITAL: FENYTOIN: VALPROÁT: 3A4 AUTOINDUKCE 2C19 SNIŽUJE HLADINY FENYTOINU A FENOBARBITALU 3A4 SNIŽUJE HLADINY KARBAMAZEPINU 3A4 SNIŽUJE HLADINY KARBAMAZEPINU 2C9 MÍRNÁ AUTOINDUKCE 2C9 SNIŽUJE HLADINY FENYTOINU POLYTERAPIE: NEPŘEHLEDNÁ SITUACE, OBTÍŽNĚ PŘEDVÍDATELNÉ INTERAKCE A NÚ
Příklady mezilékových interakcí karbamazepinu INHIBITORY CYP 3A4 Indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritthromycin, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, suguinavir, telithromycin, aprepitant, erythromycin, fluconazol, grepefruit juice, verapamil, diltiazem, cimetidine, amiodaron, azithromycin, chloiramfenicol, fluvoxamin, gestodene, imatinib, mibefradil, mifepristone, norfloxacin, voriconazol, INDUKTORY CYP 3A4 efavirenz, nevirapine barbiturates, carbamazepine, efavirenz, glucocorticoids, modafinil, nevirapine, oxcarbazepine phenobarbital2, phenytoin2, pioglitazone, rifabutin, rifampin1, St. John's wort, troglitazone.
Příklady mezilékových interakcí karbamazepinu MP = 9,10-epoxyCAR / CAR n Průměr SD Medián CAR 435 0,176 0,103 0,15 CAR+PHE 82 0,350 0,199 0,33 Statisticky velmi významný rozdíl; t-test: P<0,0001 Denní dávka karbamazepinu (mg) na 1 kg hmotnosti pacienta nutná k dosažení koncentrace 1 mg/l karbamazepinu v séru. Statisticky velmi významný rozdíl; t-test:p<0,0001 n Průměr SD Medián CAR 48 1,19 0,48 1,2 CAR+PHE 26 2,62 1,5 2,08
TDM AE III. generace PŘÍKLAD 1: Indukce metabolismu topiramátu vlivem karbamazepinu
TDM AE III. generace PŘÍKLAD 2: Interindividuální variabilita biologické dostupnosti levetiracetamu
Metodické aspekty CHROMATOGRAFIE VS. IMUNOCHEMIE VYŠŠÍ ANALYTICKÁ CITLIVOST, SPECIFITA, SELEKTIVITA, PRAC.ROZSAH, LINEARITA MOŽNOST SOUČASNÉHO STANOVENÍ METABOLITŮ JEDINÁ POUŽITELNÁ METODIKA PRO NĚKTERÉ ANALYTY NÍZKÉ NÁROKY NA OBSLUHU KAPACITA VYŠŠÍ NÁROKY NA OBSLUHU VYSOKÉ VSTUPNÍ NÁKLADY STANOVENÍ V SÉRII ZKŘÍŽENÉ REAKCE NELINEARITA
Metodické aspekty XIC of +MRM (14 pairs): 219.000/91.000 Da ID: primidon 1 from Sample 3 (standard 1 ) of Data140804 AE pozit intraday.wiff (Turbo Spray) Max. 3.8e6 cps. 5.0e6 4.8e6 4.6e6 4.4e6 4.2e6 4.0e6 3.8e6 1.50 3.6e6 3.4e6 3.2e6 3.0e6 Intensity, cps 2.8e6 2.6e6 2.4e6 2.2e6 2.0e6 1.8e6 1.6e6 1.4e6 1.2e6 1.0e6 8.0e5 6.0e5 4.0e5 2.0e5 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 Time, min HPLC - UV UHPLC MS-MS
DĚKUJI ZA POZORNOST