Kombinaãní léãba srdeãního selhání

Kombinaãní léãba srdeãního selhání Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC 1 ; prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC 2 1 Interní kardiologická klinika FN Brno-Bohunice a LF MU, Brno, 2 I. interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny a LF MU, Brno Souhrn Špinar J., Vítovec J.. Remedia 2006; 16: 244 251. Chronické srdeční selhání je dnes nazýváno epidemií 21. století a přes velký rozvoj farmakologické i nefarmakologické léčby je stále spojeno s velmi špatnou prognózou. Základem farmakoterapie systolického srdečního selhání je kombinovaná blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí inhibitorů ACE a/nebo blokátorů angiotenzinu II na AT 1 receptoru a blokáda sympatického systému pomocí β-blokátorů. K této kombinaci přidáváme blokátory aldosteronu. U diastolického srdečního selhání je základem léčby kontrola krevního tlaku, srdečního rytmu a tepové frekvence, proto jsou na prvním místě β-blokátory, ke kterým látky blokující RAAS přidáváme. U všech léčiv začínáme podáváním nízkých dávek, které postupně titrujeme do dávek pacientem nejlépe tolerovaných, pouze při léčbě blokátory aldosteronu zůstáváme na počátečních nízkých dávkách. Nadále nejasné zůstává postavení antiagregační, antikoagulační a hypolipidemické léčby. Digoxin podáváme nemocným s fibrilací síní. Klíčová slova: srdeční selhání inhibitory ACE blokátory AT 1 receptorů β-blokátory blokátory aldosteronu kombinační léčba. Summary Špinar J., Vítovec J. Combination therapy of heart failure. Remedia 2006; 16: 244 251. Chronic heart failure is called the epidemy of the 21st century and remains to have a poor prognosis even that there is a hugh progress in the pharmacological and nonpharmacological treatment. The cornerstone of the treatment of the chronic systolic heart failure is a combined blockade of the renin-angiotensin-aldosteron system (RAAS) by ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers and sympathetic nervous system by β-blockers. Aldosteron blockers are recommended to be added to this combined blockade. The basic approach of treatment of the diastolic heart failure is a proper control of blood pressure, heart rhythm and heart rate, mostly by the use of β-blockers. Drugs acting via RAAS are added to the β-blockade. The initial dose of all the classes should be small and slowly up titrated to doses best tolerated by the patient. Aldosteron blockers should remain on a small dose. The role of antiplatelet therapy, anticoagulation or lipid lowering therapy remains unsolved. Digoxin is indicated in patients with atrial fibrillation. Key words: heart failure ACE inhibitors angiotensin receptor blockers β-blockers aldosteron blockers combination therapy. Chronické srdeãní selhání (CHSS) se v evropsk ch zemích vyskytuje u 0,4 2 % populace s v razn m nárûstem ve vy ích vûkov ch skupinách. Na základû v sledkû prûzkumu EUROHEART Survey je pro v chodní Evropu udávána prevalence 1,3 % [1]. Zlep ená léãba akutních stavû (hlavnû akutního infarktu myokardu) umoïàuje, aby více nemocn ch dospûlo do chronického srdeãního selhání. Onemocnûní má patnou prognózu, diagnostika i léãba jsou nároãné, a to nejen medicínsky, ale i ekonomicky. Pfiístup k nemocnému se srdeãní insuficiencí se bûhem posledního desetiletí v raznû zmûnil. Souãasná terapie je zamûfiena nejen na ovlivnûní symptomû, ale pfiedev ím na ovlivnûní v skytu a progrese srdeãního selhání a na sníïení úmrtnosti. O zlep ení a prodlouïení Ïivota se snaïí neustále se vylep ující farmakoterapie spoleãnû s velmi rychle postupující nefarmakologickou léãbou, pfiedev ím resynchronizaãní terapií a implantabilními kardiovertery. Nejãastûj í pfiíãinou chronického srdeãního selhání u nás je ischemická choroba srdeãní (ICHS), ãasto ve spojení s hypertenzí, a to obzvlá tû ve vy ím vûku. Na druhém místû stojí dilataãní kardiomyopatie, ostatní choroby jsou ménû ãasté. Srdeãní selhání je syndromem a je tfieba vïdy stanovit základní diagnózu, která k tomuto stavu vedla. Pokud není moïná léãba kauzální revaskularizace u ICHS a korekce vady u chlopenních vad jsou základní principy léãby stejné, bez ohledu na etiologii, a li í se spí e podle tíïe onemocnûní (diastolické vs systolické selhání, akutní vs chronické selhání) a podle doprovodné doporuãované medikace (antiagregace, statiny atd.) [2 5]. Základem léãby chronického srdeãního selhání, lehkého i tûïkého, je blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a systému sympatického. Tohoto dosahujeme 4 skupinami léãiv: ihibitory ACE blokátory angiotenzinu II (ARB ) blokátory aldosteronu β-blokátory. Inhibitory angiotenzin- -konvertujícího enzymu Inhibitory ACE nepochybnû pfiedstavují nejvût í pokrok v léãbû chronického srdeãního selhání v posledním desetiletí [6]. Jsou dnes pfii chronickém srdeãním selhání i pfii asymptomatické systolické dysfunkci levé komory léky první volby. Pro málokterou skupinu léãiv existují tak jednoznaãné a pfiesvûdãivé dûkazy prospû nosti jako pro inhibitory ACE v léãbû srdeãního selhání. Metaanal za klinick ch studií ukázala, Ïe prûmûrn pokles mortality je o 23 % a prûmûrn pokles souãtu mortality a morbidity (vyjádfiené poãtem hospitalizací) dokonce o 35 %. Vyjádfiíme-li to jinak, pak léãením 1000 nemocn ch se srdeãním selháním inhibitory ACE po dobu jednoho roku se zabrání 13 úmrtím, 65 hospitalizacím pro zhor ení srdeãního selhání a 99 hospitalizacím z jakéhokoliv dûvodu. Na na em trhu je k dispozici fiada inhibitorû ACE li ících se pfiedev ím farmakokinetick mi vlastnostmi. Tak napfi. captopril má krátkodob úãinek a je ho tfieba podávat 3x dennû, enalapril se podává 2x dennû, ostatní se podávají pouze 1x dennû. Rozdíly v jejich úãincích a ve v skytu neïádoucích úãinkû jsou v ak nepodstatné. Vzhledem k individuální hypotenzní odpovûdi nemocn ch a moïnému zhor ení renálních funkcí (zejména u star ích nemocn ch s preexistující chronickou renální insuficiencí) je nutné léãbu zahajovat malou, tzv. testovací dávkou a dávku postupnû zvy ovat aï do maximální tolerované. Pfiehled u nás dostupn ch inhibitorû ACE a jejich doporuãené dávkování pfii chro- 245

Tab. 1 DOPORUâENÉ DENNÍ DÁVKY INHIBITORÒ ACE P I CHRONICKÉM SRDEâNÍM SELHÁNÍ léãivo úvodní denní dávka (mg) cílová denní dávka (mg) captopril 3 x 6,25 3 x 25 50 cilazapril 1 x 0,5 1 x 2,5 enalapril 1 x 2,5 2 x 10 fosinopril 1 x 10 1 x 20 lisinopril 1 x 2,5 1 x 20 35 moexipril 1 x 3,75 1 x 14 perindopril 1 x 2 1 x 4 8 quinapril 1 x 2,5 5 1 x 10 20 ramipril 1 x 1,25 2,5 1 x 5 10 spirapril 1 x 3 1 x 6 trandolapril 1 x 0,5 1 x 2 4 nickém srdeãním selhání jsou uvedeny v tab. 1. Doporuãujeme podávat ty inhibitory ACE, které se dávkují 1krát dennû a mají prokazatelná mortalitní data u srdeãního selhání nebo ICHS bez selhání, coï je lisinopril (studie ATLAS) [7], perindopril (studie EUROPA a PREAMI) [8], ramipril (studie HOPE a AIRE) [9] a trandolapril (studie PEACE a TRACE). V epidemiologickém retrospektivním sledování zahrnujícím 18 453 pacientû po infarktu myokardu byla zji tûna nejniï í mortalita u ramiprilu a perindoprilu (graf 1). 7512 úãastníkû studie uïívalo inhibitor ACE minimálnû po dobu 1 roku, srovnáváno bylo v ech 7 inhibitorû ACE v té dobû pouïívan ch. Sledování probûhlo v letech 1996 aï 2000 ve 109 nemocnicích v Quebecu. Inhibitory ACE jsou indikovány u kaïdého nemocného se symptomatick m CHSS, které vzniklo na podkladû systolické dysfunkce levé komory, pokud nemá kontraindikace nebo je netoleruje. Samozfiejmû by jimi mûli b t léãeni v ichni nemocní, ktefií uïívají diuretika. U nemocn ch s asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory zmen ují pravdûpodobnost rozvoje srdeãního selhání. Pfii stfiednû tûïkém a tûïkém CHSS v raznû zmen ují potíïe nemocn ch, zvy ují jejich toleranci zátûïe, sniïují poãet nutn ch hospitalizací pro zhor ení srdeãního selhání ãi z jin ch kardiovaskulárních dûvodû a v znamnû sniïují mortalitu. Tab. 2 ukazuje postup pfii zahájení léãby inhibitory ACE (podle doporuãení Evropské kardiologické spoleãnosti, 2005) [3]. Graf 1 Vliv užívání jednotlivých inhibitorů ACE na mortalitu u pacientů s IM ve studii Quebec Graf 2 Vliv kombinací s valsartanem či placebem na mortalitu a morbiditu u pacientů se srdečním selháním ve studii Val-HeFT Blokátory AT 1 -receptorû pro angiotenzin II (ARB) Blokáda renin-angiotenzinového systému inhibitory ACE má nûkolik limitací. Pfiedev ím je to ãast v skyt suchého dráïdivého ka le jako dûsledek zpomalené degradace bradykininu, dal í nev hodou je moïná aktivace non-ace cest konverze angiotenzinu I na angiotenzin II (chymázová cesta a dal í), coï vede k poklesu úãinku ACEI. Tyto cesty jsou aktivovány pfiedev ím pfii dlouhodobém podávání ACEI. Navíc inhibitory ACE blokují aktivitu pfiedev ím plazmatického ACE, mnohem ménû jiï tkáàového ACE. V poslední dobû se dále zdûrazàuje v znam jednotliv ch receptorû pro angiotenzin II. První klinické studie s ARB u chronického srdeãního selhání prokázaly zlep ení hemodynamick ch parametrû a zlep ení tolerance zátûïe. Dal í studie prokázaly srovnateln efekt ARB na mortalitu a morbiditu nemocn ch jako bylo zji tûno u ACEI. Pfiidání ARB k ACEI jiï k dal ímu sníïení mortality nevedlo. Studie Val-HeFT jasnû prokázala, Ïe nejniï í mortalitu mají nemocní, ktefií uïívají kombinaci ACEI nebo ARB s β-blokátorem (graf 2). 246

Dosavadní poznatky o blokátorech receptoru AT 1 pro angiotenzin II u srdeãního selhání a po infarktu myokardu mûïeme shrnout: Indikace ARB jsou shodné s indikacemi pro ACEI. Nemáme dûkaz, Ïe ARB jsou lep í neï ACEI, proto jsou lékem volby u srdeãního selhání jen pfii intoleranci ACEI (studie ELITE II, VALIANT, OPTMAAL) [10, 11]. V hody vlivu kombinaãní léãby ACEI a ARB na sníïení úmrtnosti nebyly potvrzeny (studie VALIANT a Val-HeFT) [11]. Kombinaãní léãba by u nemocn ch tolerujících souãasnou blokádu ACEI + ARB + β-blokátor mohla vést ke sníïení morbidity poãtu hospitalizací (studie CHARM added) [12, 13]. Doporuãené dávky ukazuje tab. 3. ß-blokátory Na základû v sledkû klinick ch studií US Carvedilol Trials, CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS, CAPRICORN a SENIORS se β-blokátory staly souãástí standardní léãby chronického srdeãního selhání. Pfiíznivû ovlivàují klinick stav nemocn ch, sni- Ïují jejich morbiditu a hlavnû sniïují mortalitu o 34 %, coï pfiedstavuje zabránûní jednomu úmrtí na 25 nemocn ch léãen ch po dobu jednoho roku. Takfika 70 % v ech úmrtí, kter m β-blokátory zabrání, pfiedstavuje náhlá srdeãní smrt. Ovlivnûní mortality β-blokátory je aditivní k úãinkûm inhibitorû ACE. Nejde tedy o konkurenãní skupiny léãiv, optimální je jejich kombinace. Pfiízniv úãinek β-blokátorû je vysvûtlován pfiedev ím sníïením napûtí sympatoadrenálního systému, sníïením srdeãní frekvence, prodlouïením diastolické periody a úãinkem antiarytmick m. Léãba β-blokátory by mûla b t u tûï ího srdeãního selhání zahájena a vedena pod dohledem zku eného kardiologa. Zhruba asi u 25 % nemocn ch totiï dochází v prvních t dnech k pfiechodnému hemodynamickému a symptomatickému zhor- ení. MÛÏe se zhor it du nost, otoky, v konnost nemocného apod. Na to je tfieba reagovat úpravou medikace, napfi. zintenzivnûním diuretické léãby. Léãba se musí zahajovat u klinicky stabilizovaného nemocného velmi nízk mi dávkami a dávka se pak zvolna a opatrnû titruje, obvykle tak, Ïe se zdvojnásobuje kaïdé dva t dny aï do dosaïení cílové udrïovací dávky. Doporuãené poãáteãní a cílové dávky β-blokátorû pfii srdeãním selhání jsou uvedeny v tab. 4 (pozn.: neretardovan metoprolol tartarát na základû studie COMET do léãby srdeãního selhání nepatfií! [14]). Léãba β-blokátory je indikována u nemocn ch ve funkãní tfiídû NYHA II IV a u asymptomatické komorové dysfunkce po prodûlaném infarktu myokardu, u kter ch jsou standardní souãástí sekundární pre- Obr. 1 Léčba systolického srdečního selhání ACEI inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu; ARB blokátory angiotenzinu II na AT 1 -receptorech; ICHS ischemická choroba srdeční; ASA kyselina acetylsalicylová Tab. 2 POSTUP P I ZAHÁJENÍ LÉâBY INHIBITORY ACE 1. Pfied zahájením léãby se vyvarovat vysok ch dávek diuretik pro moïn vznik hypovolémie, diuretikum na 24 hodin vysadit. 2. První dávku inhibitoru ACE je moïné podat veãer pfied spaním, aby se minimalizoval moïn hypotenzní úãinek. Zahajuje-li se léãba ráno, je vhodné nemocného po nûkolik hodin sledovat, vãetnû kontrol TK. 3. Zaãínat vïdy malou, tzv. testovací dávkou a zvolna titrovat aï k doporuãen m udrïovacím dávkám. 4. V prûbûhu titrace kontrolovat kaïd ch 3 5 dnû renální funkce a iontogram. Po dosaïení udrïovací dávky, je-li nemocn stabilní, staãí tyto kontroly provádût 1x za 3 mûsíce a pozdûji 1x za 6 mûsícû. JestliÏe se renální funkce zhor ují, je vût inou tfieba léãbu pfieru it. 5. Pfii zahájení léãby nikdy nepodávat kalium etfiící diuretika! Kalium etfiící diuretikum pfiidat jen v pfiípadû perzistující hypokalémie. 6. Nepodávat nesteroidní antirevmatika, sniïují úãinnost inhibitorû ACE. 7. Po kaïdém zv ení dávky zkontrolovat za 1 2 t dny krevní tlak. podle [3] Swedberg et al., 2005 Tab. 3 DOPORUâENÉ DENNÍ DÁVKY BLOKÁTORÒ ANGIOTENZINU II P I CHRONICKÉM SRDEâNÍM SELHÁNÍ léãivo úvodní denní dávka (mg) cílová denní dávka (mg) candesartan 1 x 4 1 x 16 irbesartan 1 x 150 1 x 300 losartan 1 x 25 1 x 100 valsartan 2 x 40 2 x 160 telmisartan 1 x 40 1 x 80 247

upfiednostàována pfied titrací jedné lékové skupiny do maxima, i kdyï dûkazy z velk ch klinick ch studií o správnosti tohoto postupu nejsou. Graf 3 Vliv a) na mortalitu a b) na hospitalizace při kombinační léčbě bisoprololem (B) a enalaprilem (E) u pacientů se srdečním selháním ve studii CIBIS III Tab. 4 DOPORUâENÉ DENNÍ DÁVKY ß-BLOKÁTORÒ P I CHRONICKÉM SRDEâNÍM SELHÁNÍ léãivo úvodní denní dávka (mg) cílová denní dávka (mg) bisoprolol 1 x 1,25 1 x 10 carvedilol 2 x 3,125 6,25 2 x 25 50 Blokátory aldosteronu V souãasnosti zaïívá renesanci v léãbû srdeãního selhání spironolacton. Pfiidání malé dávky spironolactonu (25 50 mg dennû) ke standardní léãbû (inhibitor ACE + kliãkové diuretikum + event. digoxin) vede k poklesu mortality nemocn ch s tûïk m srdeãním selháním o 27 % (studie RALES). Spironolacton je dobfie sná en, nejãastûj ím neïádoucím úãinkem je gynekomastie u 10 % muïû, v znamná hyperkalémie je vzácností. MoÏn ch vysvûtlení tohoto pfiíznivého efektu je nûkolik. Aldosteron hraje v patofyziologii srdeãního selhání daleko v znamnûj í úlohu jako promotor myokardiální fibrózy, neï se pfiedpokládalo. Inhibitory ACE neblokují úplnû syntézu aldosteronu, která je kromû angiotenzinu II stimulována také jin mi faktory, napfi. zv enou sympatickou stimulací nebo plazmatickou hladinou draslíkov ch iontû. Do klinického zkou ení se dostal nov pfiípravek eplerenon, kter je specifick m blokátorem receptorû pro aldosteron a jehoï antiandrogenní úãinek je zanedbateln. Eplerenon má prokázan efekt na sníïení celkové mortality i kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací (studie EPHE- SUS) u pacientû se systolick m srdeãním selháním (ejekãní frakce < 40 %) po infarktu myokardu [15] (graf 4). Jednalo se o dvojitû slepou studii u 6632 nemocn ch se systolick m srdeãním selháním po infarktu myokardu, kdy v prûbûhu 3 14 dní po akutním IM byl ke stávající léãbû pfiidán eplerenon 25 50 mg, nebo placebo. Doprovodná medikace splàovala souãasná doporuãení 87 % nemocn ch uïívalo inhibitory ACE, 75 % β-blokátory, 89 % kyselinu acetylsalicylovou a 47 % statin. Blokátory aldosteronu mûïeme tedy povaïovat za základní lékovou skupinu u systolického srdeãního selhání spolu s ACEI, ARB a β-blokátory. Hlavní v hodou eplerenonu oproti spironolactonu je mal v skyt neïádoucích úãinkû. metoprolol ZOK 1 x 12,5 1 x 200 nebivolol 1 x 1,25 1 x 10 ZOK kinetika nultého fiádu (z angl. Zero Order Kinetic) vence. Kontraindikacemi podávání β-blokátorû jsou bradykardie 50/min, hypotenze se systolick m tlakem 90 mmhg a asthma bronchiale. Diabetes mellitus kontraindikací není! Dnes není jasné, zda léãba srdeãního selhání má b t zahájena blokátorem RAAS (ACEI nebo ARB), nebo β-blokátorem. Na základû v sledkû studie CIBIS III je ponecháno rozhodnutí na lékafii, kter léãí konkrétního nemocného (graf 3). Jisté je, Ïe pokud nemocn léãbu toleruje, mûl by mít po urãité dobû oba typy blokády, kombinace blokády RAAS a β-blokády je dnes Systolická dysfunkce O léãbû systolického srdeãního selhání jsou popsány stohy papírû, tisíce ãlánkû a stovky knih. Existují americká, evropská i ãeská doporuãení pro léãbu systolického srdeãního selhání a v echna se shodují, Ïe základem léãby je kombinace inhibitor ACE a β-blokátor nebo kombinace ARB a β-blokátor [3, 4]. K této dvojkombinaci pfiidáváme blokátor aldosteronu. Diuretika indikujeme podle obtíïí nemocného, pfii fibrilaci síní podáváme digoxin. Pacienti s ischemickou etiologií by mûli uïí- 248

vat kyselinu acetylsalicylovou (pfiípadnû clopidogrel) a statiny, pfiesné indikace má antikoagulaãní léãba. Doporuãení pro léãbu systolického srdeãního selhání ukazuje obr. 1 [3, 4]. Diastolická dysfunkce O léãbû diastolického srdeãního selhání bylo aï do konce 20. století napsáno jen minimum ãlánkû a léãba byla pouze empirická [16 18]. V prvních letech 21. století zaãaly probíhat první vût í mortalitní studie a v sledky prvních dvou jsou jiï známy (SENIORS s nebivololem a CHARM s candesartanem) a dal í budou ukonãeny v nejbliï ích 2 3 letech [19, 20]. V léãbû diastolického srdeãního selhání dnes doporuãujeme následující [21] (obr. 2): Prvofiad m cílem je léãit základní onemocnûní, pfiedev ím hypertenzi (ARB, ACEI, β-blokátory) a ischemickou chorobu srdeãní (vãetnû revaskularizace) [22 24]. Je nutno rozpoznat onemocnûní perikardu, hypertrofickou kardiomyopatii, restriktivní kardiomyopatii a dal í. Je tfieba udrïet sinusov rytmus a odstranit arytmie (β-blokátory, bradykardizující blokátory vápníkov ch kanálû, amiodaron, kardioverze). β-blokátor s vazodilataãním úãinkem nebivolol ve studii SENIORS vedl ke sníïení mortality i morbidity. K omezení remodelace a subendokardiální fibrózy se podávají ARB, inhibitory ACE, pfiípadnû spironolacton (definitivní prûkaz prospûchu v ak chybí, candesartan ve studii CHARM vedl ke sníïení poãtu hospitalizací [25]). Mûstnavé symptomy léãíme opatrn m uïitím mal ch dávek diuretik, pfiípadnû nitrátû. Pozitivnû inotropní látky nejsou indikovány. U kombinovaného systolického a diastolického selhání je nutno volit postup individuálnû s pfiihlédnutím k zásadám platn m pro kaïd z typû. Graf 4 Vliv podání eplerenonu ke standardní léčbě na mortalitu a hospitalizace u pacientů po infarktu myokardu ve studii EPHESUS Obr. 2 Léčba diastolického srdečního selhání ARB blokátory angiotenzinu II na AT 1 -receptorech; ACEI inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu; ICHS ischemická choroba srdeční; ASA kyselina acetylsalicylová Literatura [1] Cleland JG, Swedberg K, Follath F, et al. The EuroHeart Failure survey programme-a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: Patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003; 24: 442 463. [2] Nieminen MS, Boehm M, Cowie MR, et al. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. Eur Heart J 2005; 26: 383 416. [3] Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2005; 26: 1115 1140. [4] pinar J, Hradec J, Málek I, Toman J. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu chronického srdeãního selhání. Cor et Vasa 2001; 6: K123 138. [5] Vítovec J, pinar J. Framakoterapie kardiovaskulárních onemocnûní. Praha, Grada 2004. [6] Braunwald E. ACE inhibitors: a cornerstone of the treatment of heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 351 353. [7] Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999; 100: 2312 2318. [8] The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782 788. [9] pinar J, Vítovec J. Ramipril v klinick ch studiích. Kardiologická revue 2005; 7: 156 160. [10] Dickstein K, Kjekshus J, and OPTIMAAL Study Group. Effects od losartan nad captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002; 360: 752 760. [11] Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. for VALIANT Investigators: Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both. N Engl J Med 2003; 349: 1893 1906. [12] McMurray JJ, Ostergen J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767 771. 250

[13] Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759 766. [14] Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, Di Lenarda A, for the COMET investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 7 13. [15] Pitt B, Wiliams G, Remme W, et al. The EPHE- SUS trial: eplerenon in patients with heart failure due to systolic dysfunction complicating after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309 1321. [16] Arronow WS, Athn C, Kronzon I. Effect of propranolol versus no propranolol on total mortality plus non fatal myocardial infarction in older patients with prior myocardial infarction, congestive heart failure, and left vetricular ejection fraction > or 40 % treated with diuretics plus angiotensin converting enzyme. Am J Cardiol 1997; 80: 207 209. [17] Arronow WS, Kronzon I. Effect of enalapril on congestive heart failure treated with diuretics in elderly patients with prior myocardial infarction and normal left ventricle ejection fraction. Am J Cardiol 1993; 71: 602 604. [18] Aurigemma GP, Gaasch WH. Diastolic Heart Failure. N Engl J Med 2004; 351: 1097 1105. [19] Hradec J. Diastolické srdeãní selhání. Diagnostika, epidemiologie, prognóza. Kardiologická revue 2004; 4: 156 161. [20] Hradec J. Diastolické srdeãní selhání. Remedia 2004; 14: 121 125. [21] pinar J, Vítovec J. Diastolické srdeãní selhání. Léãba. Kardiologická revue 2004; 4: 162 166. [22] Widimsk P. Studie EUROPA: Úspûch perindoprilu a ãeské kardiologie. Cor Vasa 2004; 46: 7 8. [23] Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145 153. [24] Zanchetti A, for the guidelines committee: 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2003; 21: 1011 2023. [25] Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777 781. 251