Charakteristiky generalizované sarkoidózy

LÉKAŘSKÁ FAKULTA UNIVERZITY PALACKÉHO V OLOMOUCI DIZERTAČNÍ PRÁCE Charakteristiky generalizované sarkoidózy MUDr. Monika Ţurková Klinika plicních nemocí a tuberkulózy FN a LF UP Olomouc Školitel: prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc. Olomouc 2015 1

Bibliografická identifikace Jméno a příjmení autora: MUDr. Monika Ţurková Název dizertační práce: Charakteristiky generalizované sarkoidózy Pracoviště: Klinika plicních nemocí a tuberkulózy FN a LF UP v Olomouci Školitel: prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc. Rok obhajoby dizertační práce: 2015 Klíčová slova: limitovaná sarkoidóza, generalizovaná sarkoidóza, klinické parametry, laboratorní parametry 2

Bibliographical identification Author s first name and surname: MUDr. Monika Ţurková Title of the doctoral thesis: Characteristics of extrapulmonary sarcoidosis Department: Department of Pneumology, University Hospital, Palacky University Olomouc Supervisor: prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc. The year of presentation: 2015 Keywords: limited sarcoidosis, extrapulmonary sarcoidosis, clinical parameters, laboratory parameters 3

Prohlašuji, ţe jsem dizertační práci vypracovala samostatně pod vedením školitele prof. MUDr. Vítězslava Kolka, DrSc. Všechny pouţité literární a odborné zdroje řádně cituji a uvádím v seznamu pouţité literatury. V Olomouci dne 27.2.2015 4

Děkuji svému školiteli, prof. MUDr. Vítězslavu Kolkovi, DrSc. za jeho odborné vedení, cenné rady a lidský přístup při zpracovávání dizertační práce. Děkuji Mgr. Janě Zapletalové, Ph.D. z Ústavu lékařské biofyziky LF UP v Olomouci za pomoc se statistickým zpracováním dat. Dále bych chtěla poděkovat všem mým kolegům, jmenovitě Dr. Ing. Evě Kriegové, MUDr. Vladimíře Loštákové, Ph.D., MUDr. Petru Jakubcovi, Ph.D., MUDr. Karlu Vykoupilovi a mé rodině, ţe mi umoţnili absolvovat doktorský studijní program a kteří mne po celou dobu studia podporovali. Práce vznikla za finanční podpory Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví IGA MZ ČR NT11117 a Interní grantové agentury Univerzity Palackého IGA_PU_LF_2015_009. 5

Obsah 1. Úvod... 11 2. Teoretická východiska... 13 2.1. Sarkoidóza - definice... 13 2.2. Epidemiologie... 13 2.3. Etiologie... 14 2.4. Patogeneze sarkoidózy... 16 2.5. Diagnostické postupy... 16 2.6. Laboratorní vyšetření... 17 2.7. Zobrazovací metody... 18 2.8. Funkční vyšetření plic... 23 2.9. Bronchoskopie a bronchoalveolární laváţ... 24 2.10. Klinické příznaky a orgánové postiţení... 27 2.10.1. Nespecifické projevy... 27 2.10.2. Příznaky postiţení jednotlivých orgánů... 27 2.11. Sledování pacientů... 46 2.12. Diferenciální diagnostika... 47 2.13. Současná doporučení léčby sarkoidózy... 48 2.13.1. Léčba kortikoidy... 48 2.13.2. Jiné léky... 50 2.14. Prognóza... 52 3. Cíle práce... 54 4. Vlastní dizertační práce... 56 4.1 Soubor nemocných... 56 4.2. Metodika... 56 4.3. Výsledky... 57 4.3.1. Srovnání základních klinických parametrů... 57 4.3.2. Srovnání základních laboratorních a funkčních parametrů... 60 4.3.3. Srovnání buněčného profilu BALTe včetně poměru CD4+/CD8+... 60 4.3.4. Vyhodnocení zastoupení jednotlivých orgánových postiţení u mimoplicní... sarkoidózy... 64 4.3.5. Vyhodnocení jednotlivých kombinací orgánového postiţení - plíce včetně postiţení jednotlivých orgánů... 65 6

4.3.6. Srovnání vybraných klinických a laboratorních parametrů u nemocných s generalizovanou a limitovanou sarkoidózou I. stádia... 67 4.3.7. Srovnání vybraných klinických a laboratorních parametrů u nemocných s generalizovanou a limitovanou sarkoidózou II. stádia... 68 4.3.8. Vyhodnocení dynamiky biomarkerů (SACE, sil-2r, neopterin) vstupní hodnoty a hodnoty v intervalu 1 a 2 let od stanovení diagnózy... 69 5. Diskuze... 72 6. Závěry... 76 7. Souhrn... 78 7.1. Úvod... 78 7.2. Cíle dizertační práce... 78 7.3. Materiál a metodika... 80 7.4. Výsledky... 80 7.5. Závěry... 84 8. Summary... 85 8.1. Introduction... 85 8.2. Objectives... 85 8.3. Material and Methods... 86 8.4. Results... 87 8.5. Conclusions... 90 9. Seznam literatury... 91 10. Seznam pouţitých zkratek... 104 12. Seznam publikací a přednášek... 106 1. Práce související s dizertační prací... 106 2. Ostatní publikace... 106 7

Seznam obrázků Obrázek 1.Skiagram hrudníku - stadium I 20 Obrázek 2. Skiagram hrudníku -stadium II 21 Obrázek 3 Skiagram hrudníku -stadium III 21 Obrázek 4. Skiagram hrudníku- stadium IV 21 Obrázek 5. HRCT nálezy jednotlivých stadií sarkoidózy 22 Obrázek 6. PET CT u sarkoiodózy 22 Obrázek 7. Endoskopický nález uzávěr laterálního segmentu středního bronchu 26 Obrázek 8. Histologie- epitheloidní granulom 26 Obrázek 9. Bronchoalveolární laváž 27 Obrázek 10. Sarkoidóza sleziny 30 Obrázek 11. Thaliový scan se zobrazením perfuzních defektů stěny septa u nemocného se sarkoidózou 31 Obrázek 12. Postižení myokardu 31 Obrázek 13. CT obraz hepatomegalie s nálezem mnohočetných hypodenzních nodulů u nemocného se sarkoidózou jater 33 Obrázek 14. Sarkoidní granulomy jater 33 Obrázek 15. Formy kožního postižení u sarkoidózy 35 Obrázek 16. Lupus pernio 35 Obrázek 17. Keratokonjunktivitida 36 Obrázek 18. Fluorescenční angiografie 37 Obrázek 19. Granulomatózní uveitida 37 Obrázek 20. Uveitida 37 Obrázek 21. Leptomeningeální poškození a parenchymové postižení CNS 39 Obrázek 22. Postižení CNS při sarkoidóze 39 Obrázek 23. Granulom CNS 40 Obrázek 24. Změny při sarkoidóze- distální články 41 Obrázek 25. Infiltrace svalu granulomatózním zánětem 41 Obrázek 26. Infiltrace žaludku při sarkoidoźe 42 Obrázek 27. Heerfordtův syndrom 43 8

Obrázek 28. Postižení ledvin při sarkoidóze 44 Obrázek 29. Sarkoidní granulom v mesosalpinx 45 Obrázek 30. Sarkoidní granulom dělohy 46 9

Seznam tabulek Tabulka 1. Léčba plicní formy sarkoidózy podle Doporučený postup diagnostiky, terapie a sledování vývoje onemocnění- str. č. 1, Standardy ČPFS- Sekce pro intersticiální plicní procesy... 50 Tabulka 2. Léčba mimoplicní formy doporučený postup diagnostiky, terapie a sledování vývoje onemocnění- str. č. 1, Standardy ČPFS- Sekce pro intersticiální plicní procesy... 51 Tabulka 3. Klinická a demografická data v souboru pacientů se sarkoidózou... 58 Tabulka 4. Laboratorní data sledovaná v souboru pacientů se sarkoidózou (S)... 59 Tabulka 5. Srovnání buněčného profilu BALTe u generalizované a limitované sarkoiodózy... 61 Tabulka 6. Srovnání klinických a laboratorních parametrů u limitované a generalizované sarkoidózy u mužů a žen.... 61 Tabulka 7. Zastoupení jednotlivých orgánových postižení u mimoplicní sarkoidózy... 64 Tabulka 8. Kombinace orgánového postižení- plíce a 1 orgán... 65 Tabulka 9. Kombinace orgánového postižení- plíce a 2 orgány... 65 Tabulka 10. Kombinace orgánového postižení- plíce a 3 orgány... 66 Tabulka 11. Kombinace orgánového postižení- plíce a 4 orgány... 66 Tabulka 12. Srovnání vybraných klinických a laboratorních parametrů u nemocných s generalizovanou sarkoidózou I. stádia a limitovanou sarkoidózou I. stádia... 67 Tabulka 13. Srovnání klinických a laboratorních parametrů u nemocných s generalizovanou a limitovanou sarkoidózou II. stádia... 68 Tabulka 14. Hodnocení biomarkerů SACE, sil-2r, neopterinu: vstupní hodnoty vs. hodnoty po 1roce... 69 Tabulka 15. Hodnocení biomarkerů SACE, sil-2r,neopterinu: vstupní hodnoty vs. hodnoty po 2 letech. Data v tabulce jsou prezentována jako medián (minimum-maximum)... 69 Tabulka 16. Hodnocení biomarkerů SACE, sil-2r, neopterinu: srovnání u celého souboru pacientů a u podskupin pacientů dle pohlaví u limitované a generalizované sarkoidozy (vstupní hodnoty vs. hodnoty po 1 a 2 letech).. 70 10

1. Úvod Sarkoidóza je multisystémové granulomatózní onemocnění neznámé etiologie, které obvykle postihuje jedince mladšího a středního věku, nejčastěji dospělé ţeny mladší 40 let. Jedná se o nejčastější intersticiální plicní onemocnění, jehoţ incidence se v různých populacích liší, především v závislosti na rase. Prevalence sarkoidózy kolísá mezi 6-213/100 000 obyvatel a je rovněţ závislá na rase a pohlaví (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999, Loštáková a kol. 2013). V České republice je incidence tohoto onemocnění 3,1/100 000 a prevalence přes 70/100 000 obyvatel (Loštáková a kol. 2013). K familiárnímu výskytu dochází asi u 4 % případů (Loštáková a kol. 2013, Pietinalho a kol. 1999). Sarkoidóza se projevuje nejčastěji nitrohrudním postiţením s bilaterální hilovou lymfadenopatií a/nebo plicními infiltráty, vzácněji s postiţením pleury a bronchů. Přestoţe se hovoří o systémovém onemocnění, velmi často se sarkoidóza projevuje ve formě klinicky limitované pouze na plíce (Kolek 1998). U přibliţně 50 % případů se však setkáváme také s mimohrudním postiţením, které bývá ve více neţ 90 % asociováno s plicní sarkoidózou (Rodrigues a kol. 2011). Prevalence mimoplicního postiţení je vyšší v afroamerické populaci neţ u kavkazské a bývá častější u ţen rasy (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999). Mimoplicní sarkoidóza můţe postihovat pouze jeden orgán nebo jsou přítomné generalizované formy (Rodrigues a kol. 2011). Generalizované onemocnění (z angl. extensive disease) bylo v jedné práci definováno jako systémové postiţení dvou a více orgánů mimo postiţení extratorakálních lymfatických uzlin a nodózního erytému (Rodrigues a kol. 2011). V české literatuře nejsou pojmy plicní/nitrohrudní (limitované) - mimoplicní/mimohrudní (generalizované) postiţení zřetelně rozlišovány, a není proto snadné se s projevy terminologicky vypořádat. V naší práci pokládáme za limitovanou formu postiţení plic, nitrohrudních uzlin a pleury a za generalizovanou formu plicní a současně mimoplicní postiţení. Z mimoplicních postiţení jsou nejčastější oční a koţní léze, mohou být postiţeny 11

také játra, slezina, lymfatické uzliny, slinné ţlázy, srdce, nervový systém, svaly a kosti, vzácněji i jiné orgány (Kolek 2007). Mimoplicní sarkoidóza můţe být hlavní manifestací onemocnění a příleţitostně můţe být ţivot ohroţující nemocí. Postiţení plic i jiných orgánů můţe zůstat klinicky němé. Lze jej doloţit např. nálezem asymptomatické bilaterální lymfadenopatie, asymptomatické lymfocytární alveolitidy, mohou být zvýšené jaterní testy, galiová scintigrafie, dnes spíše PET/CT prokazuje vychytávání radiofarmaka ve slinných ţlázách nebo v nosní sliznici. Asymptomatická bývá většinou i hyperkalcémie, která se však uvádí jako potencionálně nebezpečná ve vztahu k urolitiáze. V současné době je velmi málo známo o rozdílech v klinických a laboratorních parametrech mezi pacienty s onemocněním limitovaným na nitrohrudní orgány a mimoplicní formou sarkoidózy. Cílem naší práce bylo proto srovnat vybrané klinické a laboratorní ukazatele u skupiny nemocných s limitovanou a generalizovanou formou sarkoidózy ve vztahu k současným názorům na personalizaci léčby. 12

2. Teoretická východiska 2.1. Sarkoidóza - definice Sarkoidóza je multisystémové granulomatózní onemocnění neznámé etiologie, které obvykle postihuje jedince mladšího a středního věku, častěji ţeny. Projevuje se nejčastěji nitrohrudním postiţením s bilaterální hilovou lymfadenopatií a/nebo plicními infiltráty. Z mimoplicních postiţení jsou nejčastější oční a koţní léze, mohou být postiţeny také játra, slezina, lymfatické uzliny, slinné ţlázy, srdce, nervový systém, svaly a kosti, vzácněji i jiné orgány. Akutní forma sarkoidózy s bilaterální hilovou adenopatií a nodózním erytémem se nazývá Löfgrenův syndrom (LS) (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999, Loštáková a kol. 2013). 2.2. Epidemiologie Sarkoidóza se vyskytuje celosvětově: postihuje obě pohlaví, všechny rasy a věkové skupiny obyvatelstva. Onemocnění postihuje nejčastěji dospělé ţeny mladší 40 let, vrchol je patrný mezi 20 aţ 58 lety ţivota (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999). K familiárnímu výskytu dochází asi u 4 % případů (Pietinalho a kol. 1999, Kolek 2007). Často je diskutována otázka kouření, neboť mezi nemocnými se sarkoidózou je jen malé procento kuřáků a tato negativní korelace bývá hodnocena jako signifikantní (Douglas a spol. 1986, Bresnitz a spol. 1986). Incidence se v různých populacích liší, především v závislosti na rase. Jedná se o nejčastější intersticiální plicní onemocnění. Vyšší incidence je zaznamenána v severských zemích (Švédsko aţ 14/100 000 obyvatel), niţší incidence 6,3/100 000 je v USA, ve Velké Británii a Japonsku je incidence asi 3/100 000. Niţší výskyt v tropických zemích je spojován s vyšším výskytem tuberkulózy. V České republice je incidence 3,1/100 000 (Loštáková a kol. 2013). K jejímu poklesu došlo po zrušení preventivní skiagrafie, neboť přestala být s její 13

pomocí detekována I. rentgenologická stádia nemoci bez klinické manifestace. Prevalence sarkoidózy kolísá mezi 6-213/100 000 obyvatel a je rovněţ závislá na rase a pohlaví. V České republice je prevalence přes 70/100 000 obyvatel podle výkazu ÚZIS (Kolek 2007). Prevalence mimoplicního postiţení se různí mezi jednotlivými populacemi. Bylo doloţeno, ţe více mimoplicního postiţení se vyskytuje v afroamerické populaci neţ u kavkazské rasy (Baughman a kol. 2001). Kavkazská rasa má častější výskyt poruch kalciového metabolismu. Mimoplicní postiţení je častější u ţen. Bylo potvrzeno, ţe ţeny mají vyšší prevalenci očního postiţení, erythema nodosum a neurosarkoidózy neţ muţi (Baughman a kol. 2001, Rybicki a kol. 1997). Muţi mají zato vyšší zastoupení poruch kalciového metabolismu neţ ţeny (Baughman a kol. 2001). Je jen málo dat týkajících se prevalence mimoplicní sarkoidózy ve vztahu k věku. Postiţení periferních uzlin bylo častější u nemocných mladších 40 let a poruchy metabolismu vápníku byly častější u nemocných ve věku 40 let či starších (Baughman a kol. 2001). 2.3. Etiologie Příčina vzniku sarkoidózy není stále objasněna. Předpokládá se působení neznámé noxy u geneticky predisponovaného jedince (Judson a kol. 2004). Vzniká oligoklonální buněčná odpověď s typickou akumulací CD4+ Th1-lymfocytů a aktivovaných makrofágů v místě postiţení, produkujících cytokiny (interleukiny: IL-12, IL-18; INF-γ a TNF-α, chemokiny/chemokinové receptory: CCL5, CXCR3 a CXCR6) (Miyara a kol. 2006). Současné poznatky poukazují také na význam Th17 buněk v rozvoji granulomatózní fáze onemocnění a progresi k fibróze, stejně tak je zmiňována role T-regulačních (T-reg) buněk (Facco a kol. 2011, Miyara a kol. 2006). Jako potenciální původci sarkoidózy se diskutují nejčastěji typické nebo atypické mykobakterie. Kromě průkazu DNA a RNA mykobakterií byl v granulomech identifikován i KatG peptid (mykobakteriální kataláza-peroxidový protein), který je jedním z 14

faktorů virulence Mycobacterium tuberculosis. Dále se diskutuje o Propionibacterium acnes, které také můţe vyvolávat tvorbu granulomů a především japonskými autory je označováno za moţného původce (Kolek 2007). Podobně se uvaţuje o Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi a Rickettsia helvetica, důkazy však chybí. Poměrně málo bylo zjištěno o virech, u nemocných byly však detekovány protilátky proti viru Epstein-Baarové, cytomegaloviru a herpes virům. V souvislosti s potenciálním mykotickým agens je moţné uvést houby rodu Cryptococcus, přičemţ kryptokokóza se můţe u malé skupiny pacientů vyskytnout paralelně se sarkoidózou. V neposlední řadě je zvaţována hyperalergická imunitní reakce na některé kovy (berylium, nikl, hliník), talek, pyl borovic, jíl, škrob, v úvahu připadá také autoimunitní proces (Kolek 2007). Z hlediska genetické predispozice je u pacientů se sarkoidózou popsán vyšší výskyt HLA A1, B8, B13, B27 a DR3 ve srovnání se zdravými jedinci. Byla popsána i řada genetických polymorfismů modifikujících průběh onemocnění, kromě genů imunohistokompatibilního komplexu jde o geny annexinu A11 (regulátoru buněčného dělení a apoptózy) a cytokinů/cytokinových receptorů TNF-α, IL6, IL1A, IL-1 beta, CCR5, CCR2, TGF-beta aj. (Mrazek a kol. 2011). Geneticky je ovlivněn i průběh sarkoidózy. Pozornost vzbudila současná přítomnost některých DR antigenů (DR 17+) a specifického receptoru na T- buňkách (TCR AV2S3+), zjištěná u skandinávské populace s Löfgrenovým syndromem. Progrese nemoci je asociována s HLA-DRB1*1501 (Kolek 2006, Drent a kol. 2005, Pietinalho a kol. 1996). Průběh nemoci je ovlivněn polymorfismy genu TNFα. (Mrazek a kol. 2011). Pacienti, kteří mají zvýšenou tkáňovou expresi TGF-beta, mají sklon ke spontánní remisi onemocnění. 15

2.4. Patogeneze sarkoidózy Mechanizmus patogeneze sarkoidózy není přesně znám. V aktivní fázi tvorby granulomu u predisponovaného jedince dominují T-lymfocyty a buňky monocytomakrofágového systému, v pozdějších fázích se uplatňují fibroblasty (Wells a kol. 2008, Kolek 2006). Histologicky se v nekazeifikujícím granulomu nacházejí epiteloidní buňky a obrovskobuněčné mnohojaderné elementy, které vznikají transformací z aktivovaných monocytů a makrofágů. U těchto buněk převaţují známky vystupňované sekreční činnosti a mohou se zde vyskytovat asteroidní tělíska a Schaumannovy inkluze. V centru granulomu se akumulují aktivované CD4+ T-lymfocyty (helper), zatímco lymfocyty, které spolu s fibroblasty tvoří okraj granulomu, jsou cytotoxické CD8+ buňky (Kolek 2006). Typickým nálezem je zvýšený poměr CD4+/CD8+ (tzv. imunoregulační index, IRI) v bronchoalveolární laváţní tekutině (BALTe) (Costabel a kol. 1999) v důsledku změn v distribuci imunokompetentních buněk, které při kompartmentalizované imunitní odpovědi infiltrují místa zánětu, kde dochází následně i k jejich proliferaci. Nastává sníţení imunoregulačního indexu v krvi a potlačení tzv. pozdní hyperalergické reaktivity prokazované koţními testy (např. negativita tuberkulinového testu Mantoux II). U sarkoidózy bývá dále popisováno zvýšení syntézy řady působků různé povahy, jako je ACE (angiotenzin konvertující enzym), 1,25-dihydroxy-cholekalciferol s následnou hyperkalcémií a hyperkalciurií, neopterin, lyzozym, solubilní receptor pro interleukin 2 (sil-2r ) aj. (Petkovic a kol. 2011, Grutters a kol. 2003). Tyto působky jsou produkovány v granulomech především makrofágy transformovanými na epiteloidní buňky a jejich hladiny mohou být vyuţívány k posuzování aktivity procesu (Kolek 1998). 2.5. Diagnostické postupy Diagnózu sarkoidózy lze postavit na typickém klinickém obrazu, histologickém průkazu nekazeifikujících granulomů a současném vyloučení jiných onemocnění s obdobným 16

klinickým a histologickým obrazem (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999). Přítomnost nekazeifikujících granulomů v jednom orgánu, např. v kůţi k diagnóze nestačí. Optimální diagnosticko terapeutická úvaha zahrnuje: potvrzení diagnózy, stanovení rozsahu a tíţe orgánového postiţení a posouzení aktivity onemocnění (neaktivní, stabilizované, progredující). 2.6. Laboratorní vyšetření Vzhledem k tomu, ţe se jedná o zánětlivé onemocnění, bývá zpravidla v akutním stádiu zvýšená sedimentace erytrocytů a CRP. V krevním obraze můţe být přítomna mírná anémie (podobného typu jako u chronických chorob) a je tendence k leukopenii a k lymfopenii (Kolek 1998). Při biochemickém vyšetření se můţe vyskytnout zvýšení hladin sérové alkalické fosfatázy, hyperurikémie, při postiţení svalů bývá vyšší kreatinkináza. Hyperkalcémie a hyperkalciurie (častější) při sarkoidóze je podmíněna nekontrolovanou konverzí 25- cholekalciferolu na 1,25-dihydroxycholekalciferol (kalcitriol - aktivní vitamín D3). Ke konverzi dochází v epiteloidních buňkách granulomu, a proto se hladina vápníku normalizuje při terapii kortikosteroidy. Častěji se projeví v letním období, kdy se vápník zvýšeně resorbuje střevem také při zevní aktivaci vitamínu D (Kolek 2006). K tomuto stavu dochází u 2-10 % pacientů, častěji u muţů. Enzym konvertující angiotenzin je produkován epiteloidními buňkami, které jsou součástí granulomů. Jeho sérová koncentrace (SACE) je velmi často vyuţívána jako ukazatel aktivity onemocnění. Zvýšení SACE však není specifické pouze pro sarkoidózu. Méně často k němu dochází i u jiných onemocnění charakterizovaných granulomatózní reakcí (tuberkulóza, histoplazmóza, Crohnova choroba, exogenní alergická alveolitida, některé maligní lymfomy apod.). Senzitivita testu se uvádí kolem 50 %. Hodnota SACE je také ovlivněna polymorfismem genu pro tento enzym a není jej moţné aplikovat u pacientů, kteří jsou léčeni inhibitory ACE. Sérová koncentrace solubilního receptoru pro interleukin 2 (sil-2r) je velmi senzitivní, ale méně specifický ukazatel aktivity monocyto- 17

makrofágového systému. Spolu se sérovou hladinou neopterinu patří k doporučovaným testům u sarkoidózy a ukazuje i rozsah onemocnění a úspěšnost terapie. Podobně, ale s menší spolehlivostí a malým klinickým významem, lze vyuţít i sérovou hladinu tumor nekrotizujícího faktoru (TNFα), sérovou koncentraci interferonu gama (IFN-γ), hladinu adenozin deaminázy a dalších imunitních parametrů. Hypergamaglobulinémie bývá pravidelným nálezem při vyšetřování imunologického profilu nemocných a zjišťuje se obvykle zvýšení hodnot IgG, IgA i IgM bez monoklonální gamapatie. Cirkulující imunokomplexy (CIK) bývají zvýšeny u akutní formy. Sníţená hodnota CH50 svědčí pro aktivaci komplementu. Poměr CD4+/CD8+ T- lymfocytů (imunoregulační index) v krvi dosahuje hodnot 0,8 aţ 1,0, a má tedy tendenci k zrcadlovému obrazu situace v tkáních (BALTe, pleurální výpotek nebo cerebrospinální likvor) následkem kompartmentalizace granulomatózního zánětu. Kveimův test historicky patřil mezi vyšetření imunologické reaktivity. Jako antigen se pouţíval sterilizovaný homogenát z lidských lymfatických uzlin nebo ze sleziny pacienta postiţeného sarkoidózou. V místě jeho koţní aplikace se u nemocných sarkoidózou za 4 aţ 6 týdnů tvořily drobné tmavočervené uzlíky. Biopsie z místa aplikace prokazovala sarkoidní granulomy pouze u nemocných se sarkoidózou. V současnosti je provádění Kveimova testu povaţováno za neetické a jiţ se neprovádí. Tuberkulinový koţní test (Mantoux II) bývá u sarkoidózy negativní asi u 70 % nemocných. Negativitu testu lze vysvětlit redistribucí imunokompetentních buněk, jejichţ důsledkem je negativita koţních testů i proti dalším antigenům, proti nimţ se uplatňuje tzv. pozdní přecitlivělost (tuberkulin, toxoplazmin, candidin apod.) (Kolek 1998). 2.7. Zobrazovací metody Skiagram hrudníku je základním vyšetřením nejen pro stanovení diagnózy, ale především pro určení stádia onemocnění. Někdy se tak odhalí jinak klinicky asymptomatické onemocnění. Podle nálezů na skiagramu hrudníku rozlišujeme pět stádií sarkoidózy. Stádium 18

0: Na skiagramu hrudníku je zcela normální nález. Pacient má mimoplicní formu sarkoidózy. Stádium I: Bilaterální hilová lymfadenopatie (BHL) spočívá v symetrickém polycyklickém zvětšení hilových lymfatických uzlin. Obvykle bývají zvětšeny všechny mediastinální uzliny, na skiagramu jsou patrné hilové a paratracheální lymfatické uzliny. Při přechodu do chronické formy se mohou objevovat ve stínu uzlin kalcifikace, které mohou mít aţ skořápkovitý charakter. Asymetrické nebo jednostranné postiţení lymfatických uzlin je méně časté. Stádium II: Na skiagramu hrudníku trvá bilaterální hilová lymfadenopatie, avšak dochází i k postiţení plicního parenchymu. Obvykle se jedná o retikulonodulace především perihilózně ve středních, eventuelně i horních plicních polích. Rozsev můţe být miliární, ale mohou být přítomny i menší infiltráty nebo uzly nad 5 mm (nodulární sarkoidóza), bývají patrné i opacity charakteru mléčného skla (ground-glass). Někdy lze sledovat přechod z prvního do druhého stadia, kdyţ se postupně zvětšené lymfatické uzliny zmenšují, a naopak se zvýrazňují změny v plicním parenchymu. Hovoří se o tzv. útěku do plic. Stádium III: V tomto stadiu jsou patrné změny v plicním parenchymu, převládá retikulonodulace, bez výraznějších fibrózních změn. Stádium IV: Změny v plicním parenchymu mají charakter plicní fibrózy, dochází k rozšíření mediastina, tvorbě bul, bronchiektázií a splývavých zastínění. Poměrně vzácným obrazem je voštinovitá plíce. Kromě popsaných, typických změn, se mohou vyskytnout velké aţ tumoriformní uzly, atelaktáza, migrující infiltráty nebo dutinové útvary. Spíše výjimečně bývá postiţena pohrudnice tvorbou výpotku (Kolek 1998). Výpočetní tomografie s vysokou rozlišovací schopností (high resolution computed tomography, HRCT) představuje v současné době jedno z rozhodujících vyšetření při plicní lokalizaci sarkoidózy, protoţe zásadně upřesňuje posouzení aktivity a především umoţňuje rozlišení stádií III a IV. Pomocí HRCT lze zobrazit všechny uzliny v mediastinu, z nichţ některé nejsou patrné na skiagramu hrudníku. Nejtypičtějším reverzibilním projevem v plicním parenchymu jsou nodulace - granulomy uloţené hlavně podél lymfatických cév, peribronchiálně i subpleurálně, a dále je to zvýšení denzity (obraz mléčného 19

skla). Ireverzibilní změny jsou neseptální linie a pruhy, distorze cév a bronchů, bronchiektázie, alveolární konsolidace a voštinovitá struktura. Přestoţe je HRCT (Obrázek 5) přesnější neţ skiagrafie, radiologické stadium se nadále posuzuje podle skiagramu hrudníku (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999, Loštáková a kol. 2013) (Obrázek 1,2,3,4). Obrázek 1. Skiagram hrudníku - stadium I (archiv autora) 20

Obrázek 2. Skiagram hrudníku -stádium II (archiv autora) Obrázek 3 Skiagram hrudníku -stádium III (archiv autora) Obrázek 4. Skiagram hrudníku- stadium IV (archiv autora) 21

Obrázek 5. HRCT nálezy jednotlivých stádií sarkoidózy (archiv autora) Obrázek 6. PET CT u sarkoidózy (archiv autora) 22

Magnetická rezonance (MR) má v současnosti význam při podezření na neurosarkoidózu (mozek, mícha, optický nerv) a umoţňuje přesnější posouzení sarkoidózy pohybového ústrojí (kosti, klouby). Dále je vyuţívána při podezření na sarkoidózu srdce, kdy můţe nahradit thaliovou scintigrafii. Sonografické vyšetření bývá vyuţíváno především při vyšetření břicha (hepatosplenomegalie, postiţení parenchymu ledvin sarkoidózou, nefrotiliáza apod.). Na krku bývá sonografické vyšetření pouţíváno k ověření zvětšení a lokalizace krčních lymfatických uzlin. Galiová scintigrafie je radioizotopové vyšetření vyuţívající akumulace 67Ga-citrátu v aktivních loţiscích sarkoidózy. Galiový scan při opakovaném provedení umoţňoval posouzení aktivity onemocnění v jednotlivých lokalizacích (plíce, lymfatické uzliny, slinné a slzné ţlázy, játra, slezina apod.). V současnosti není tato metoda jiţ vyuţívána příliš často vzhledem k poměrně značné radiační zátěţi a v některých případech ji nahradila pozitronová emisní tomografie (PET/CT vyšetření) (Loštáková a kol. 2013) (Obrázek 6). 2.8. Funkční vyšetření plic Zhoršení plicních funkcí je přítomno asi u 20 % aţ 30 % pacientů ve stádiu I a aţ u 80 % pacientů s vyšším stádiem onemocnění. Vyšetření difúzní kapacity plic (DL CO ) je nejcitlivější klinicky vyuţívanou vyšetřovací metodou pro posouzení funkčního postiţení u sarkoidózy. Sníţení plicní difúze se nachází aţ u 60 % pacientů, a to včetně stádia I (zde asi u 30 % nemocných). Vyšetření plicní ventilace ukáţe restrikční poruchu se sníţením vitální kapacity (VC). I při poměrně rozsáhlém radiologickém nálezu však nemusí ke sníţení VC dojít. U stádia I bývá vitální kapacita prakticky vţdy normální. U stádií II, III a IV bývá sníţena aţ v 70 % případů. Spíše v pokročilejších stadiích onemocnění se restrikce kombinuje s obstrukcí (aţ u 50 % pacientů), velmi často v případě postiţení periferních dýchacích cest (small airway disease). Bývá přítomna i bronchiální hyperreaktivita. Obstrukční ventilační poruchu lze 23

vysvětlit fibrózou bronchiální stěny a přítomností granulomů v peribronchiu periferních bronchů a bronchiolů. Významně bývá sníţena také plicní poddajnost (compliance). Vyšetření krevních plynů prokazuje hypoxémii po námaze (Loštáková a kol. 2013). 2.9. Bronchoskopie a bronchoalveolární laváž Endokospické metody mají pro diagnostiku sarkoidózy nezastupitelné místo. Nález na sliznicích můţe být u některých pacientů i zcela normální, ale často se především v hlavních bronších nacházejí naţloutlé uzlíky na bronchiální sliznici - granulomy. Bývá hyperemická sliznice, otupená tracheální karina i kariny hilové z důvodů útlaku zvětšenými uzlinami.(obrázek 7). Bronchoalveolární laváţ (BAL) (Obrázek 9) se provádí nejčastěji ze středního laloku nebo linguly. Bronchoalveolární laváţní tekutina (BALTe) je materiálem pro analýzu buněčného obsahu alveolů, vyšetření nebuněčných sloţek má pouze výzkumný význam. V laváţní tekutině nacházíme obvykle 20-40 % lymfocytů, převaţují aktivované tzv. pomocné helper CD4+ T-lymfocyty nad cytotoxickými CD8+ T-lymfocyty. Poměr CD4+/CD8+ (tzv. imunoregulační index, IRI) v BALTe je výrazně zvýšen a můţe dosahovat hodnot 6,0 aţ 10,0. Za pomocné pro diagnózu se povaţuje zvýšení CD4+/CD8+ poměru nad 3,5. Normální nebo nízký IRI však diagnózu sarkoidózy nevylučuje. U vyšších stádií III a IV s přechodem do fibrózy je navíc mírné aţ střední zastoupení neutrofilů. V cytologickém obraze můţeme vidět četnější vícejaderné a mnohojaderné buňky. Typickým nálezem jsou buňky epiteloidní. Řada autorů se zabývala moţnou závislostí diferenciálního rozpočtu BALTe a prognózy. Dle některých prací se jeví, ţe lepší prognózu mají nemocní s vyšším imunoregulačním indexem a malým počtem eosinofilů a neutrofilů. Z BALTe lze vyšetřovat řadu dalších imunologických parametrů, které informují především o patogenezi nemoci. Diagnóza sarkoidózy by měla být podpořena histopatologickým vyšetřením (Obrázek 8). V souladu s klinickým obrazem volíme místo získání bioptického vzorku. Při postiţení plicního 24

parenchymu je preferována transbronchiální biopsie (TBB), kterou provádíme endoskopickou cestou. Její výtěţnost je mezi 40-70 % a záleţí především na erudici bronchologa. Riziko komplikací výkonu je nízké. Pozitivní výsledky bývají i u stadií I. Reprezentativní vzorek lze při bronchoskopii také získat z endobronchiálně rostoucích granulomů (bronchiální biopsie) a z pertracheální punkce uzlin naslepo nebo pod kontrolou endobronchiálního ultrazvuku (EBUS). Teprve při neúspěchu TBB a pertracheální punkce je indikována videoasistovaná torakoskopická biopsie (VATS). Bioptický materiál lze získat i z jiných postiţených míst, především z periferní uzliny, kůţe, bukální sliznice nebo spojivky. Významný přínos můţe mít biopsie z jizvy zbytnělé při granulomatózním zánětu. Odběr vzorku z nodózního erytému naopak doporučován není, neboť zde granulomy zastiţeny nejsou. Mediastinoskopii s biopsií uzlin je nutné provádět jen při pochybnostech, zda se nejedná o lymfom nebo jiné onemocnění. Řada pracovišť se ještě spokojuje s cytologickým průkazem epiteloidních buněk z pertracheálního či perbronchiálního punktátu uzlin. Ne vţdy je moţný histopatologický průkaz onemocnění. Klinické parametry a/nebo typické radiologické nálezy mohou být diagnostické u pacientů s I. stádiem (98 %) nebo II. stádiem (89 %), avšak u pacientů ve III. stádiu je specificita radiologického nálezu jen u 52 % a ve stádiu 0 jen u 23 % případů. U pacienta s Löfgrenovým syndromem s teplotami, nodózním erytémem, artralgiemi a bilaterální hilovou lymfadenopatií není histologie poţadována, pokud dochází k rychlému spontánnímu ústupu příznaků. V některých případech pomůţe vyšetření bronchoalveolární laváţe (BAL) s vyšetřením subpopulací T-lymfocytů. Podle Costabela a spol. (1999) má poměr CD4+/CD8+ T lymfocytů v BALTe >3,5 dobrou výpovědní hodnotu se senzitivitou 53 % a specificitou kolem 94 %. Při laboratorním vyšetření SACE můţe být typické dvojnásobné zvýšení hodnot, i kdyţ zvýšené hodnoty mohou být pozorovány i u jiných granulomatózních procesů jako je tuberkulóza, exogenní alergická alveolitida nebo u Gaucherovy choroby aj. (Kolek 2006). 25

Obrázek 7. Endoskopický nález uzávěr laterálního segmentu středního lobárního bronchu zvětšenými uzlinami (archiv autora) Obrázek 8. Histologie- epitheloidní granulom v plíci (archiv autora) 26

Obrázek 9. Bronchoalveolární laváţ lymfocytární alveolitida, typické uspořádání lymfocytů v rozetách (archiv autora) 2.10. Klinické příznaky a orgánové postižení 2.10.1. Nespecifické projevy Teploty, únava, malátnost a váhový úbytek se objevují u kaţdého prvního aţ třetího pacienta se sarkoidózou. Teploty bývají spíše subfebrilní, avšak mohou být pozorovány teploty i kolem 39-40 stupňů Celsia. Váhový úbytek je obvykle od dvou do šesti kilogramů během 10-12 týdnů. Můţe se objevit únava a noční poty. Tyto příznaky se častěji vyskytují u afroameričanů neţ u bělochů a asiatů. 2.10.2. Příznaky postiţení jednotlivých orgánů A) Postiţení plic Plíce jsou postiţeny u více neţ 90 % pacientů se sarkoidózou. Dušnost, suchý kašel a bolesti na hrudníku jsou přítomny u jedné třetiny aţ jedné poloviny pacientů. Hemoptýza bývá 27

zřídkakdy. Paličkovité prsty a krepitus bývají vyjádřeny u méně neţ 20 % pacientů. Z dalších manifestací je moţný pleurální výpotek, chylotorax, pneumotorax, ztluštění pleury s kalcifikacemi, kalcifikace uzlin a dutinové formace. Akutní sarkoidóza Nejčastějším klinickým obrazem akutní sarkoidózy je tzv. Löfgrenův syndrom (LS). Nejčastěji na bércích dochází k výsevu nodózního erytému. Typická je bilaterální hilová lymfadenopatie zjišťovaná na skiagramu hrudníku a negativní koţní tuberkulinový test. U febrilního pacienta se objevují artralgie, event. polyartritický syndrom postihující nejčastěji talokrurální skloubení (bolestivý teplý, lehce zarůţovělý, perimaleolární otok). Je vysoká sedimentace erytrocytů. Löfgrenův syndrom obvykle znamená dobrou prognózu se spontánní remisí onemocnění. Avšak i tento akutní obraz onemocnění můţe někdy přejít do některé z chronických forem. Za akutní projev sarkoidózy se také povaţuje tzv. sarkoid v jizvě (zčervenání a zduření starých jizev). Chronická sarkoidóza Průběh nemoci je pozvolný, postupně a nenápadně nastupují respirační i jiné orgánové příznaky. Onemocnění častěji vyţaduje léčbu a prognóza je horší. Za chronické se onemocnění většinou povaţuje, trvá-li aspoň dva roky. Ale zpravidla lze těţko zjistit začátek onemocnění. Případná hemoptýza můţe souviset s moţnou komplikací chronické sarkoidózy jako je aspergilom. B) Horní a dolní dýchací cesty Kromě postiţení parenchymu mohou být postiţeny i horní dýchací cesty (nos, vedlejší nosní dutiny, tonzily, jazyk, larynx) a dolní dýchací cesty (trachea a bronchy), coţ můţe vést ke 28

vzniku obstrukce a bronchiektáziím. Endoskopicky se můţe objevit subglotická stenóza trachey, častěji bývají viditelné bělavé uzlíky v průdušnici a velkých bronších (Sharma a kol. 2002). Hyperreaktivita dýchacích cest bývá přítomna u více neţ 20 % pacientů. Nejčastěji postiţenou strukturou je nos, k potvrzení diagnózy je indikována biopsie sliznice. Druhou nejčastější lokalitou jsou vedlejší nosní dutiny. Léčba systémovými kortikoidy je doporučována ve vyšších dávkách. Dále jsou indikovány nazální kortikoidy k zmírnění zánětu a nosní obstrukce (Milton a kol. 1976, James a kol. 1982, Bower a kol. 1980, Krespi a kol. 1987, Jakse a kol. 1985, Tobias a kol. 1990, Hammond a kol. 1980, Pila Pérez a kol. 1990). C) Sarkoidóza lymfatických uzlin a sleziny Periferní lymfatické uzliny bývají postiţeny relativně často (aţ u 30 % nemocných). Jedná se zpravidla o krční, axilární, epitrochleární nebo inguinální uzliny. Uzliny jsou většinou nebolestivé, pohyblivé, bez zarudnutí a nemají sklon k ulceraci (Rizzato a kol. 2000). Zvětšení lymfatických uzlin obvykle doprovází i zvětšená slezina (Obrázek 10), a to převáţně jen diskrétně a asymptomaticky, pouze v některých případech můţe dojít ke vzniku anémie, leukopenie či trombocytopenie (Wendel a kol. 1973, Judson a kol. 2006, Thadani a kol. 1975, Haran a kol. 2000, Kataria a kol. 1980, Salazar a kol. 1995, Selroos a kol. 1983, Taavitsainen a kol. 1987). Léčba je indikována u symptomatické splenomegalie, hypersplenismu, funkční asplenii či ruptuře sleziny. Účinek terapie kortikoidy na zmenšení sleziny není moţné předvídat, někdy dojde ke spontánní regresi zvětšené sleziny (Ali a kol. 1996). Splenektomie je indikována pouze u ţivot ohroţujících stavů (Britt a kol. 1991, Warshauer a kol. 1995, Webb a kol. 1979, Coon a kol. 1985). 29

Obrázek 10. Sarkoidóza sleziny (Zdroj: http://hospital.primexpo.ru) D) Sarkoidóza srdce Klinické známky postiţení srdce jsou přítomny asi u 5 % pacientů se sarkoidózou (Silverman a kol. 1978, Deng a kol. 2002, Sharma a kol. 1993, Schulte a kol. 2005) (Obrázek 12). Pokud by byla provedena biopsie srdečního svalu, pak by procento postiţení myokardu bylo samozřejmě vyšší, neboť část probíhá klinicky inaparentně (Yazaki a kol 2001, Desai a kol. 2003, Sekichugi a kol. 1996) Nejčastějším projevem jsou arytmie od benigních extrasystol přes atrioventrikulární blokády vyššího stupně aţ po náhlé úmrtí (Bogliolo a kol. 1998, Huang a kol. 1981). Jednorázové EKG vyšetření je často normální, proto je doporučováno 24- hodinové monitorování EKG podle Holtera (Chapelon-Abric a kol. 2004, Kato a kol. 2004). Z dalších vyšetřovacích metod je přínosné echokardiografické vyšetření (zjištění diastolické dysfunkce, postiţení chlopní). V některých případech se granulomatózní infiltrace myokardu zobrazí jako mnohočetné defekty při thaliové scintigrafii srdce (Obrázek 11) (Chin a kol. 1997, Barneveld a kol. 1997), která je v poslední době nahrazována v indikaci podezření na sarkoidózu myokardu magnetickou rezonancí (Vignaux a kol. 2002). Jistou diagnózu sarkoidózy srdce potvrdí endomyokardiální biopsie s průkazem granulomů (Bagg a kol. 2005, Fasano a kol. 2004, Uemura a kol. 1999, Umetani a kol. 2000, Hiraga a kol. 1993). 30

Obrázek 11. Thaliový scan se zobrazením perfuzních defektů stěny septa u nemocného se sarkoidózou (Zdroj: http://alenico.com/myocardial-sarcoidosis-results.html) Obrázek 12. Postiţení myokardu (Zdroj:. http://granuloma.homestead.com) E) Plicní hypertenze u sarkoidózy Plicní hypertenze (PH) u sarkoidózy je potenciálně ţivot ohroţující komplikací, která výrazně ovlivňuje strategii léčby i další prognózu onemocnění. Frekvence PH u sarkoidózy je v rozmezí 1-28 %. Incidence je podstatně vyšší u rozvinuté fibrózy, kde je také častěji přítomna těţká PH. Můţe se však vyskytnout i u pacientů bez evidentních radiologických známek 31

fibrózy. Pravostranné srdeční selhání je pozorováno u 20 % pacientů. Většina pacientů zařazených k transplantaci plic má plicní hypertenzi. Otázka patofyziologie vzniku PH u sarkoidózy není zcela jednoznačná, můţe být způsobena i několika různými faktory, např. infiltrací nebo obliterací plicních cév při granulomatóze (granulomatózní vaskulitida), zevním útlakem plicních cév, zvětšenými lymfatickými uzlinami, plicní vasokonstrikcí u hypoxie s následnou dysfunkcí endotelu, poklesem syntézy prostacyklinu a oxidu dusnatého (NO) s vazodilatačním a antiproliferačním účinkem, zvýšenou vasokonstrikcí v důsledku vzestupu endotelinu-1 (ET-1) tromboxanu, acidózou a polycytémií, eventuálně dysfunkcí myokardu při postiţení srdce u sarkoidózy. Podle klinických příznaků nelze spolehlivě zcela přesně určit vznik PH u nemocného se sarkoidózou. Dominují plicní příznaky, vyjádřené námahovou dušností, kašlem, bolestmi na hrudníku a únavou, mohou doprovázet symptomy typické pro PH, tj. anginózní bolesti, kolaps nebo synkopa event. hemoptýza. K ověření plicní hypertenze u sarkoidózy je třeba provést řadu vyšetření: fyzikální vyšetření, radiologické vyšetření, funkční vyšetření plic, EKG, echokardiografické vyšetření a pravostrannou srdeční katetrizaci (Okamura a kol. 2004, Shimada a kol. 2001, Doherty a kol. 1998). F) Sarkoidóza jater Při cíleném bioptickém vyšetření lze prokázat granulomy v játrech (Obrázek 13,14) aţ u 50-80 %, zatímco při fyzikálním vyšetření lze zjistit hepatomegalii pouze u méně neţ 20 % nemocných se sarkoidózou (Irani a kol. 1979, Vatti a kol. 1997, Lehmuskallio a kol. 1977, Hercules a kol. 1984, Chamuleau a kol. 1985, Klatskin a kol. 1976, Devaney a kol. 1993). Jaterní selhávání nebo zvýšení mortality v důsledku jaterní dysfunkce jsou zřídkavým jevem, rovněţ portální hypertenze se vyskytuje velmi vzácně (Judson a kol. 2006, James a kol. 1994, Israel a kol. 1984, Maddrey a kol. 1970, Ishak a kol. 1998, Warshauer a kol. 1994). Relativně častá je lehká elevace jaterních testů nevyţadující terapii, naopak těţkou jaterní dysfunkci 32

mohou zlepšit podávané kortikoidy (Warshauer a kol. 1995, Britt a kol. 1991, Folz a kol. 1995, Farman a kol. 1995, Nakata a kol. 1989, Scott a kol. 1997, Rudzki a kol. 1975, Bass a kol. 1982, Pereira Lima a kol. 1987, Thomas a kol. 1977, Baughman a kol. 1988, Bloom a kol. 1978, Valla a kol. 1987). Obrázek 13. CT obraz hepatomegalie s nálezem mnohočetných hypodenzních nodulů u nemocného se sarkoidózou jater (archiv autora) Obrázek 14. Sarkoidní granulomy jater (Zdroj:. http://granuloma.homestead.com) G) Sarkoidóza kůţe Koţní postiţení je pozorováno zhruba u 25 % pacientů (Marchall a kol. 2007) (Obrázek 15). Při akutní sarkoidóze a vzácněji při recidivě onemocnění se nejčastěji na bércích vyskytuje erythema nodosum (EN), charakterizované zpravidla bolestivými makulózními 33

formacemi, které se obvykle objevují symetricky, na obou bércích, méně často na rukou (O Neill a kol. 1991, Eklund a kol. 2005, Judson a kol. 2004, Spiteri a kol. 1985). Jejich barva je zpočátku narůţovělá aţ vínově červená, později přechází v lividní aţ nahnědlé zbarvení. Výskyt EN jako známka akutní formy sarkoidózy je v Evropě běţný. V naší populaci dochází k těmto projevům aţ u 30 % pacientů. Pro bioptické vyšetření není charakteristický průkaz granulomů, bývá vaskulitida a panikulitida. EN se často spojuje s Löfgrenovým syndromem. EN se můţe vyskytovat i u některých infekcí (tuberkulóza, toxoplazmóza, lepra, streptokokové, chlamydiové a mykoplasmové infekce), u hypersenzitivních reakcí po podání celé řady léků (sulfonamidy, některá nesteroidní antirevmatika) nebo při Crohnově nemoci. Mezi zvláštní formy koţní sarkoidózy patří tvorba načervenalých plošných infiltrátů ve starých jizvách (tzv. sarkoid v jizvě), který je pokládán za projev akutně vzniklé sarkoidózy a má dobrou prognózu. V dnešní době přibývá nálezu sarkoidu v tetováţi. V rámci spíše chronické sarkoidózy se můţeme setkat s pestrými koţními projevy. Mezi nejčastější patří subkutánní, malouzlová nebo velkouzlová sarkoidóza, s uzly průměru aţ 5 cm, k jejichţ výsevu dochází nejčastěji v obličeji, na paţích a trupu. Jde obvykle o červenohnědé papuly. Dalším projevem chronické formy sarkoidózy můţe být tzv. lupus pernio (Obrázek 16). Jedná se o indurované plaky nejčastěji postihující nos, čelo a boltce. V naší populaci se téměř nevyskytuje, je však běţný u ţen v Africe a Americe. Jedná se o destruující chronický projev, jehoţ přítomnost je spojována s mimoplicním postiţením (kostní cysty) a plicní fibrózou. Navíc zhoršuje prognózu onemocnění, spontánní remise jsou zřídkavé. Pokud jsou koţní projevy rozsáhlé nebo obtíţně reagují na lokální terapii, je indikována systémová terapie. S efektem jsou podávány alternativní léky jako methotrexat (Katoh a kol. 2002), hydroxychlorochin (Lower a kol. 1995, Siltzbach a kol. 1964), thalidomid (Zic a kol. 1991), deriváty tetracyklinu (Baughman a kol. 2002) nebo infliximab (Bachelez a kol. 2001), 34

leflunomid (Doty a kol. 2005), allopurinol (Baughman a kol. 2004), isotretinoin (Benez a kol. 1999), estery kyseliny fumarové (Georgiou a kol. 2008), fototerapie (Breuer a kol. 2005). Obrázek 15. Formy koţního postiţení u sarkoidózy Obrázek 16. Lupus pernio (Zdroj: http://www.writeopinions.com/ulcerative-sarcoidosis) 35

H) Oční postiţení Při sarkoidóze bývá popisováno u 10-80 % pacientů (Karrer a kol. 2002, Ohara a kol. 2005, Bradley a kol. 2002, Sartwell a kol. 1974, Rossman a kol. 2003, Rothova a kol. 1989). Můţe být postiţena jakákoliv část oka i orbity, nejběţnější je však uveitida a konjunktivitida (Rothova 2000, Islam a kol. 2002, Merayo-lloves a kol. 1999, Merrill a kol. 1997, Jabs a kol. 1986) (Obrázek 17,19,20). Akutní přední uveitida ustupuje spontánně nebo při lokální terapii kortikoidy. Chronická uveitida můţe vést k adhezím mezi duhovkou a čočkou, můţe se rozvinout katarakta, glaukom nebo atrofie optického nervu, které mohou vést aţ ke slepotě (Spaide a kol. 1990, Khan a kol. 1977, Crick a kol. 1955, James a kol. 1959, Wertheim a kol. 2005, Obenauf a kol. 1978, Sulavik a kol. 1990, Rothova a kol. 1998, Sacher a kol. 1984, Mayers 1990). U nemocných se sarkoidózou je nutné vţdy provést oftamologické vyšetření. Při podezření na zadní uveitidu či postiţení sítnice by se měla provést fluorescenční angiografie (Obrázek 18). Z dalších očních lézí lze jmenovat infiltraci slzných ţláz, suchou keratokonjunktivitidu, dakryocystitidu či retinální vaskulitidu (Yazi a kol. 2003, Silver a kol. 1994, Constantino a kol. 2000, Hamanaka a kol. 2002, Samson a kol. 2001). Obrázek 17. Keratokonjunktivitida (http://www.kellogg.umich.edu) 36

Obrázek 18. Fluorescenční angiografie (http://www.kellogg.umich.edu) Obrázek 19. Granulomatozní uveitida (http://www.reviewofoptometry.com) Obrázek 20. Uveitida (http://www.kellogg.umich.edu) 37

I) Sarkoidóza nervové soustavy Klinicky rozpoznatelné postiţení nervové soustavy je patrné u méně neţ 10 % případů (Baughman a kol. 1999, Baughman a kol. 2004, Stern a kol. 1985, James a kol. 1967, Sharma a kol. 1991, Hoitsma a kol. 2005). Granulomatózní proces můţe vzácně postihovat struktury centrální i periferní nervové soustavy, opakovaně bylo popsáno postiţení mozku nebo míchy (Kumar a kol. 2004, Zajieck a kol. 1999, Oksanen a kol. 1996, Plotkina a kol. 1986) (Obrázek 21,22,23). Běţnějším je postiţení hlavových nervů např. n. facialis (VII.), které se někdy kombinuje s uveitidou a s infiltrací především příušních ţláz ( febris uveoparotidea popsaná Heerfordtem). S postiţením centrální nervové soustavy souvisí i atrofie optického nervu s následnou moţnou amaurózou nebo se při hypofyzární lokalizaci můţe vyskytnout diabetes insipidus (Powers a kol. 1981, Christoforidis a kol. 1999, Dumas a kol. 2000, Guoth a kol. 1998, Konrad a kol. 2000, Bullmann a kol. 2000, Fery a kol. 1999). Popisuje se neuropatie malých vláken ( small fibre neuropathy ), která můţe být příčinou chronické únavy, ale také srdečních arytmií (Sculley a kol. 1998, Hashmi a kol. 1998). Celková slabost a únava jsou u některých nemocných těţko řešitelným problémem. Periferní neuropatie se můţe kombinovat se svalovým postiţením. Ze zobrazovacích metod se při postiţení centrální nervové soustavy uplatňuje magnetická rezonance (MR), elektromyografie (EMG) a vyšetření evokovaných potenciálů, která mohou potvrdit diagnózu neurosarkoidózy. Přínosné můţe být i vyšetření cerebrospinálního likvoru, ve kterém se zjišťuje zvýšená buněčnost podmíněná lymfocyty (Miller a kol. 1989, Nemni a kol. 1981, Hoitsma a kol. 2002). Při imunofenotypizaci lymfocytů z likvoru je charakteristické zvýšení CD4+/CD8+ poměru (imunoregulačního indexu), v likvoru bývají i vyšší hladiny lyzozymu a enzymu konvertujícího angiotensin. V diferenciální diagnostice je nutno vyloučit tuberkulózu a mykotické infekce (Hoitsma a kol. 2003, Delaney a kol. 1977, Agbogu a kol. 1995, Doty a kol. 2003, Stern a kol. 1992). 38

Obrázek 21. Leptomeningeální poškození a parenchymové postiţení CNS (Zdroj: http://radiopaedia.org/articles/neurosarcoidosis) Obrázek 22. Postiţení CNS při sarkoidóze (Zdroj: http://radiopaedia.org/articles/neurosarcoidosis) 39

Obrázek 23. Granulom CNS (archiv autora) J) Sarkoidóza pohybového ústrojí Asi ve 25 39 % vzniká kloubní postiţení, deformující artritida je však vzácná (Doty a kol. 2005, Kang a kol. 1999, Bonaa kol. 1998, Sharma 1997). Nejčastěji jsou postiţena kolena, kotníky, loketní klouby, zápěstí a drobné klouby rukou (Obrázek 24) a nohou. Postiţení bývá akutní, přechodné, ale i chronické perzistující. Postiţení svalů, provázené symptomy, bývá jen zřídkakdy. Chronická myopatie (Obrázek 25) se vyskytuje častěji u ţen a často bývá i jediným projevem onemocnění. Vţdy je nutné vyloučit kortikoidy indukovanou myopatii. Postiţení je moţné prokázat průkazem nekazeifikujících granulomů při biopsii fascie či svalu. Polyartralgie, event. polyartritický syndrom s postiţením hlezenních kloubů, jsou součástí akutní sarkoidózy (Löfgrenův syndrom) (Ferriby a kol. 2001, Lower a kol. 1997, Jansen a kol. 2005, West a kol. 2003). 40

Obrázek 24. Změny při sarkoidóze- distální články (archiv autora) Obrázek 25. Infiltrace svalu granulomatózním zánětem (http://www.slideshare.net/imangalal/sarcoidosis-orphan-lung-disease) K) Sarkoidóza gastrointestinálního traktu (GIT) Incidence postiţení GIT je niţší neţ 1 % případů. Relativně nejčastěji je postiţen ţaludek (Obrázek 26), méně pak jícen, apendix, rektum a pankreas. Diferenciálně diagnosticky je nutné především vyloučit Crohnovu chorobu, tuberkulózu, mykotickou infekci nebo tumor pankreatu (Loštáková a kol. 2013). 41

Obrázek 26. Infiltrace ţaludku při sarkoidóze (Zdroj: http://funcnelsketu43.soup.io) L) Hematologické abnormality Postiţení červené i bílé řady krvinek je časté, avšak nikoliv diagnostické. Anémie se vyskytuje u 4 20 % pacientů, hemolytická anémie bývá výjimkou. Leukopenie bývá asi u 40 % pacientů. Při absenci splenomegalie můţe být známkou postiţení kostní dřeně, ačkoliv nejběţnějším mechanizmem je redistribuce krevních T-lymfocytů do míst aktivního zánětu. Zcela ojediněle byla popsána leukemoidní reakce, eozinofilie a trombocytopenie (Awada a kol. 2003, Glennas a kol. 1995). M) Postiţení příušní ţlázy Kombinace teploty, zvětšení příušní ţlázy, obrny tváře a přední uveitidy tvoří tzv. Heerfordtův syndrom.(obrázek 27) Unilaterální nebo bilaterální parotitida s otokem a bolestivým zduřením ţlázy se vyskytuje u méně neţ 6 % pacientů. Asi u 40 % pacientů zvětšení příušní ţlázy spontánně odezní (Loštáková a kol. 2013). 42

Obrázek 27. Heerfordtův syndrom (http://bestpractice.bmj.com) N) Sarkoidóza a změny metabolismu Porucha metabolismu vápníku (hyperkalcémie a hyperkalciurie) při sarkoidóze se vyskytuje asi u 2-10 % pacientů a je podmíněna nekontrolovanou konverzí 25-cholekalciferolu na 1,25-dihydroxycholekalciferol (kalcitriol - aktivní vitamín D3) (Torralba a kol. 2003, James a kol. 1976, Pettersson a kol. 1998, Sokoloff a kol. 1959). Ke konverzi dochází v epiteloidních buňkách granulomu, a proto se hladina vápníku normalizuje při terapii kortikosteroidy (Wilcox a kol. 2000, Lower a kol. 1988, Baughman a kol. 1985, Porter a kol. 2003, DeRemee a kol. 1985). Nezjištěná, perzistující hyperkalcémie a hyperkalciurie můţe být příčinou nefrokalcinózy (Obrázek 28) renálních kamenů a renálního selhání (Sharma 1996). 43

Obrázek 28. Postiţení ledvin při sarkoidóze (http://www.slideshare.net/imangalal/sarcoidosisorphan-lung-disease) O) Sarkoidóza ţláz s vnitřní sekrecí Velmi vzácně můţe být postiţen hypotalamus s následným hypotalamickým syndromem, při postiţení hypofýzy vzniká diabetes insipidus. Můţe být také postiţena štítná ţláza s hypofunkcí či hyperfunkcí, pankreas a příštítná tělíska (Torralba 2003). P) Sarkoidóza pohlavního a močového ústrojí Asymptomatické granulomy se mohou vyskytovat ve všech pohlavních orgánech u ţen, včetně prsu (Sharma a kol. 1967, Barre a kol. 1987, Bell a kol. 1979). Sarkoidóza dělohy (Obrázek 30) představuje extrémně vzácnou lokalizaci, bývá popisována v 1 % případů, poprvé zmíněna r. 1933 - Garlandem a Thompsonem. Můţe se manifestovat poruchami menstruačního cyklu, menoragií, metroragií, postmenopauzálním krvácením, cervikálními erozemi, endometrialními polypoidními lézemi a rekurentní serometrou (Adams a kol. 1983, Conron 2000, Rizzato a kol. 1996, Sharma 2005). Ojediněle byl zaznamenán i asymptomatický průběh. Diagnostika je na podkladě histologického vyšetření při hysterektomii, polypektomii či 44

endometrialní kyretáţi. Asymptomatické nemocné jsou bez terapie, při symptomech jsou podávány systémové kortikoidy s dobrým efektem. Další velmi vzácnou lokalizaci představuje sarkoidóza vaječníků a vejcovodů (Obrázek 29) (Rosenfeld a kol. 1989, Wuntakal a kol. 2007, Porter a kol. 2003, Rosa a kol. 2006), poprvé popsána v roce 1968 Winslowem and Funkhouserem. Symptomy mohou být nespecifické, jako teploty, únava, slabost, bolesti břicha, poruchy menstruačního cyklu, dyspaurenie či infertilita. Současně mohou být přítomny známky imitující ovariální tumor jako zvětšení ovárií, ztráta váhy, obstrukční uropatie, intraperitonealní masy, ascites ve spojitosti se ztluštěním omenta a peritonealními nodulárními depozity. Diagnostika je na podkladě histologické verifikace (Römer a kol. 2001, Winslow a kol. 1968, Wuntakal a kol. 2007, Chalvardjian 1978, Montag a kol. 1991, Parveen a kol. 2004). Sarkoidóza vulvy a pochvy je extrémně raritní a byly popsány jen sporadické případy (Kay 1956). Obrázek 29. Sarkoidní granulom v mesosalpinx (archiv autora) 45

Obrázek 30. Sarkoidní granulom dělohy (archiv autora) Muţské pohlavní ústrojí nebývá běţně postiţeno a obvykle imituje testikulární malignitu. Postiţení močového měchýře nebylo popsáno. Pochybuje se i o sarkoidóze penisu. Granulomatózní proces v ledvinách jen zřídka vyústí v intersticiální nefritidu. Mnohem častěji se setkáváme s potíţemi souvisejícími s nefrolitiázou, která se u těchto pacientů vzhledem k hyperkalcémii a hyperkalciurii vyskytuje asi desetkrát častější neţ v běţné populaci. Vzácně bývá renální selhání v rámci nefrokalcinózy (DeRemee a kol. 1985). 2.11. Sledování pacientů Kontroly pacientů se sarkoidózou by měly probíhat ve 3 aţ 6 měsíčních intervalech. Při vyšetření je třeba hodnotit především klinický nález, skiagram hrudníku a funkční vyšetření plic, případně některý z ukazatelů aktivity (SACE, sil-2r, neopterin). Je vhodná kontrola kalcinémie a kalciurie, zvláště byla-li v úvodu onemocnění zvýšena. Dále je třeba sledovat vedlejší účinky kortikoidů kontrolou glykémie, kalémie, krevního tlaku, event. krevní obraz (při terapii imunosupresivy). Dále je nezbytné kontrolovat jaterní testy (pokud byly zvýšené), 46