19 2 2009 kardiologie Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC 1 ; Mgr. Barbora Ondráčková 2 1 Interní kardiologická klinika FN Brno a LF MU, Brno; 2 Farmakologick ústav LF MU, Brno Souhrn Špinar J, Ondráčková B. Telmisartan. Remedia 2009; 19: 122 127. S ohledem na dříve publikovaná data [1, 2] jsme farmakologickou charakteristiku látky omezili na nejdůležitější parametry a zaměřili se zejména na nové poznatky v oblasti klinických zkušeností. Jedná se především o výsledky mortalitních studií prezentovaných a publikovaných v roce 2008. Studie ONTARGET ukázala srovnatelnou účinnost telmisartanu s ramiprilem u nemocných v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční a nepotvrdila, že kombinace ramipril/telmisartan je účinnější, naopak byl pozorován častější výskyt zhoršení renálních funkcí a hypotenze. Studie TRANSCEND potvrdila příznivý vliv telmisartanu u nemocných netolerujících inhibitory ACE v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční a studie PRoFESS ukázala pozitivní trend ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod a nového diabetu mellitu u nemocných v sekundární prevenci cévní mozkové příhody. Rozsáhlý program PROTECTION potvrdil metabolicky pozitivní a renoprotektivní vlastnosti telmisartanu. Klíčová slova: telmisartan sekundární prevence ischemická choroba srdeční cévní mozková příhoda. Summary Spinar J, Ondrackova B. Telmisartan. Remedia 2009; 19: 122 127. Considering the previously published data [1, 2], only the major pharmacological parameters of telmisartan are presented and the focus is on the most recent clinical experience. In particular, attention is paid to the results of mortality studies reported in 2008. The ONTARGET study showed that telmisartan is comparably effective as ramipril in secondary prevention of coronary artery disease and did not confirm the superiority of the combination ramipril/telmisartan, which, by contrast, was associated with higher rates of poorer renal function and hypotension. The TRANSCEND study confirmed the benefit of telmisartan to patients intolerant to ACE inhibitors in secondary prevention of coronary artery disease and the PRoFESS study has observed a downward trend in cardiovascular events and new cases of diabetes mellitus in secondary prevention of stroke. The extensive program PROTECTION has confirmed positive metabolic and renoprotective effects of telmisartan. Key words: telmisartan secondary prevention coronary artery disease stroke. Farmakologická skupina Antihypertenzivum; antagonista angiotenzinu II, ATC kód: C09CA07 Chemické a fyzikální vlastnosti Mechanismus úãinku, farmakodynamika Telmisartan je nepeptidov, reverzibilní, nekompetitivní antagonista angiotenzinu II na AT 1 -receptorech. Angiotenzin II (AT II) je aktivní oktapeptid, kter vzniká odstranûním 2 aminokyselin z angiotenzinu I pûsobením angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Cel systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) hraje dûleïitou roli pfii rozvoji hypertenze a srdeãního selhání, a pfiedstavuje tedy i klíãové místo pro terapeutické intervence. Cirkulující AT II vyvolává vazokonstrikci a zvy uje tak periferní cévní odpor. TkáÀov AT II má dlouhodobé vazoaktivní, mitogenní a proliferaãní úãinky. V organismu byly objeveny dva subtypy receptorû pro AT II, typ AT 1 aat 2. Stimulace AT 1 -receptorû je zodpovûdná za negativní dûsledky aktivace systému RAAS. MÛÏe vést k hypertenzi v dûsledku vazokonstrikce, reabsorpce sodíku v ledvinách a stimulace sekrece aldosteronu; dále má proliferativní vliv, úãastní se remodelace a podporuje vznik hypertrofie myokardu. Na druhou stranu stimulace AT 2 -receptorû vyvolává vazodilataci, má natriuretick úãinek, fiídí bunûãnou proliferaci a diferenciaci, rozvoj angiogeneze, regeneraci tkání a hojení ran [3 7]. Telmisartan nevyvíjí na receptoru AT 1 Ïádnou parciální agonistickou aktivitu a váïe se selektivnû a dlouhodobû na tento receptor bez ovlivnûní jin ch receptorov ch typû a skupin. Afinita telmisartanu k receptorovému subtypu AT 1 je 3000krát vy í neï k subtypu AT 2, tím jsou inhibovány v echny negativní projevy spojené s aktivací AT 1 pfii souãasném zachování aktivity receptorû typu AT 2 [8 11]. Podáváním telmisartanu se zvy ují plazmatické hladiny angiotenzinu II a sniïují se plazmatické hladiny aldosteronu. Telmisartan neovlivàuje plazmatick renin ani angiotenzin konvertující enzym (ACE), a nepfiedpokládá se tedy vznik neïádoucích úãinkû zprostfiedkovan ch bradykininem v dûsledku inhibice kinázy [8]. Incidence typického ka le byla ve studiích stejná jako ve skupinû placeba [12]. Pfii porovnání chemick ch struktur sartanû si mûïeme v imnout, Ïe telmisartan svojí strukturou spí e pfiipomíná molekulu thiazolidindionû, senzitizátorû inzulinov ch receptorû pioglitazonu a rosiglitazonu. Díky tomu má jako jedin ze sartanû schopnost aktivovat receptory PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), a v dûsledku toho zlep uje metabolismus lipidû a cukrû. Kromû strukturální podobnosti s thiazolidindiony má telmisartan oproti ostatním sartanûm vût í distribuãní objem, coï vypovídá o v znamné extravaskulární distribuci látky a mûïe to znamenat lep í prûnik k PPAR-γ. 122
kardiologie 19 2 2009 Díky tûmto vlastnostem b vá fiazen mezi látky s kardiometabolick mi úãinky [2]. Farmakokinetické vlastnosti V hodou telmisartanu oproti ostatním antagonistûm AT 1 -receptorû je jeho vysoká lipofilita a velk distribuãní objem, coï pfiedurãuje dobrou absorpci a klinicky v znamn tkáàov prûnik. Telmisartan se po perorálním podání rychle vstfiebává, prûmûrná hodnota biologické dostupnosti je asi 50 %. Maximální plazmatické koncentrace (c max) a v men í mífie plocha pod kfiivkou plazmatick ch koncentrací v závislosti na ãase (AUC) rostou nerovnomûrnû s dávkou. Rozdíly v plazmatick ch hladinách byly pozorovány v závislosti na pohlaví; hodnoty c max jsou pfiibliïnû tfiikrát vy í a hodnoty AUC dvakrát vy í u Ïen neï u muïû, av ak bez v znamného ovlivnûní úãinnosti. V pfiítomnosti potravy s vysok m obsahem tukû dochází k mírnému sníïení biologické dostupnosti, av ak studie kontrolovaná placebem u hypertenzních pacientû potvrdila, Ïe telmisartan mûïe b t podáván s jídlem bez nutnosti úpravy dávky. Oproti ostatním sartanûm je v hodou podání aktivní molekuly bez nutnosti aktivace z formy prodrug (napfi. losartan a kandesartan). Telmisartan se v znamnû váïe na plazmatické bílkoviny (> 99,5 %), pfiedev ím na albumin a α 1 -kysel glykoprotein. Byla prokázána reverzibilní distribuce do erytrocytû. Distribuãní objem v ustáleném stavu dosahuje pfiibliïnû 500 l. Ustálené koncentrace je dosaïeno bûhem 5 7 dnû. Telmisartan se v organismu prakticky nebiotransformuje, jen ve velmi malém rozsahu podléhá konjugaci s kyselinou glukuronovou. Vznikl acylglukuronid telmisartanu je farmakologicky inaktivní a vyluãuje se rychleji neï matefiská molekula. Telmisartan není metabolizován systémem cytochromu P-450. Z toho vypl vá, Ïe nemá farmakokinetické lékové interakce zpûsobené inhibicí nebo indukcí na úrovni nûkter ch izoforem cytochromû (CYP), pouze mírnû zvy uje expozici digoxinu. Biologick poloãas je ve srovnání s ostatními zástupci skupiny prodlouïen a telmisartan je podáván pouze jednou dennû. Po perorálním i nitroïilním podání se telmisartan eliminuje stolicí, kumulativní vyluãování moãí pfiedstavuje < 1 % dávky. Celková plazmatická clearance (Cl tot) je vysoká (pfiibliïnû 1000 ml/min) v porovnání s prûtokem krve játry (kolem 1500 ml/min). Více neï 90 % podané dávky je vylouãeno bûhem 120 hodin, úplná exkrece je ukonãena 144 hodin po podání. Základní farmakokinetické parametry telmisartanu shrnuje tab. 1. U pacientû s insuficiencí ledvin není nutné upravovat dávky; u hemodialyzovan ch se plazmatické hladiny telmisartanu znaãnû sniïují a zvy uje se podíl volné sloïky telmisartanu. U pacientû s poruchou jater vzrûstá absolutní biologická dostupnost témûfi na 100 %, celková clearance klesá, ale poloãas eliminace ani vazba na plazmatické bílkoviny se nemûní. Podání telmisartanu je u tûchto pacientû vhodné v nejniï ích dostupn ch dávkách. Farmakokinetika telmisartanu není závislá na vûku [13 15]. Tab. 1 parametr Klinické zku enosti O klinick ch studiích s telmisartanem bylo v tomto ãasopise jiï opakovanû referováno [1, 2]. Dokonãen byl program PRO- TECTION (Programme of Research to show Telmisartan End-organ protection), kter srovnával úãinost telmisartanu s jin mi antihypertenzivy enalaprilem, ramiprilem, losartanem, amlodipinem. Tento program se skládal z 9 randomizovan ch studií provádûn ch ve 32 zemích a zahrnul celkem 6875 nemocn ch. Ve v ech studiích byl telmisartan vysoce úãinn m antihypertenzivem s metabolicky pozitivními a renoprotektivními úãinky a ani v jednom parametru nebyl hor í neï v e uvedená léãiva. Telmisartan sniïoval proteinurii (studie AMADEO, VIVALDI a dal í), dobfie kontroloval krevní tlak po dobu 24 hodin (studie PRISMA I a PRISMA II). V roce 2008 byly prezentovány 3 velké mezinárodní, multicentrické mortalitní studie s telmisartanem ONTARGET, TRANS- CEND a PRoFESS. ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY TELMISARTANU biologická dostupnost F (%) po dávce 40 mg 40 po dávce 160 mg 60 maximální plazmatická koncentrace c max (mg/l) po dávce 40 mg 159 po dávce 80 mg 693 hodnota po dávce 160 mg 1635 ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 0,5 1 distribuãní objem v ustáleném stavu V d(ss) (l/kg) 7 plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace AUC (ng. h/ml) 3105 vazba na plazmatické bílkoviny (%) > 99,5 celková clearance Cl tot (l/h) > 48 biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 24 Tab. 2 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE ONTARGET ramipril telmisartan kombinace telmisartan kombinace (8576), n (%) (8542), n (%) (8502), n (%) vs. ramipril vs. ramipril úmrtí z KV pfiíãin, 1412 (16,5) 1423 (16,7) 1386 (16,3) 1,01 0,99 IM, CMP, hospitalizace pro SS úmrtí z KV pfiíãin, 1210 (14,1) 1190 (13,9) 1200 (14,1) 0,99 1,00 IM, CMP IM 413 (4,8) 440 (5,2) 438 (5,2) 1,07 1,08 CMP 405 (4,7) 369 (4,3) 373 (4,4) 0,91 0,93 hospitalizace pro SS 354 (4,1) 394 (4,6) 332 (3,9) 1,12 0,95 úmrtí z KV pfiíãin 603 (7,0) 598 (7,0) 620 (7,3) 1,12 1,17 úmrtí z non-kv pfiíãin 411 (4,8) 391 (4,6) 445 (5,2) 1,10 1,26 úmrtí celkem 1014 (11,8) 989 (11,6) 1065 (12,5) 1,07 1,16 KV kardiovaskulární, IM infarkt myokardu, CMP cévní mozková pfiíhoda, SS srdeãní selhání 123
19 2 2009 kardiologie Tab. 3 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE TRANSCEND Studie ONTARGET Odpovûì na otázku, zda telmisartan v dávce 80 mg dennû a ramipiril 10 mg dennû v sekundární prevenci nemocn ch s ischemickou chorobou srdeãní, ischemickou chorobou dolních konãetin, po cévní mozkové pfiíhodû (CMP) a s diabetem mellitem a orgánov m postiïením jsou rovnocenné, pfiinesla aï studie ONTARGET [1 3], která byla pfiednesena na kongresu American College of Cardiology v Chicagu na jafie 2008 a následnû publikována telmisartan, n (%) placebo, n (%) p KV úmrtí 227 (7,7) 223 (7,5) 0,778 IM 116 (3,9) 147 (5,0) 0,059 CMP 112 (3,8) 136 (4,6) 0,136 hospitalizace pro SS 134 (4,5) 129 (4,3) 0,694 KV kardiovaskulární, IM infarkt myokardu, CMP cévní mozková pfiíhoda, SS srdeãní selhání Tab. 4 VSTUPNÍ CHARAKTERISTIKY SOUBORU VE STUDII PROFESS charakteristika telmisartan (10 146) placebo (10 186) vûk (roky) 66,1 8,6 66,2 8,6 krevní tlak (mm Hg) 144,1/83,8 144,2/83,8 tepová frekvence 73,2 11,7 73,1 11,7 n (%) n (%) Ïeny 3619 (35,7) 3691 (36,2) hypertenze 7510 (74,0) 7538 (74,0) diabetes mellitus 2840 (28,0) 2 903 (28,5) fibrilace síní 266 (2,6) 274 (2,7) statiny 4742 (46,7) 4872 (47,8) inhibitory ACE 3737 (36,8) 3782 (37,1) diuretika 2093 (20,6) 2168 (21,3) blokátory kalciov ch kanálû 2487 (24,5) 2473 (24,3) β-blokátory 2096 (20,7) 2 138 (21,0) Tab. 5 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE PROFESS parametr poãet pfiípadû (%) p telmisartan placebo první nová CMP 880 (8,7) 934 (9,2) 0,23 KV úmrtí, CMP, IM, zhor ení SS 1 367 (13,5) 1 463 (14,4) 0,11 KV úmrtí 223 (2,2) 263 (2,6) opakovaná CMP 855 (8,4) 914 (9,0) IM 168 (1,7) 169 (1,7) zhor ení SS 121 (1,2) 117 (1,1) nov diabetes mellitus 125 (1,2) 151 (1,5) 0,10 úmrtí na KV pfiíhody + CMP + IM 1298 (12,7) 1377 (13,5) 0,13 úmrtí celkem 755 (7,4) 740 (7,3) 0,55 úmrtí nebo opakovaná CMP 1171 (11,5) 1249 (12,3) 0,15 CMP cévní mozková pfiíhoda, KV kardiovaskulární, IM - infarkt myokardu, SS srdeãní selhání v New England Journal of Medicine [16 18]. Studie sledovala 25 577 nemocn ch a probíhala v 733 centrech ve 40 zemích (vãetnû âeské republiky). Studie zaãínala tzv. run in periodou, kdy bylo uïíváno 2,5 mg ramiprilu nebo 40 mg telmisartanu a byla zji Èována tolerance léãiv. Pokud pacienti lék netolerovali, nebyli dále randomizováni. Celkem bylo takto vylouãeno 3399 nemocn ch, vût ina pro patnou compliance, 597 pro hypotenzi, 223 pro hyperkalémii. Nemocní pak byli randomizováni k léãbû ramiprilem v dávce 10 mg dennû nebo telmisartanem v dávce 80 mg dennû nebo k léãbû jejich kombinací. Studie byla ukonãena v souladu s protokolem po dosaïení koneãného poãtu sledovan ch cílû (endpointû). V ichni nemocní dostávali velmi dobrou doprovodnou léãbu. Za est t dnû poklesl krevní tlak o 6,4/4,3 mm Hg pfii léãbû ramiprilem, o 7,4/5,0 mm Hg pfii léãbû telmisartanem a o 9,8/6,3 mm Hg pfii léãbû kombinací. Tento trend pokraãoval po celou dobu studie, kdy pokles tlaku pfii léãbû telmisartanem byl o 0,9/0,6 mm Hg vût í a pfii léãbû kombinací o 2,4/1,4 mm Hg vût í neï pfii léãbû ramiprilem i na konci studie. Poãet nemocn ch, ktefií ukonãili úãast ve studii pro neïádoucí úãinky pfii léãbû ramiprilem, byl 2099 (24,5 %), pfii léãbû telmisartanem 1962 (23,0 %) a pfii léãbû kombinací 2495 (29,3 %), p < 0,001. Hlavní rozdíl byl ve vy ím v skytu hypotenze (p < 0,001), prûjmu (p < 0,001) a renální insuficience (p < 0,001) pfii léãbû kombinací. Zásadní v sledky studie ONTARGET ukazuje tab. 2 a graf 1. Ani jeden rozdíl v uveden ch parametrech nedosáhl statistické v znamnosti a z pohledû hlavních cílû je léãba ramiprilem, telmisartanem i jejich kombinací srovnatelná. V hodnocení vedlej ích cílû nebyl zaznamenán rozdíl v poãtu revaskularizací, v poãtu hospitalizací pro anginu pectoris, v poãtu novû diagnostikovan ch pfiípadû diabetu, srdeãního selhání a fibrilace síní. Jedin rozdíl byl ve v skytu renálního selhání, které bylo statisticky v znamnû ãastûj í pfii kombinaãní léãbû (10,2 % vs. 10,6 % vs. 13,5 %; p < 0,001). Studie ONTARGET potvrdila srovnatelnou úãinnost antagonisty AII telmisartanu (80 mg dennû) a inhibitoru ACE ramiprilu (10 mg dennû) v sekundární prevenci ischemické choroby srdeãní, ischemické choroby dolních konãetin, u pacientû po CMP, s diabetem mellitem a orgánov m posti- Ïením. Léãba telmisartanem v ak byla lépe tolerována. Studie naopak nepotvrdila vhodnost kombinace obou léãiv pro nebezpeãí zhor ení renálních funkcí. V sledky studie ONTARGET jsou velmi podobné v sledkûm studie VALIANT, obû studie ukazují, Ïe léãba kombinací antagonistû AII a inhibitorû ACE je provázena v znamn m 124
kardiologie 19 2 2009 rizikem neïádoucích úãinkû [19]. Kombinaãní léãba u nemocn ch po infarktu myokardu není proto doporuãena. Studie ONTARGET a VALIANT byly provedeny u nemocn ch s ischemickou chorobou srdeãní, resp. u nemocn ch po infarktu myokardu. Jejich v sledky jsou v rozporu s v sledky studií u srdeãního selhání CHARM a Val-HeFT, kde kombinaãní léãba naopak vedla ke sníïení poãtu hospitalizací bez zv ení v skytu neïádoucích úãinkû. Studie TRANSCEND V sledky studie TRANSCEND byly pfiedneseny na kongresu Evropské kardiologické spoleãnosti v Mnichovû v záfií 2008 a následnû publikovány v ãasopise Lancet [20]. Studie s pln m názvem the Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular disease vycházela ze základního pfiedpokladu, Ïe inhibitory ACE sniïují mortalitu u nemocn ch s kardiovaskulárními onemocnûními, ale aï 20 % nemocn ch pfiedev ím Ïeny a Asiati je netoleruje (pro ãeskou populaci se odhaduje 5 15 %). Telmisartan byl porovnáván s placebem a nemocní mûli kompletní doplàující medikaci, vãetnû β-blokátorû, antiagregace a statinû. Po 3t denní periodû byli nemocní randomizováni k léãbû telmisartanem v dávce 80 mg dennû (n = 2954) nebo k podávání placeba (n = 2972). Primární cíl byl slo- Ïen kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP a hospitalizace pro srdeãní selhání. PrÛmûrn vûk pfii randomizaci byl 66,9 roku v obou skupinách, prûmûrn krevní tlak 140,7/81,8 mm Hg v telmisartanové skupinû a 141,3/82,0 mm Hg v placebové skupinû. Îeny tvofiily 43 % a zastoupení AsiatÛ bylo 21 %. Nemocn m v obou skupinách byly ãasto podávány statiny (55,7 %, resp. 54,7 %), β-blokátory (59,3 %, resp. 57,2 %), kyselina acetylsalicylová (75,0 %, resp. 74,4 %) a 10 % pacientûm byl v obou skupinách podáván klopidogrel. Procento nemocn ch, ktefií ukonãili léãbu pro podobné pfiíznaky jako pfii intoleranci inhibitorû ACE, bylo minimální (0,54 %, resp. 0,57 %). Pokles krevního tlaku byl na konci studie o 3,2/1,3 mm Hg vy í po podávání telmisartanu neï po podávání placeba. Hlavní v sledky studie TRANS- CEND ukazuje tab. 3 a graf 2. Podávání telmisartanu po dobu prûmûrnû 56 mûsícû vedlo ke sníïení primárního cíle pouze o 8 % (15,8 % vs. 17 % v placebové vûtvi), coï nedosáhlo statistické v znamnosti. Zajímavé jsou nûkteré vedlej í cíle, pfiedev ím novû diagnostikovan diabetes mellitus u 209 (11,0 %) vs. 245 (12,8 %) pacientû (p = 0,08) a nová hypertrofie levé komory, u 128 (5,0 %) vs. 202 (7,9 %) pacientû (p < 0,001). Graf 1 Výskyt primárního cíle ve studii ONTARGET. Graf 2 Výskyt cílových parametrů ve studii TRANSCEND: a) primární cíl, b) kardiovaskulární mortalita, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. 125
19 2 2009 kardiologie Studie TRANSCEND ukázala, Ïe v dne - ní dobû kvalitní farmakoterapie po infarktu myokardu není pravdûpodobné dal í v razné sniïování mortality novou lékovou skupinou [21]. Studie PRoFESS Cílem studie PRoFESS Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events bylo potvrdit, Ïe dlouhodobé sniïování krevního tlaku telmisartanem po CMP povede ke sníïení rizika opakování CMP [22]. V znam blokády renin-angiotenzinového systému je podrobnû popsán po infarktu myokardu a u srdeãního selhání, zda má ale tato blokáda v znam i ãasnû po CMP, nebylo zatím ve vût í klinické studii zkoumáno. PRoFESS je mezinárodní multicentrická klinická studie, která zafiadila 20 332 nemocn ch s ãerstvû prodûlanou CMP. Vhodní k zafiazení do studie byli nemocní star í 55 let s anamnézou CMP v 90 dnech pfied randomizací. Po zafiazení prvních 6000 nemocn ch byla vûková hranice zafiazovan ch pacientû sníïena na 50 let. Randomizace probûhla zpûsobem 2 x 2, nejprve k léãbû fixní kombinací kyselina acetylsalicylová 25 mg/dipyridamol 200 mg 2krát dennû nebo k léãbû klopidogrelem 75 mg dennû a následnû k podávání telmisartanu nebo placeba. Celkem 10 146 nemocn ch dostávalo telmisartan v dávce 80 mg jednou dennû a 10 186 pacientû uïívalo placebo. Jakákoliv dal í medikace s v jimkou AII antagonistû byla povolena. Primárním cílem studie bylo sledování v skytu nov ch CMP, sekundárním cílem byl v skyt velk ch kardiovaskulárních pfiíhod (úmrtí na KV pfiíhodu, nová CMP, infarkt myokardu, zhor ení srdeãního selhání) a novû diagnostikovan diabetes mellitus. PrÛmûrná doba mezi vznikem CMP a zafiazením do studie byla 15 dní, prûmûrná doba sledování 2,5 roku. Krevní tlak na zaãátku studie dosahoval 144,1/83,8 mm Hg a po léãbû telmisartanem byl o 3,8/2,0 mm Hg niï í neï po podávání placeba. Charakteristiku souboru ukazuje tab. 4. Celkem 880 (8,7 %) nemocn ch léãen ch telmisartanem a 934 (9,2 %) léãen ch placebem prodûlalo novou CMP (p = 0,23). Na konci studie bylo v placebové vûtvi zaznamenáno v raznû ãastûj í uïívání jiné antihypertenzní medikace, a to: diuretika 22,6 % vs. 28,2 %, inhibitory ACE 28,4 % vs. 33,9 %, kalciové blokátory 26,5 % vs. 30,9 % a β-blokátory 22,3 % vs. 25,4 %. V skyt neïádoucích úãinkû byl vy í po podávání telmisartanu 14,3 % vs. 11,1 % (p < 0,001), a to pfiedev ím kvûli hypotenzi 3,9 % vs. 1,8 % (p < 0,001). Velké kardiovaskulární pfiíhody se vyskytly u 1367 (13,5 %) pacientû aktivnû léãen ch a u 1463 (14,4 %) nemocn ch v placebové vûtvi (p = 0,11). Nov diabetes byl zji tûn u 1,2 % pacientû léãen ch telmisartanem a u 1,5 % pacientû, ktefií dostávali placebo (p = 0,10), viz tab. 5. Studie PRoFESS prokázala pfiízniv trend ve sníïení v skytu CMP, kardiovaskulárních pfiíhod i novû diagnostikovaného diabetu mellitu u nemocn ch po CMP léãen ch telmisartanem oproti placebu. Pokles nedosáhl statistické v znamnosti pfiedev ím kvûli krátkému trvání studie 2,5 roku. Je tfieba zdûraznit, Ïe ani rozdíly mezi léãebn mi vûtvemi velk ch klinick ch studií s inhibitory ACE po infarktu myokardu, jako byly HOPE, EUROPA a PEACE, po 2,5 letech je tû nedosahovaly statistické v znamnosti; bylo tfieba sledování minimálnû tfiíleté, aby alespoà nûkteré ukazatele dosáhly hranice v znamnosti. Na základû v sledkû studie PRoFESS mûïeme uzavfiít, Ïe telmisartan by mûl b t samozfiejmou souãástí sekundární prevence u nemocn ch po CMP. Zafiazení do souãasné palety léãiv Antagonisté angiotenzinu II patfií k pûti základním skupinám léãiv urãen ch k iniciální terapii hypertenze podle Evropské spoleãnosti pro hypertenzi (ESH). UpfiednostÀována jsou tato léãiva pfiedev ím u nemocn ch s metabolick m syndromem, diabetem mellitem, s diabetickou i nediabetickou nefropatií, s ischemickou chorobou srdeãní ãi u nemocn ch se srdeãním selháním a s paroxysmální fibrilací síní. Samozfiejmou indikací je intolerance inhibitorû ACE kvûli ka li. Telmisartan splàuje poïadavky na moderní antihypertenzivum s dávkováním jednou dennû a s 24hodinov m antihypertenzním úãinkem. Léãba antagonisty AII je indikována u nemocn ch se srdeãním selháním a jako nová indikace se r suje sekundární prevence po CMP. Jasnou indikací je pfii tûchto onemocnûních intolerance inhibitorû ACE proto, Ïe zpûsobují ka el. Telmisartan má navíc jako jedin zástupce skupiny sartanû potvrzenou úãinnost v sekundární prevenci u nemocn ch s ischemickou chorobou srdeãní, s ischemickou chorobou dolních konãetin, po CMP a s diabetem mellitem a orgánov m postiïením. Indikace Kontraindikace NeÏádoucí úãinky Lékové interakce Dávkování Doporuãuje se podávání 80 mg telmisartanu v jedné denní dávce, coï je dávka ovûfiená mortalitními studiemi. Maximální terapeutick úãinek se dostavuje bûhem 4 aï 8 t dnû od zahájení léãby. Práce vznikla v rámci V zkumného zámûru M MT MSM0021622402. Literatura [1] DoleÏal T. Telmisartanum. Remedia 2002; 2: 85 91. [2] Slanafi O. Metabolické úãinky telmisartanu. Remedia 2006; 2: 214 216. [3] Unger T, Culman J, Gohlke P. Angiotensin II receptor blockade and end-organ protection: Pharmacological rationale and evidence. J Hypertens Suppl 1998; 16: S3 S9. [4] Strawn WB, Dean RH, Ferrario CM. Novel mechanisms linking angiotensin II and early atherogenesis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000; 1: 11 17. [5] Unger T, Sandmann S. Angiotensin receptor blocker selectivity at the AT 1 - and AT 2 -receptors: Conceptual and clinical effects. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000; l (Suppl. 2): 6 9. [6] Lucius R, Gallinat S, Busche S, et al. Beyond blood pressure: New roles for angiotensin II. Cell MO/Life Sci 1999; 56: 1008 1019. [7] Widimsk J, Monhart V. Antagonisté receptorû angiotenzinu II typ AT 1 (AT 1 -blokátory) in Widimsk a kol. Hypertenze. 2. roz ífiené a pfiepracované vydání, Praha: Triton, 2004. 590 s. ISBN 80-7254-515-9. [8] McClellan KJ, Markham A. Telmisartan. Drugs 1998; 56: 1039 1044. [9] Kirk JK. Angiotensin-II receptor antagonists: their place in therapy. Am Fam Physician 1999; 59: 3140 3148. [10] Chung O, Unger T. Angiotensin II receptor blockade and end-organ protection. Am J Hypertens 1999; 12: 150S 156S. [11] Chung O, Stoll M, Unger T. Physiologic and pharmacologic implications of AT 1, versus AT 2, receptors. Blood Press Suppl 1996; 5: 47 52. [12] Mazzolai L, Burnier M. Comparative safety and tolerability of angiotensin II receptor antagonists. Drug Saf 1999; 21: 23 33. [13] Stangier J, Schmid J, Türck D, et al. Absorption, metabolism, and excretion of intravenously and orally administered [14C]telmisartan in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 1312-1322. [14] Stangier J, Su CA, Schöndorfer G, Roth W. Pharmacokinetics and safety of intravenous and oral telmisartan 20 mg and 120 mg in subjects with hepatic impairment compared with healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 1355 1364. 126
kardiologie 19 2 2009 [15] Wienen W, Entzeroth M, van Meel JCA, et al. Review on Telmisartan: A Novel, Long-Acting Angiotensin II-Receptor Antagonist. Cardiovascular Drug Reviews 2000; 18: 127 154. [16] ONTARGET study investigators: Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547 1559. [17] pinar J, Vítovec J. Inhibitory ACE nebo sartany u ischemické choroby srdeãní? Interní medicína pro praxi 2008; 10: 273 276. [18] pinar J, Vítovec J. Studie ONTARGET. Bulletin hypertenze 2008; 11: 40 43. [19] Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. (for VALIANT Investigators): Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both. N Engl J Med 2003; 349: 1893 1906. [20] Yusuf S for the TRANSCEND investigators: Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovscular event in high risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8. [21] Pfeffer MA, Domanski M, Rosenberg Y, et al. Prevention of events with angiotensin-converting enzyme inhibition (the PEACE study design). Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition. Am J Cardiol 1998; 82: 25H 30H. [22] Yusuf S, Diener H, Sacco RL, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359: 1223 1237. 127