MOZKOVÝ GLIOBLASTOM MOŽNOSTI LÉČBY POMOCÍ TUMOR TREATING FIELDS (TTF) Josef Vymazal Ministerstvo zdravotnictví a Nemocnice Na Homolce

Glioblastoma multiforme Nejzhoubnější primární mozkový nádor Vychází z podpůrných mozkových buněk (glie) Tvoří cca 20 % všech mozkových nádorů Incidence 2-3 / 100 000 /rok Neznámá příčina (v poslední době vazba na určité genové mutace) Klinické projevy epileptický záchvat, porucha hybnosti, bolesti hlavy, psychické změny Prognóza bez léčby 3 měsíce, s léčbou cca 1 rok, při recidivě cca 7 měsíců

Glioblastoma multiforme Diagnostika většinou pomocí magnetické rezonance (MR)

Glioblastoma multiforme (GBM) Definitivní ověření diagnózy histologicky z operačního vzorku případně biopsie

Léčba Standardní léčba Operace s maximálně možnou resekcí nádoru Chemoterapie temozolamidem Radioterapie Další možnosti léčby - genová léčba - imunoterapie - aplikace cytostatik do operačního pole Tumor treating fields (TTF) FDA, CE

Tumor treating fields (TTF) Koncept TTF popsal poprvé prof. Yoram Palti Elektrický proud o frekvenci 100 khz 1 MHz a amplitutě 1-2 V/cm má antimitotický efekt na dělící se buňku Organella v dělící se buňce jsou těmito proudy postižena, stejně jako mitotické vřeténko Výsledkem je smrt buňky TTF nemá vliv na krvetvorbu Zprvu testováno na buněčených kulturách, poté na zvířatech

Uniform vs Converging Electric Field Forces in a uniform electric field Forces in a non uniform electric field Polar molecules move toward higher field intensity, known as dielectrophoresis

Uniform vs. Converging Electric Field in Cells Kirson et al. PNAS 2007, 104, 24 Kirson et al., PNAS, June 2007

In Vitro průkaz Apoptosis Mitosis typically takes 1 hour to complete Cancer cells exposed to TTFields arrest in anaphase Apoptosis of TTF treated cell during cytokinesis Kirson et al., Cancer Research, May 2004

Experimenty na zvířatech TTF a Paclitaxel (prevence shluku mikrotubulů VX2 nádor ledviny u králíků 28 zvířat léčených po 21 dnů Synergistický efekt TTF a chemoterapie C Pa TTF TTF + Pa irson et al. BMC Med. Physic 2009, 9,1

In vivo gliom u potkana Kirson et al. PNAS 2007, 104, 24

First in Human Study: TTFields Therapy in Breast Cancer and Melanoma Skin Metastases D S C00390.JP G Breast Cancer 3 heavily pretreated patients with skin metastases treated for 4 weeks All patients had regression for the duration of NovoTTF Therapy 2 of 3 patients had PR (>50% reduction) Regrowth after treatment discontinued Melanoma 2 patients with rapidly growing melanoma skin lesions Treated for 2 weeks Lesions flattened and shrank in volume Regrowth after treatment discontinued Sample Lesions: Pre and post Treatment *Salzberg et al., Oncologie 2008 Area= Area = 1: 46.1 ; 2: 95.2 ; 3: 20.8 ; Total= 162.2 mm 2 ; Scale=

Pilotní studie u pacientů s GBM v Nemocnici Na Homolce Proběhla v letech 2004 2006 20 pacientů 10 s primárním GBM 10 s recidivujícím GBM Doba léčby 1 2 roky Kontroly MR a klinické nejprve každý měsíc, později v intervalu dvou měsíců 4 pacienti (2 a 2) žijí dodnes bez příznaku onemocnění

TTF léčba Trvání obvykle 12 měsíců Čepička s elektrodami na hlavě a baterií v tašce přes rameno nebo batohu Obvykle bez negativních pocitů Nejčastější vedlejší účinek dráždění kůže Compliance cca 23 hodin denně Všechny běžné denní aktivity s léčbou možné

TTF Na základě pilotní studie v Nemocnici Na Homolce FDA otevřela cca 20 center ve světě (USA, Evropa) Duben 2011 FDA schválila TTF pro léčbu recidivujícího GBM V současné době probíhá studie pro schválení TTF u primárního GBM (včetně NNH) Další možné aplikace u karcinomu plic a prsu Možnosti hrazení léčby zdravotními pojišťovnami

Phase III EF-11 Trial for Recurrent GBM 238 pts, 28 insts, 7 countries, 1:1, VII/2006-V/2009 Median survival was marginally higher in TTF group One-year survival was 20 % in both groups Two-year survival was 8 % in TTF group 4 % in chemo group Three-year survival was 5 % in TTF group 1 % in chemo group Complete response was 3 % in TTF group 0 % in chemo group Survival in the chemo group was not affected by the choice of chemotherapy

EF-11 Overall Survival NovoTTF-100A System Chemotherapy 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Fraction Overall Survival 0.5 Median OS, months 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Chemotherap y (n=117) 6.6 6.0 Log-rank P value 0.27 HR (95% CI) 0.86 (0.66 1.12) 1-yr survival Overall Survival (Months) NovoTTF100A System (n=120) At risk 0m 6m 12 m 18 m 24 m 30 m 36 m 42 m 48 m NovoTTF 120 63 24 15 9 7 4 2 1 BPC 117 56 22 14 6 2 1 0 0 20% BPC=physician's choice chemotherapy; CI=confidence interval; ITT=intent to treat; OS=overall survival. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. Eur J Cancer. 2012;48(14):2192-2202. 20%

EF-11 Progression-Free Survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Fraction Survival 0.5 0.4 Log-rank P value 0.16 HR (95% CI) 0.81 (0.60 1.09) 0.0 78 2.1 Chemotherapy 0.1 52 2.2 Median PFS, months 0.2 26 Chemotherapy (n=117) NovoTTF-100A System 0.3 0 NovoTTF100A System (n=120) 104 130 156 Progression Free Survival (weeks) At risk 0w 13 w 26 w 39 w 52 w 65 w 78 w 91 w NovoTTF 120 38 19 14 11 6 4 3 BPC 117 34 14 10 3 1 0 0 PFS 6-month (95% CI) 21.4% (13.5 29.3) P value 0.13 Objective radiological responses NovoTTF-100A System group (n=14) Chemotherapy group (n=7) BPC=physician's choice chemotherapy; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent to treat; PFS=progression-free survival; OS=overall survival. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. Eur J Cancer. 2012;48(14):2192-2202. 15.1% (7.8 22.3)

Phase III EF-11 Trial for Recurrent GBM Discussion Non-inferiority of TTF compared to chemotherapy with less side effects Trend to superiority Selection of patients with very poor prognosis two and more failures of chemotherapy Based on these results FDA and CE approval for treatment of rgbm

The NovoTTF-100A Device

2004 Pacient J.J. 2012

2004 Pacientka M.K. 2005 2012

Pacient P.J.

Pacientka K.M. 2006 2012

Patient 04, RGBM Rulseh et al., WJSO, October 2012

Field distribution in the brain Modeling the Electric Field Distribution within the Brain for the Treatment of Glioblastomas (e poster at ISMRM 2013, Salt Lake City) P. C. Miranda1, A. Mekonnen1, R. Salvador1, P. J. Basser2 1 IBEB, Faculty of Science, University of Lisbon, Portugal 2 STBB, NICHD, NIH, Bethesda, MD, USA V/cm

Závěr TTF je antimitotická léčba solidních nádorů Synergie s chemoterapií Schválena v EU i USA pro recidivující glioblastom Ve stádiu klinických zkoušek primární glioblastom, karcinom plic, metastázy do mozku Nehomogenní distribuce elektrických polí v mozku předmět intensivního výzkumu (Nemocnice Na Homolce, Universita Lisabon, NIH, Bethesda MD)