INHIBITORY ANGIOTENZIN KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU A ANTAGONISTÉ ANGIOTENZINU U PACIENTŮ S CHRONICKÝM ONEMOCNĚNÍM LEDVIN Vladimír Tesař Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Chronická onemocnění ledvin při poklesu glomerulární filtrace pod 1 ml/s obvykle progredují do terminálního selhání ledvin. Hypertenze je důležitým faktorem progrese chronické renální insuficience, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonisté angiotenzinu ale zpomalují progresi renální insuficience při srovnatelné kompenzaci krevního tlaku více než jiná antihypertenziva. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonisté angiotenzinu by měly být podávány i u normotenzních pacientů s diabetem nejpozději od stadia mikroalbuminurie, u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin by měly být tyto léky podávány všem (i normotenzním) pacientům s proteinurií > 0,5 g/24 hodin. Klíčová slova: progrese renální insuficience, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, antagonisté angiotenzinu. PŘEHLEDOVÉ PRÁCE INHIBITORS OF ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME AND ANGIOTENSIN ANTAGONISTS IN PATIENTS WITH CHRONIC NEPHROSIS DISEASE Chronic kidney disease with glomerular filtration rate lower than 1 ml/s usually relentlessly progress to endstage renal failure. Hypertension is an important factor of the progression of chronic renal insufficiency. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin antagonists (AIIA) slow down the progression of renal insufficiency more effectively than othe antihypertensive drugs despite the comparable control of blood pressure. ACEI and AIIA should be given to all (including normotensive) patients with diabetes no later than in the stage of microalbuminuria. In patients with non-diabetic kidney disease these drugs are indicated in all (including normotensive) patients with proteinuria > 0.5 g/24 hrs. Key words: progression of renal insufficiency, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin antagonists. Úvod Chronická onemocnění ledvin mají při dostatečně rozsáhlém poškození renálního parenchymu (vedoucím k poklesu glomerulární filtrace pod 1,0 ml/s) bez ohledu na primární příčinu poškození ledvin i po odeznění jejího působení (např. vyhasnutí aktivity glomerulonefritidy, velmi dobrá kompenzace diabetu) obvykle tendenci k různě rychlé progresi do terminálního selhání ledvin. Tento progresivní charakter chronických nefropatií se vysvětluje mj. zvýšeným tlakem v glomerulech zbylých nepoškozených (reziduálních) nefronů. Vzestup tlaku v glomerulech je v experimentu spojen s vyšší proteinurií. Proteinurie je u chronických nefropatií nepříznivým prognostickým faktorem. U pacientů, u kterých dojde vlivem léčby po několika týdnech k poklesu proteinurie, dochází při dlouhodobém sledování (roky) ke zpomalení progrese chronické renální insuficience. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (a antagonisté angiotenzinu) na rozdíl od jiných antihypertenziv preferenčně dilatují glomerulární eferentní arteriolu a snižují tlak v glomerulech výrazněji než systémový krevní tlak (Taal, Brenner, 2001). Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) blokují přeměnu inaktivního angiotenzinu I na aktivní angiotenzin II, naproti tomu antagonisté angiotenzinu blokují AT 1 receptor pro angiotenzin II. Inhibitory ACE kromě toho také inhibují degradaci vazodilatačně působících kininů. Kininy mohou sice přispívat k příznivým hemodynamickým účinkům inhibitorů ACE, jsou ale také odpovědné za nejčastější nežádoucí účinek inhibitorů ACE chronický dráždivý kašel. Angiotenzin II může vznikat z prekurzorů i mechanizmy nezávislými na ACE (např. působením chymázy). Inhibitory ACE tak nemusí blokovat vznik angiotenzinu II kompletně. Příznivý vliv inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) na vývoj chronických nefropatií byl v experimentu prokázán již v polovině 80. let 20. století. Teprve v průběhu 90. let se však objevily výsledky prospektivních randomizovaných klinických studií, které prokázaly renoprotektivní účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu i u lidí. Výsledky podobných klinických studií s antagonisty angiotenzinu jsou k dispozici teprve od roku 2001. V dalším textu se po stručném přehledu nejdůležitějších studií s inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu u chronických nefropatií (tabulka 1) pokusím o formulaci současných doporučení léčby u těchto pacientů (tabulka 2). Samostatně bude probrána diabetická nefropatie a nediabetická chronická onemocnění ledvin. Vliv arteriální hypertenze a její léčby na progresi chronické renální insuficience Hypertenze je u pacientů s chronickými nefropatiemi velmi častá již ve fázi normální renální funkce a její prevalence dále výrazně stoupá s postupným poklesem glomerulární filtrace. Hypertenze je u chronických nefropatií nejvýznamnějším rizikovým faktorem progrese chronické renální insuficience a současně dále zvyšuje již zvýšené kardiovaskulární riziko pacientů s chronickou renální insuficiencí. U pacientů s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu prokázaly metaanalýzy na úzký vztah mezi cílovým středním arteriálním tlakem a rychlostí progrese chronické renální insuficience (Villarosa prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN Praha, U nemocnice 2, 128 08 Praha 2 e-mail: tesarv@beba.cesnet.cz 175
a Bakris, 1999). Dle metaanalýzy randomizovaných studií zpomaluje antihypertenzní léčba progresi renální insuficience u diabetu 2. typu (Kasiske et al., 1993). Možnost snížit progresi mikrovaskulárních komplikací redukcí krevního tlaku byla u pacientů s diabetem 2. typu dokumentována také ve studiích UKPDS (1998) a HOT (Hansson et al., 1998). Studie HOT ukázala, že pacienti s diabetem profitují z redukce krevního tlaku minimálně k hodnotám 130/80 mm Hg. Studie MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, Peterson et al., 1995) ukázala, že i u pacientů s chronickou renální insuficiencí nediabetické etiologie a proteinurií větší než 1 g/24 hodin je progrese renální insuficience pomalejší u nemocných s arteriálním krevním tlakem nižším než 125/75 ve srovnání s nemocnými, jejichž cílový krevní tlak byl 140/90. Současná americká (JNC-VII, Chobanian et al., 2003) i evropská doporučení (Guidelines Committee, 2003) proto doporučují jako cílový krevní tlak pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin 130/85 mm Hg, u pacientů s proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin dokonce 125/75 mm Hg. Při posuzování specifického renoprotektivního účinku inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu je vždy nutno odlišit nespecifický renoprotektivní účinek daný redukcí systémového krevního tlaku. Inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu je proto nutné srovnávat s ostatními antihypertenzivy a výraznějšího efektu na zpomalení progrese chronické renální insuficience by mělo být dosaženo při srovnatelné kontrole systémového krevního tlaku. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu u diabetické nefropatie Z hlediska fází onemocnění je třeba u diabetiků 1. a 2. typu rozlišit primární prevenci diabetické nefropatie (prevence vývoje mikroalbuminurie, tj. albuminurie 30 300 mg/24 hodin, u normoalbuminurických diabetiků), sekundární prevenci (vývoj proteinurie, tj. albuminurie vyšší než 300 mg/24 hodin a kvantitativní proteinurie vyšší než 500 mg/ 24 hodin, u mikroalbuminurických diabetiků) a zpomalení progrese chronické renální insuficience u pacientů s manifestní diabetickou nefropatií. Odlišit bychom měli také účinky léčby u diabetiků 1. a 2. typu a u normotenzních a hypertenzních pacientů. Léčba normoalbuminurických normotenzních diabetiků 1. typu lisinoprilem neovlivnila ve studii EUCLID (během krátké, jen dvouleté doby sledování) riziko vývoje mikroalbuminurie (The EUCLID Study Group, 1997). Informace o vlivu inhibitorů ACE u normotenzních Tabulka 1. Přehled nejdůležitějších studií s inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu u chronických nefropatií Diabetická nefropatie efekt Diabetes 1. typu a. normoalbuminurie EUCLID lisinopril +- b. mikroalbuminurie EUCLID lisinopril ++ c. proteinurie, snížená renální Lewis et al., 1993 captopril +++ funkce Diabetes 2. typu a. mikroalbuminurie IRMA irbesartan +++ b. proteinurie, snížená renální IDNT irbesartan ++ funkce RENAAL losartan ++ Nediabetické onemocnění ledvin a. progrese chronické renální insuficience Tabulka 2. Doporučení pro léčbu chronických onemocnění ledvin inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu 1. K léčbě inhibitory ACE a/nebo antagonisty angiotenzinu je indikován každý pacient s diabetem (i normotenzní) nejpozději ve fázi mikroalbuminurie a každý (i normotenzní) pacient s nediabetickým onemocněním ledvin a proteinurií > 0,5 g/24 hodin. 2. U pacientů s diabetem 1. typu a nediabetickým onemocněním ledvin jsou lékem 1. volby inhibitory ACE, u pacientů s diabetem 2. typu jsou lékem volby antagonisté angiotenzinu. 3. Cílový krevní tlak je u všech pacientů s chronickým onemocněním ledvin 130/85 mm Hg, u pacientů s proteinurií > 1 g/24 hodin je cílový krevní tlak 125/75 mmhg. 4. Před zahájením léčby a cca 3 4 týdny po jejím zahájení je třeba kontrolovat sérový kreatinin a sérové kalium. 5. Dávku inhibitoru ACE a/nebo antagonisty angiotenzinu je třeba titrovat dle antiproteinurického efektu s cílem dosáhnout proteinurie < 1 g/24 hodin. 6. Při nedostatečném antihypertenzním a/nebo antiproteinurickém efektu je možno kombinovat u diabetiků inhibitor ACE nebo antagonistu angiotenzinu s nedihydropyridinovými antagonisty kalcia, u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin je zřejmě optimální kombinace inhibitoru ACE a antagonisty angiotenzinu, lékem třetí volby je diuretikum. normoalbuminurických diabetiků 2. typu jsou nedostatečné vzhledem k tomu, že většina diabetiků 2. typu je hypertenzních. Řada klinických studií prokázala, že u normotenzních mikroalbuminurických pacientů s diabetem 1. typu inhibitory ACE redukují mikroalbuminurii a snižují riziko progrese do klinické proteinurie (např. The EUCLID Study Group, 1997). Snížení rizika progrese mikroalbuminurie do klinické proteinurie a stabilizace renální funkce byly prokázány během pětiletého sledování i u mikroalbuminurických pacientů s diabetem 2. typu (Ravid et al., 1993). Léčba inhibitorem ACE captoprilem v průběhu tříletého sledování ve srovnání s placebem (tj. jinou antihypertenzní léčbou) u pacientů s diabetem 1. typu a manifestní proteinurií (> 500 mg/24 hodin) a mírně sníženou renální funkcí (střední sérový kreatinin 115 µmol/l) snížila proteinurii a snížila riziko AIPRI benazepril + REIN ramipril ++ COOPERATE trandolapril, losartan +++ Efekt: u diabetu ovlivnění progrese z fáze normoalbuminurie do fáze mikroalbuminurie, resp. z fáze mikroalbuminurie do fáze proteinurie, či zpomalení progrese chronické renální insuficience, u nediabetického onemocnění ledvin zpomalení progrese chronické renální insuficience. progrese chronické renální insuficience cca o 50 % (Lewis et al., Collaborative Study Group Trial, 1993). U pacientů s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií klinická studie s inhibitory ACE podobného rozsahu jako studie Collaborative Study Group neexistuje. Několik menších studií ale ukázalo i u pacientů s diabetem 2. typu a manifestní proteinurií, že inhibitory ACE snižují proteinurii výrazněji než diuretika, betablokátory nebo antagonisté kalcia dihydropyridinového typu, data týkající se vlivu inhibitoru ACE na progresi chronické renální insuficience nejsou zcela konzistentní. Antagonisté angiotenzinu u diabetické nefropatie V roce 2001 byly publikovány výsledky velkých studií s léčbou incipientní (IRMA Parving et al., 2001) a manifestní (IDNT Lewis et al., 2001, RENAAL Brenner et al., 2001) 176
diabetické nefropatie u pacientů s diabetem 2. typu antagonisty angiotenzinu. Ve studii IRMA (Parving et al., 2001) bylo 590 hypertenzních mikroalbuminurických pacientů s diabetem 2. typu randomizováno k dvouleté léčbě antagonistou angiotenzinu irbesartanem v dávce 150 nebo 300 mg nebo k léčbě placebem s cílem dosáhnout krevního tlaku nižšího než 135/85. K vývoji manifestní diabetické nefropatie (albuminurie > 200 µg/min a vzestupu albuminurie ve srovnání se vstupní hodnotou alespoň o 30 %) došlo v průběhu sledování při srovnatelné kontrole krevního tlaku u 14,9 % nemocných léčených placebem, u 9,7 % nemocných léčených 150 mg irbesartanu a jen u 5,2 % nemocných léčených 300 mg irbesartanu. Ve studii MARVAL (Viberti et al., 2003) snížil u 329 převážně hypertenzních (65 %) diabetiků 2. typu s mikroalbuminurií a sérovým kreatininem < 150 µmol/l při 24týdenním podávání valsartan (80 mg denně) ve srovnání s amlodipinem (5 mg denně) při srovnatelné kontrole krevního tlaku mikroalbuminurii u normotenzních i hypertenzních pacientů. Normoalbuminurie bylo dosaženo u významně vyššího počtu nemocných léčených valsartanem (29,9%) než amlodipinem (14,5 %). Antagonisté angiotenzinu tedy u hypertenzních mikroalbuminurických pacientů s diabetem 2. typu mechanizmem nezávislým na jejich účinku antihypertenzním redukují albuminurii a výrazně (o 65 %) snižují riziko vývoje manifestní diabetické nefropatie. Vlivem léčby antagonisty angiotenzinu na vývoj manifestní diabetické nefropatie se zabývaly další dvě velké studie (Lewis et al., 2001, Brenner et al., 2001). Ve studii IDNT (Lewis et al., 2001) bylo 1 715 hypertenzních pacientů s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu (s proteinurií vyšší než 0,9 g/24 hodin a sérovým kreatininem v rozmezí 88 265 µmol/l) randomizováno k léčbě irbesartanem v dávce 300 mg denně, amlodipinem v dávce 10 mg denně nebo placebem s cílem dosáhnout krevního tlaku < 135/85. Po střední době sledování 2,6 roku snížil irbesartan při srovnatelném antihypertenzním účinku riziko zdvojnásobení sérového kreatininu, vývoje terminálního selhání ledvin nebo smrti ve srovnání s placebem o 20 % a ve srovnání s amlodipinem o 23 %, riziko zdvojnásobení sérového kreatininu bylo u pacientů léčených irbesartanem ve srovnání s placebem o 33 % a ve srovnání s amlodipinem o 37 % nižší. V podobné studii RENAAL (Brenner et al., 2001) bylo 1 590 převážně hypertenzních (94 95 %) pacientů s diabetickou nefropatií s proteinurií > 0,5 g/24 hodin a sérovým kreatininem v rozmezí 115 265 µmol/l léčeno v průměru 3,4 roky placebem nebo losartanem v dávce 50 100 mg s cílem dosáhnout krevního tlaku < 140/90. Při srovnatelné kontrole krevního tlaku snížil losartan riziko zdvojnásobení sérového kreatininu, vývoje terminálního selhání ledvin nebo smrti ve srovnání s placebem o 16 %, riziko zdvojnásobení sérového kreatininu o 25 % a riziko vývoje terminálního selhání ledvin o 28 %. Losartan navíc snížil riziko první hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s placebem o 32 %. Pro pacienty s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu máme tedy v součané době velmi silné doklady pro renoprotektivní účinek antagonistů angiotenzinu (irbesartanu a losartanu), nezávislý na jejich účinku antihypertenzním, srovnatelné doklady pro renoprotektivní účinek inhibitorů ACE nejsou u pacientů s manifestní diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu k dispozici. Lze antiproteinurický (renoprotektivní účinek) inhibitorů ACE potencovat dalšími antihypertenzivy? Optimální kontrola krevního tlaku u pacientů s diabetickou nefropatií vyžaduje obvykle léčbu kombinací několika antihypertenziv (diuretik, betablokátorů, antagonistů kalcia, centrálních sympatolytik). Inhibitory ACE a/nebo antagonisté angiotenzinu jsou nepochybně u pacientů s incipientní a manifestní diabetickou nefropatií léky první volby. Méně jasné ale je, která další antihypertenziva by měla být přijata do kombinační léčby hypertenze tak, aby byl dále potencován její antiproteinurický a renoprotektivní účinek. Antihypertenzní a antiproteinurický účinek inhibitorů ACE lze potencovat omezením sodíku v dietě na cca 50 mmol/24 hodin (Buter et al., 1998) a malou dávkou thiazidových diuretik. Renoprotektivní účinek inhibitorů ACE mohou u diabetiků potencovat také některé léky ze skupiny antagonistů kalcia (Bakris et al., 1996). U diabetiků máme zatím velmi nedostatečné informace o možnosti potencovat antiproteinurický (a renoprotektivní) účinek inhibitorů ACE kombinací s antagonisty angiotenzinu. Ve studii CALM (Mogensen et al., 2000) měla kombinace lisinoprilu s candesartanem větší antiproteinurický účinek než monoterapie každým z jednotlivých léků. Vzhledem k tomu, že autoři kombinovali vysoké dávky obou léků, které měly i výraznější antihypertenzní účinek než monoterapie inhibitorem ACE, či antagonistou angiotenzinu, nelze na základě těchto nálezů možnost výraznějšího renoprotektivního účinku kombinace obou léků u diabetické nefropatie posoudit. Jsou inhibitory ACE a antagonisté angiotenzinu u pacientů s diabetickou nefropatií také kardioprotektivní? Pacienti s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií a pacienti s diabetem 1. a 2. typu a mikroalbuminurií a klinickou proteinurií mají ve srovnání s kontrolními osobami a také diabetiky bez mikroalbuminurie zvýšenou kardiovaskulární mortalitu. Mortalita na kardiovaskulární příhody je u diabetiků hlavní příčinou zkráceného dožití. Antihypertenzní léčba snižuje u diabetiků kardiovaskulární mortalitu (UKPDS, 1998, Hansson et al., 1998). Zatímco pro specifický renoprotektivní účinek inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu jsou u pacientů s incipientní či manifestní diabetickou nefropatií přesvědčivé doklady (Lewis et al., 1993, Ravid et al., 1993, Brenner et al., 2001, Parving et al., 2001, Lewis et al., 2001), specifický kardioprotektivní účinek inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu nebyl dosud u pacientů s diabetem a diabetickou nefropatií přesvědčivě prokázán. Rozdíl v kardiovaskulární morbiditě a mortalitě mezi diabetiky 2. typu léčenými inhibitorem ACE a jinými antihypertenzivy nebyl prokázán ani ve studii UKPDS (1998), STOP-2 (Lindholm et al., 2000), ani ve studii ALLHAT (The ALLHAT Officers, 2002). Naproti tomu ve studii CAPPP (Niskanen et al., 2001) snížil kaptopril ve srovnání s diuretiky či beta-blokátory u diabetiků výskyt závažných kardiovaskulárních příhod o 39 % a ve studii HOPE (Yusuf et al., 2000) snížil ramipril výskyt závažných kardiovaskulárních příhod o 25 %. U hypertenzních pacientů s diabetem (studie ABCD-HT, Estacio et al., 1998) snížil enalapril ve srovnání s nisoldipinem výskyt závažných kardiovaskulárních příhod o 40 % a v podobné studii u hypertenzních diabetiků 2. typu (FA- CET, Tatti et al., 1998) snížil fosinopril stejný parametr ve srovnání s amlodipinem dokonce o 51 %. Naproti tomu nebyl kardioprotektivní efekt inhibitorů ACE ve srovnání s antagonisty kalcia prokázán ve studii STOP-2 (Lindholm et al., 2000), ani u normotenzních diabetiků 2. typu s mikroalbuminurií (studie ABCD-NT, Schrier et al., 2002). Ani pro kardioprotektivitu antagonistů angiotenzinu u diabetiků nemáme zatím jednoznačné doklady. Na jedné straně ve studii LIFE (Lindholm et al., 2002) redukoval losartan ve srovnání s atenololem u diabetiků výskyt závažných kardiovaskulárních příhod o 31 %, naproti tomu rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních příhod ve výše podrobně popsaných 178
studiích RENAAL (Brenner et al., 2001, Berl et al., 2003) a IDNT (Lewis et al., 2001) nebyl statisticky významný, až na snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání. Interpretace dat týkajících se vlivu inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu na kardiovaskulární prognózu pacientů s diabetem a diabetickou nefropatií je obtížná. Vzhledem k tomu, že patogeneze různých kardiovaskulárních komplikací (cévní mozkové příhody, infarkt myokardu, srdeční selhání) se zřejmě významně liší, bude zřejmě v budoucích studiích vhodnější sledovat vliv léčby na tyto parametry samostatně. Inhibitory ACE a antagonisté angiotenzinu u nediabetických onemocnění ledvin Nediabetická onemocnění ledvin představují nehomogenní skupinu onemocnění, která mají různé mechanizmy progrese chronické renální insuficience a různý sklon k progresi chronického renálního onemocnění. V současné době existují jen dvě rozsáhlé prospektivní randomizované studie (Maschio et al., 1996, The GISEN Group, 1997), které srovnávaly vliv léčby inhibitory ACE ve srovnání s jinými antihypertenzivy na progresi chronického nediabetického onemocnění ledvin. Větší studie srovnávající vliv léčby antagonisty angiotenzinu s jinými antihypertenzivy nejsou zatím u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin k dispozici. Ve studii AIPRI (Maschio et al., 1996) benazepril ve srovnání s placebem snížil u 583 převážně (82 %) hypertenzních pacientů s renální insuficiencí různé, převážně nediabetické etiologie se sérovým kreatininem 133 354 µmol/l po tříletém sledování riziko zdvojnásobení sérového kreatininu nebo vývoje terminálního selhání ledvin o 53 %. Efekt byl výraznější u mužů, pacientů s glomerulonefritidou, diabetickou nefropatií a proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin a u pacientů s glomerulární filtrací 40 60 ml/min (0,67 1 ml/s) ve srovnání s pacienty s pokročilejší chronickou renální insuficiencí. Pacienti léčení benazeprilem měli významně nižší diastolický krevní tlak, vliv benazeprilu na progresi chronické renální insuficience ale přetrvával i po korekci na diastolický krevní tlak. Ve studii REIN (The GISEN Group, 1997) bylo 352 převážně (87 %) hypertenzních pacientů s renální insuficiencí (GF 0,33 1,16 ml/ s) nediabetické etiologie ve věku 18 70 let rozděleno dle proteinurie do dvou skupin podle výše proteinurie (1. skupina: proteinurie 1 3 g/24 hodin, 2. skupina: proteinurie > 3 g/24 hodin) a léčeno ramiprilem nebo placebem (jinými antihypertenzivy) se snahou dosáhnout diastolický krevní tlak nižší než 90 mmhg. Ve skupině 2 (s proteinurií > 3 g/24 hodin) snížil ramipril proteinurii i riziko zdvojnásobení sérového kreatininu nebo vývoje terminálního selhání ledvin o 50 %. Efekt byl nejvýraznější u pacientů s proteinurií > 7 g/24 hodin. Po skončení studie byli všichni pacienti s proteinurií > 3 g/24 hod převedeni na léčbu ramiprilem. Ramipril výrazně zpomalil rychlost ztráty glomerulární filtrace i u pacientů, kteří byli původně léčeni placebem. U pacientů léčených alespoň tři roky ramiprilem se renální funkce prakticky stabilizovala (Ruggenenti et al., 1998), u části nemocných se dokonce glomerulární filtrace začala mírně zlepšovat. Ve skupině 1 (s proteinurií 1 3 g/24 hodin) bylo u pacientů léčených placebem ve srovnání s pacienty léčenými ramiprilem riziko vývoje proteinurie > 3 g/24 hodin 2,4 vyšší a riziko progrese do terminálního selhání ledvin 2,7 vyšší (Ruggenenti et al., 1999). V roce 2001 byla publikována metaanalýza 11 studií (zahrnující celkem 1 860 pacientů) srovnávajících u pacientů s nediabetickou chronickou nefropatií vliv léčby inhibitory ACE a jinými antihypertenzivy. Inhibitory ACE snížily ve srovnání s ostatními antihypertenzivy riziko vývoje terminálního selhání ledvin o 31 % a riziko zdvojnásobení sérového kreatininu a vývoje terminálního selhání ledvin o 30 %. Z léčby profitovali všichni pacienti s proteinurií > 0,5 g/24 hodin. Vliv kombinace inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu na progresi nediabetického chronického onemocnění ledvin I když zejména prodloužení studie REIN naznačilo, že by dlouhodobá (více než 3 4letá) léčba inhibitorem ACE mohla vést u některých pacientů k úplné stabilizaci renální funkce (Ruggenenti et al., 1999), je zřejmé, že značná část nemocných léčených inhibitory ACE přece jen progreduje do terminálního selhání ledvin. Blokáda vzniku angiotenzinu II je při léčbě inhibitory ACE nekompletní, angiotenzin II vzniká i alternativními cestami (chymáza, tonin), je např. známo, že plazmatické hladiny angiotenzinu II se při léčbě inhibitory ACE po přechodném poklesu vracejí po několika měsících k normě. Léčba kombinací inhibitoru ACE a antagonisty angiotenzinu by tak mohla zajistit kompletnější blokádu systému renin-angiotenzin-aldosteron s výraznějším renoprotektivním účinkem. V nedávno publikované studii (Nakao et al., 2003) bylo 263 pacientů s nediabetickým chronickým onemocněním ledvin (se sérovým kreatininem v rozmezí 133 398 µmol/l a proteinurií > 0,3 g/24 hodin) randomizováno k léčbě antagonistou angiotenzinu losartanem v dávce 100 mg denně, inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu trandolaprilem v dávce 3 mg denně nebo kombinací obou těchto léků ve stejných dávkách a sledováno 3 roky. Přestože monoterapie a kombinační léčba vedly ke srovnatelnému snížení krevního tlaku, došlo ke konci 3. roku léčby k zdvojnásobení sérového kreatininu jen u 11 % pacientů léčených kombinací trandolaprilu a losartanu ve srovnání s 23 % nemocných léčených monoterapií losartanem nebo trandolaprilem. Kombinační léčba tak ve srovnání s monoterapií snížila riziko progrese chronické renální insuficience o 60 %. Zatímco losartan snížil proteinurii o 42 % a trandolapril o 44 %, kombinační léčba snížila proteinurii o 76%. Nejvýraznější antiproteinurický efekt byl zaznamenán u pacientů s proteinurií vyšší než 3 g/den. Kombinační léčba tedy ve srovnání s monoterapií inhibitorem ACE a antagonistou angiotenzinu mechanizmem nezávislým na krevním tlaku dále výrazně snížila u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin riziko progrese chronické renální insuficience. Farmakokinetika a farmakodynamika inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu u pacientů s chronickou renální insuficiencí U pacientů s chronickou renální insuficiencí může dojít při léčbě inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu k vzestupu sérového kreatininu (v důsledku poklesu tlaku v glomerulech, hrozí zejména u pacientů se sníženou renální perfuzí u např. chronického srdečního selhání nebo u stenózy renální tepny) a k vývoji hyperkalémie (nebezpečná je zejména kombinace se spironolaktonem, amiloridem, beta-blokátory, nesteroidními antirevmatiky či cyklosporinem). Sérový kreatinin a sérové kalium mají proto být u pacientů s chronickou renální insuficiencí vždy vyšetřeny před zahájením léčby a cca 3 4 týdny po jejím zahájení. Vzestup sérového kreatininu má být důvodem k podrobnějšímu vyšetření (např. vyloučení stenózy renální tepny) a redukci dávky inhibitoru ACE nebo antagonisty angiotenzinu. Při hyperkalémii je nutno zvážit vliv dalších léků, event. možnosti jejich vysazení, další možností je přidání thiazidového nebo kličkového diuretika. Většina inhibitorů ACE a/nebo jejich aktivních metabolitů je vylučována převážně renálně. Výjimkou jsou fosinopril, trandolapril a quinapril, u kterých je i významná biliární exkrece, která navíc stoupá při snižující se funkci ledvin. U antagonistů angiotenzinu je irbesartan a telmisartan vylučován téměř výhradně biliárně, bilární exkrece převažuje i u valsartanu a eprosartanu. Kandesartan PŘEHLEDOVÉ PRÁCE 179
a aktivní metabolit losartanu EXP-3174 jsou vylučovány zhruba proporcionálně renálně i biliárně (Hollenberg, 2003). U pacientů s výrazně sníženou renální funkcí není třeba redukovat dávky fosinoprilu, trandolaprilu a quinaprilu, dávku enalaprilu, ramiprilu, perindoprilu, benazeprilu, lisinoprilu i kaptoprilu se doporučuje redukovat zhruba o 50 75 %. Z antagonistů angiotenzinu by měla být zvážena redukce dávky zřejmě pouze u kandesartanu (informace jsou nedostatečné). V praxi začínáme při léčbě inhibitory ACE i antagonisty angiotenzinu u pacientů s chronickou renální insuficiencí vždy s malou dávkou, kterou Literatura 1. Bakris GL, Copley JB, Vicknair N, et al. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. Kidney Int., 1996; 50: 1641 1650. 2. Berl T, et al. Cardiovascular outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Ann Intern Med 2003; 138: 542 549. 3. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 861 869. 4. Buter H, Hemmelder MH,Navis G, et al. The blunting of the antiproteinuric efficacy of ACE inhibition by high sodium intake can be restored by hydrochlorothiazide. Nephrol. Dial. Transplant., 1998; 13: 1682 1685. 5. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N. Engl. J. Med., 1998; 338: 645 652. 6. Guidelines Committee: 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2003; 21: 1011 1053. 7. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive glood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet, 1998; 351: 1755 1762. 8. Hollenberg NK. The kidney and angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, and aldosterone antagonists. In: Brady HR, Wilcox CS. Therapy in Nephrology and Hypertension, W. B. Saunders, London, 2003: 547 554. 9. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA, 2003; 289: 2560 2572. 10. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann. Intern. Med., 2001; 135: 73 87. 11. Kasiske BL, Kalil RS, Ma JZ, et al. Effect of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a meta-regression analysis. Ann. Intern. Med., 1993; 118: 129 138. 12. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med., 1993; 329: 1456 1462. 13. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 851 860. 14. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, et al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in the elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J. Hypertens., 2000; 18: 1671 1675. 15. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension study (LIFE): A randomized trial against atenolol. Lancet, 2002; 359: 1004 1010. 16. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. N. Engl. J. Med., 1996; 334: 939 945. 17. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ, 2000; 321: 1440 1444. pozvolna dle efektu (krevní tlak, proteinurie) a dle tolerance (kreatinin, kalémie) zvyšujeme. Závěry Léky interferující se systémem renin- -angiotenzin-aldosteron zpomalují u pacientů s chronickým onemocněním ledvin diabetické i nediabetické etiologie progresi chronické renální insuficience více než jiná antihypertenziva (jsou renoprotektivní) a mohou být u těchto pacientů i kardioprotektivní. Doporučení pro léčbu chronických nefropatií inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu jsou uvedena v tabulce 2. U pacientů s diabetem (i normotenzních) by měli být tyto léky podávány nejpozději od stadia mikroalbuminurie, u diabetiků 1. typu máme více dokladů pro inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, u diabetiků 2. typu pro antagonisty angiotenzinu. U pacientů s nediabetickým chronickým onemocněním ledvin jsou lékem volby inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a měli by být podávány u všech pacientů s proteinurií > 1 g/24 hodin, progresi chronické renální insuficience lze dále zpomalit kombinací inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonistů angiotenzinu. 18. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin-ii receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial.lancet, 2003; 361: 117 124. 19. Niskanen L, Hedner T, Hansson L, et al. Reduced cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive diabetic patients on first-line therapy with an ACE inhibitor compared with a diuretic/beta-blocker-based treatment regimen: a subanalysis of the Capropril Prevention Project. Diabetes Care, 2001; 24: 2091 2096. 20. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 870 878. 21. Peterson JC, Adler S, Burkart JM, et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann. Intern. Med., 1995; 123: 754 762. 22. Ravid M, Savin H, Jutrin I, et al. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann. Intern. Med., 1993; 118: 577 581. 23. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet, 1998; 352: 1252 1256. 24. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet, 1999; 354: 359 364. 25. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, et al. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic paitents on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int., 2002; 61: 1086 1097. 26. Taal MW, Brenner BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists. Kidney Int., 2000; 57: 1803 1817. 27. Tatti P, Pahor M, Byington R, et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care, 1998; 21: 597 602. 28. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin- -converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002; 288: 2981 2997. 29. The EUCLID study group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet, 1997; 349: 1787 1792. 30. The GISEN Group: Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non- -diabetic nephropathy. Lancet, 1997; 349: 1857 1863. 31. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J., 1998; 317: 703 713. 32. Viberti G, Wheeldon NM, Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study Investigators: Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation, 2002; 106: 672 678. 33. Villarosa IP, Bakris GL. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes with nephropathy. In: Ritz E, Rychlík I. Nephropathy in type 2 diabetes. Oxford University Press, Oxford, 1999: 111 136. 34. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in hig-risk patients. The Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 2000;, 342: 145 153. 180