Interakce léčiv ovlivňujících krevní srážlivost s vybranými volně prodejnými léčivými přípravky a doplňky stravy

Vyšší odborná škola, střední škola, jazyková škola s právem státní jazykové zkoušky a základní škola MILLS, s. r. o. Čelákovice Interakce léčiv ovlivňujících krevní srážlivost s vybranými volně prodejnými léčivými přípravky a doplňky stravy FARMACEUTICKÝ ASISTENT Vedoucí práce: PharmDr. et Mgr. Helena Kutilová Vypracoval: Petr Trávníček Čelákovice 2014

Čestné prohlášení Prohlašuji, že jsem absolventskou práci vypracoval/a samostatně a všechny použité písemné i jiné informační zdroje jsem řádně ocitoval/a. Jsem si vědom/a, že doslovné kopírování cizích textů v rozsahu větším než je krátká doslovná citace je hrubým porušením autorských práv ve smyslu zákona 121/2000 Sb., je v přímém rozporu s interním předpisem školy a je důvodem pro nepřipuštění absolventské práce k obhajobě. V Čelákovicích dne 10.5. 2014... 2 Petr Trávníček

Obsah: Úvod...5 1 Cíle práce...6 1.1 Hlavní cíl...6 1.2 Dílčí cíle...6 2 Teoretická část...7 2.1 Fyziologie krevní srážlivosti...7 2.1.1 Hemokoagulace...7 2.1.2 Antikoagulační mechanismy...9 2.1.3 Vitamin K...9 2.1.4 Vyšetření krevní srážlivosti...11 2.2 Farmakologie léčiv ovlivňujících krevní srážlivost...12 2.2.1 Koagulancia - vitamin K...12 2.2.2 Antikoagulancia...12 2.2.2.1 Hepariny...13 2.2.2.2 Přímí inhibitoři trombinu...14 2.2.2.3 Antagonisté vitaminu K...14 2.3 Mechanizmy vzniku interakcí...16 2.3.1 Vstřebávání antikoagulancia...16 2.3.2 Vytěsnění antikoagulancia z vazby na albumin...16 2.3.3 Ovlivnění biotransformace antokoagulancia...16 2.3.4 Další mechanismy vzniku interakcí...17 2.3.5 Narušení krevní srážlivosti jiným mechanismem...17 2.4 Interakce s volně prodejnými léč. přípravky...17 2.4.1 Warfarin a terapie bolesti...17 2.4.2 Warfarin a antipyretika...20 2.4.3 Warfarin a antirevmatika, antiflogistika...20 2.4.4 Warfarin a léky působící v žaludku...21 2.4.5 Warfarin a léky působící ve střevě...21 2.4.6 Warfarin a léčba osteoartrózy...22 2.4.7 Warfarin a odvykání kouření...22 2.5 Interakce s potravinovými doplňky a doplňky stravy...22 3

2.5.1 Warfarin a vitaminy...23 2.5.2 Warfarin a koenzym Q10...23 2.5.3 Warfarin a Hypericum perforatum...24 2.5.4 Warfarin a Allium sativum...24 2.5.5 Warfarin a Ginkgo biloba...24 2.5.6 Warfarin a Ginseng radix...25 2.5.7 Warfarin a omega-3 mastné kyseliny...25 2.5.8 Warfarin a enzymy papain, bromelain...26 2.5.9 Warfarin a přípravky obsahující výtažky z brusinek...26 2.5.10 Warfarin a andělika čínská...26 2.5.11 Warfarin a další interagující přípravky...27 2.5.12 Warfarin a potrava...27 2.6 Interakce - shrnutí...27 3 Praktická část...29 3.1 Dotazníkové šetření, vyhodnocení...29 3.1.1 Vyhodnocení dotazníkového šetření...29 3.1.2 Shrnutí dotazníkového šetření...37 3.2 Mystery shopping farmaceutický asistent, vyhodnocení...38 3.2.1 Mystery shopping...38 3.2.2 Vyhodnocení mystery shoppingu...40 3.3 Guideline (doporučený postup)...41 4 Diskuse...44 Závěr...46 Summary...47 Bibliografie...48 Přílohy...51 4

Úvod Absolventská práce se nazývá Interakce léčiv ovlivňujících krevní srážlivost s vybranými volně prodejnými léčivými přípravky a doplňky stravy. Toto téma jsem si vybral z jednoho hlavního důvodu. Domnívám se, že i přes mnoho článků a různých publikací zabývající se touto problematikou, je výše uvedené téma stále velice aktuální. Důvodem je v současné době přibývající počet pacientů užívajících některá z léčiv ovlivňujících krevní srážlivost, a nutnost upozornit tuto skupinu pacientů na různé interakce vyplývající z jejich léčby, která je, dle mého názoru, stále nedostačující. Teoretická část práce bude zaměřena na obecné seznámení se s léčivy ovlivňujícími krevní srážlivost a nastínění jejich mechanismů účinku. To je důležité k dalšímu lepšímu pochopení jednotlivých interakcí, interakcí s volně prodejnými léčivými přípravky a s doplňky stravy běžně prodávanými v lékárnách. Praktická část a těžiště práce bude zjištění míry znalostí těchto interakcí jednak na straně pacientů (terénní průzkum formou dotazníku), a hlavně na straně farmaceutických asistentů, kteří by (krom jiných) měli tyto informace znát a v případě potřeby předávat pacientům. K tomuto zjištění bude použit mystery shopping na různých lékárnách, kde se budu vydávat za pacienta nově užívajícího léčiva proti krevní srážlivost. Zdrojem informací k teoretické části bude hlavně knižní literatura a odborné časopisy uvedené v bibliografii, dále pak webové stránky Státního úřadu pro kontrolu léčiv a stránky firmy Orion, výrobce jednoho z nejpoužívanějších antikoagulancií u nás - warfarinu. Informace k části praktické získám a vyhodnotím z vyplněných dotazníků od pacientů a mých poznámek z mystery shoppingu. Součástí práce bude vypracovaný pomocný praktický guideline (doporučený postup) pro farmaceutické asistenty, který může být nápomocen při prodeji doplňků stravy a volně prodejných léčivých přípravků pacientům užívající léky ovlivňující krevní srážlivost. 5

1 Cíl absolventské práce 1.1 Hlavní cíl Zmapovat míru edukace pacientů užívajících léčiva ovlivňující krevní srážlivost o interakcích vyplývajících z této léčby, zmapovat znalosti a postupy farmaceutických asistentů při prodeji volně prodejných léčivých přípravků a doplňků stravy výše uvedeným pacientům, které jsou dle mého názoru a odhadu stále ve většině případů nedostačující. Sestavit pomocný praktický guideline (doporučený postup) použitelný pro farmaceutické asistenty při prodeji doplňků stravy a volně prodejných léčivých přípravků ovlivňujících léčbu krevní srážlivosti. 1.2 Dílčí cíle Zpracovat a vyhodnotit získané informace z dotazníkového šetření a z mystery shoppingu, které budou podkladem k cíli hlavnímu. 6

2 Teoretická část 2.1 Fyziologie krevní srážlivosti 2.1.1 Hemokoagulace Hemokoagulace neboli krevní srážlivost, je složitý proces, při kterém dochází k postupné aktivaci srážecích (koagulačních) faktorů. Její hlavní funkcí je zabránění ztrátám krve či dokonce vykrvácení při poškození cév. Společně s vazokonstrikcí cév, aktivací a adhezí krevních destiček se spolupodílí na hemostáze. (2) Základem hemokoagulace je řada po sobě jdoucích enzymových reakcí, které jsou zakončeny důležitou přeměnou rozpustné krevní bílkoviny fibrinogenu na nerozpustný fibrin. Ve vzniklé fibrinové síti dlouhých vláken se následně zachycují krevní destičky. Ty se rozpadají a vytváří definitivní sraženinu - trombus. Látky reagující v této koagulační kaskádě (viz obrázek č.1) reakcí jsou většinou plazmatické bílkoviny vzniklé v játrech, které se nazývají koagulační faktory. Jsou označovány římskými čísly I až XIII, u aktivovaných pak píšeme za číslem a (viz. Tabulka č.1) (2,6) Obrázek č. 1 : Koagulační kaskáda (zdroj: http://www.ssht.sk/hemokoagulacne_faktory) 7

Faktor č. Název či alternativní název I Fibrinogen II Protrombin* 1) III Tkáňový tromboplastin či tkáňový faktor IV Vápenaté ionty pozn.: nově již neuváděn jako faktor V Proakcelerin či akcelerační globulin VII Prokonvertin* 1) VIII Antihemofilický IX Christmasův* 1) či antihemofilický faktor B X Stuart-Prowerové* 1) XI PTA (plasma thrombin antecedent) 1) či antihemofilický faktor C XII Hagemanův 1) či glass faktor XIII Fibrin stabilizující či Lakiho-Lorandův faktor * vitamin K dependentní faktory 1) proteázový zymogen Tabulka č. 1 : Seznam koagulačních faktorů (upraveno) (zdroj: http://fblt.cz/skripta/v-krev-a-organy-imunitniho-systemu/4-hemostaza/) Jak je zřejmé z Obrázku č.1, koagulační kaskáda se dělí na vnější, vnitřní a společnou cestu. Vnější (extravaskulární) cesta se spustí reakcí faktoru tkáňového tromboplastinu, který je přítomen v hlubších vrstvách cévních stěn, s faktorem VII. Výsledkem je aktivovaný faktor VIIa, ten dále aktivuje sám sebe a faktor X. Aktivovaný faktor IXa (z vnitřní cesty) s faktorem VIIIa aktivují další faktor X na Xa. Ten společně s faktorem Va způsobí přeměnu faktoru II protrombinu na zásadní aktivní faktor IIa trombin. (2, 5, 6) Vnitřní (intravaskulární) cesta začíná kontaktem krve s poškozeným smáčivým povrchem cévy. Systém bílkovin kallikreinu a HMWK (vysokomolekulární kininogen) aktivují faktory XII, XI a IX na jejich aktivní formy. IXa a VIIIa (z vnější cesty) opět aktivují 8

faktor X, který společně s krevními destičkami (fosfolipidy) a vápnenatými ionty Ca 2+ katalyzuje přeměnu protrombinu na trombin. Následuje cesta společná, ve které dochází k aktivaci faktorů VIII, V a XIII (fibrin stabilizující faktor) na jejich aktivní formy a to díky aktivnímu trombinu. Ten dále svým katalytickým působením přeměňuje fibrinogen I na fibrin Ia a vzniká prvotní fibrinová síť, která je postupně stabilizována faktorem XIIIa společně s Ca 2+ ionty. Aby byly umožněny některé reakce faktorů s vápenatými ionty a krevními destičkami, jsou tyto faktory v játrech modifikovány karboxylací za vzniku aminokyselin γ-karboxyglutamátu, který je zásadní pro tuto vazbu. K reakci je nezbytný vitamin K, faktory takto upravované se označují za vitamin K dependentní (viz. Tabulka č.1). (2, 6) 2.1.2 Antikoagulační mechanismy Přílišná hemokoagulace je ovšem rovněž nežádoucí, proto lidské tělo disponuje protisrážlivými (antikoagulačními) mechanismy. Jako je tomu v mnoha dalších případech, tak je nezbytné, aby koagulace a antikoagulace byly v rovnováze. Existuje lidskému tělu vlastní antitrombin ATIII, který se váže na trombin a další koagulační faktory a inhibuje je. Dalším antikoagulanciem je trombomodulin, který společně s trombinem (negativní zpětnou vazbou) aktivují protein C a protein S. Ty pak štěpí koagulační faktory. Protein C i S jsou rovněž závislí na vitaminu K, jsou vitamin K dependentní. (2, 5, 6) 2.1.3 Vitamin K Vitamin K je v tucích rozpustný a je kofaktor karboxylace kyseliny glutamové na γ-karboxyglutamovou, přičemž γ-karboxyglutamát je nezbytný pro vazbu vápenatých iontů s vitamin K dependentními koagulačními faktory a dále je nutný k syntéze antikoagulačních proteinů C a S. Působení vitaminu K potlačuje účinek warfarinu. Existují tři deriváty vitaminu K. Vitamin K 1 se vyskytuje hlavně v listové zelenině, mase, mléce, vejcích, ovoci a obilovinách (viz. Tabulka č.2). Potřebné množství pro všechny věkové kategorie (mimo novorozenců) je cca 1 μ/kg tělesné hmotnosti na den. (4, 6,11) 9

potravina Mikrogramy/100g potravina Mikrogramy/100g Brokolice syrová 130 200 Avokádo 20 Brokolice vařená 270 Švestky 12 Celer lodyha 300 Šípek 100 Čínské zelí 175 Jahody 13 Fenykl 240 Kiwi 29 Chřest vařený 40 Jablko 5 Kapusta listová 817 Pomeranč 5 Kapusta kadeřavá 750 Boby mungo 170 Kapusta růžičková 300 570 Cizrna 264 Kopr 400 Fazole 40 Květák 170 300 Hrách zelený 39 Mrkev karotka 14 Hrách vařený 23 Okurka 16 Kukuřice 25 40 Paprika 15 Ořechy kešu 26 Petržel nať 620 700 Pistáciová jádra 60 Rajčata 10 23 Vlašské ořechy 2 Řeřicha 57 300 Sýr 25 Salát hlávkový 120 200 Máslo 30 60 Špenát 335 500 Mléko 3 Zelí bílé 80 175 Tvaroh 35 Zelí kysané 62 1540 Vejce 45 Zelí červené 25 300 Žloutek 147 Brambory 4 8 Med 24 Žampiony pěstované 9 14 Káva 24 Oves - zrno 50 Zelený čaj 712 Oves vločky 63 Hovězí maso 210 Pšenice 17 Vepřové maso 18 Pšenice naklíčená 350 Kuřecí maso 300 Sója 190 Kuřecí srdce 720 Sojová mouka 200 Kuřecí játra 80 Sójový olej 193 542 Hovězí játra 75 93 Slunečnicový olej 7 10 Slanina 46 Olivový olej 200-400 Vepřová játra 25-88 Chaluhy 1700 Rajčata zelená 47 Čočka 350 Kopřivové listy 430 Hřiby 3 Telecí 39 Tabulka č. 2 : Obsah vitaminu K v potravinách (mikrogramy / 100g) (zdroj: www.kardioliskovec.cz/info_files/vitamin%20k.doc) Vitamin K 2 je produktem střevních baktérií, vitamin K 3 (menadion) je připravován synteticky. Jak je již zmíněno výše, vitaminy K jsou rozpustné v tucích, k resorpci potřebují přítomnost žlučových kyselin. (4,11) 10

2.1.2 Vyšetření krevní srážlivosti Vyšetření krevní srážlivosti se používá v několika situacích. Je tomu například před operacemi jako sreeningové vyšetření, při podezření na krvácivé choroby atd. Dalším důvodem tohoto vyšetření je monitoring antikoagulační léčby. Při této léčbě jsou důležité pravidelné kontroly a udržení hodnot krevní srážlivosti na ustálených požadovaných hodnotách. (2,3,12) Po úpravě odebrané krve se provádí testy srážlivosti, nejčastěji APTT test a Quickův test, INR test a další. Volba testu záleží především na zvolené terapii, např. při užívání heparinu se používá hlavně APTT test, při léčbě warfarinem INR test, Quickův test. APTT neboli aktivovaný parciální tromboplastinový čas, je test společné a vnitřní cesty hemokoagulace. Po několika úpravách již předpřipravené krevní plazmy se měří čas vzniku fibrinové sraženiny. Normální hodnoty jsou cca 28-40 sekund. Tento čas je pak prodloužen například při patologických stavech, jako je např. hemofilie A, B, C (nedostatek faktorů VIII, IX, XI) a rovněž např. při léčbě nefrakcionovaným heparinem. (2,3,12) Quickův test, neboli PT (protrombinový čas) je test společné a vnější cesty hemokoagulace. Opět se po úpravách dekalcifikované plazmy měří čas do vzniku fibrinové sraženiny. Dříve udávané výsledné hodnoty v procentech jsou již nyní udávány indexem INR (mezinárodní normalizovaný poměr, INR test), který udává poměr mezi časem vzniku sraženiny ve vzorku krve pacienta a normální hodnoty. Ta je cca 12-15 sekund, což v indexu INR odpovídá 0,8-1,2 (80 % - 120 %). Tento čas opět ovlivňují patologické stavy jako je nedostatek vitamínu K či porucha jaterní proteosyntézy a zajisté i terapie antikoagulancii. K terapii či profylaxi různých onemocnění se pak hodnoty INR udržují v příslušném rozmezí. (2,3,12) Klinická indikace Hodnota INR Profylaxe pooperační hluboké žilní trombózy (obecná chirurgie) 2,0 2,5 Profylaxe hluboké žilní trombózy při operacích a frakturách kyčle 2,0 3,0 Infarkt myokardu, prevence žilní tromboembolické nemoci 2,0 3,0 11

Léčba žilní trombózy 2,0 3,0 Léčba plicní embolie 2,0 3,0 Profylaxe tranzitorních ischemických příhod 2,0 3,0 Fibrilace síní, profylaxe 2,0 3,0 Opakované hluboké žilní trombózy a plicní embollie 3,0 4,5 Mechanické náhrady srdečních chlopní 3,0 4,5 Opakující se systémová embolizace 3,0 4,5 (zdroj: http://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/bak/kapitoly/krev/kumarin-bak.doc) 2.2 Farmakologie léčiv ovlivňujících krevní srážlivost Krevní srážlivost neboli hemokoagulaci lze ovlivnit 2 způsoby. Stimulací produkce koagulačních faktorů lze zvýšit krevní srážlivost. Mezi koagulancia patří například vitamín K. Druhý, častější způsob využití, je krevní srážlivost snížit látkami, které se řadí se mezi antikoagulancia. (4,6) 2.2.1 Koagulancia - vitamin K O vitaminu K, jeho mechanismu účinku a obsahu v potravinách bylo již pojednáváno v kapitole 2.1.3. Indikace podávání jsou například hemoragie u novorozenců, stavy s hypovitaminózou, poruchy resorpce vitaminu v tucích rozpustných při onemocnění jater a žlučových cest, při funkčních střevních poruchách spojených s poruchami resorpce tuků. Rovněž po léčbě širokospektrými antibiotiky, které vymýtily bakterie produkující vitamin K 2. A konečně jako antidotum při krvácení po použití perorálních antikoagulancíí. Podávání je pak p.o., i.m. i i.v. U nás registrovaným přípravkem je fytomenadion (vitamin K), obchodní název Kanavit gtt, amp. (4,6) 2.2.2 Antikoagulancia Antikoagulancia jsou léčiva snižující krevní srážlivost. Používají se při léčbě a profylaxi trombóz a tromboembolií jako jsou infarkt myokardu, iktus, trombózy 12

hlubokých žil, plicní embolie. Dle svého mechanismu účinku se rozdělují do tří podskupin léčiv: Hepariny, přímé inhibitory trombinu a antagonisté vitaminu K. (4,6) 2.2.2.1 Hepariny Hepariny rozdělujeme na dva základní typy: nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární hepariny. Nefrakcionovaný heparin je z chemického hlediska tělu vlastní glukoaminoglykan, který se vyskytuje spolu s histaminem v tkáňových žírných buňkách, hlavně v játrech, plicích a střevní sliznici. Ten pak aktivuje antitrombin ATIII, který ireverzibilně inhibuje faktory krevního srážení, především trombin IIa a faktor Xa. Jednodušeji řečeno, heparin zrychluje a podporuje interakci antitrombinu ATIII. Terapeutický se získával z hovězích plic a sliznic vepřových střev, nyní je již připravován synteticky. Řetězec heparinové molekuly je různě dlouhý, v závislosti na ní se molekulová hmotnost pohybuje nejvíce kolem 15000. Neabsorbuje se po perorálním podání, musí se podávat parenterálně, okamžitého účinku lze dosáhnout po i.v. aplikaci. I.m. se z důvodu lokálního krvácení v místě aplikace nepodává, nejčastěji se užívá subkutánně. Neprostupuje placentou a není vylučován do mateřského mléka. Mezi nežádoucí účinky léčby patří krvácení, pro které existuje antidotum v podobě přípravku protamin sulfátu i.v.. Může se objevit i hypersenzitivní reakce na heparin, který není tělu vlastní. Občas se vyskytne u používání heparinu nežádoucí účinek, a tím je tzv. heparinová trombocytopenie typu II. Ta nastupuje většinou s latencí 1-2 týdnů, dochází u ní k drastickému úbytku trombocytů a tvoří se trombotické cévní uzávěry. V tomto případě se léčba heparinem musí okamžitě ukončit. Při dlouhodobém užívání, déle jak 6 měsíců, hlavně během těhotenství, se může vyskytnout osteoporóza. (4,5,6) Léčiva obsahující nefrakcionovaný heparin je např. Heparin amp. Mluvíme-li o nízkomolekulárním heparinu, jedná se o heparinové fragmenty o nižší molekulové hmotnosti. Selektivně inhibují faktor Xa a XIIa, ale ne již trombin IIa či jiné plazmatické proteiny. To ovšem znamená, že účinek nízkomolekulárního heparinu nelze antagonizovat protamin sulfátem jako u klasického heparinu. Má vyšší dostupnost po s.c. podání, cca 80 % na rozdíl od nefrakcionovaného heparinu (15-35 %) i delší eliminační poločas (4-7 hod.). Není tedy nutná tak častá aplikace. Obecně jsou výhodnější než vysokomolekulární nefrakcionované hepariny. Podávají se 13

subkutánně, nejčastěji v oblasti břicha. Z přípravků jmenujme alespoň nejčastěji používané Clexane či Fraxiparine. (4,6) Oba typy heparinů se obvykle používají pro krátkodobou léčbu či jako úvod do antikoagulační léčby dlouhodobé, popřípadě jako volba léčby pro těhotné. Řadíme je mezi tzv. přímá antikoagulancia. (6) 2.2.2.2 Přímé inhibitory trombinu Při používání heparinu se občas vyskytne nežádoucí účinek, a tím je tzv. heparinová trombocytopenie typu II (viz. výše nežádoucí účinky heparinu). Léčba heparinem se musí okamžitě ukončit. Řešením je pak léčba přímým inhibitorem trombinu - hirudinem. Ten přímo inaktivuje trombin a zabraňuje tím srážení krve. Hirudin je obsažen v sekretu žláz pijavice lékařské, nověji se však dá již připravit genovou technologií například lepirudin (Refludan inj.) či desirudin (Revasc inj.). Relativní novinkou v této skupině látek je dabigatran-etexilát, obchod. název Pradaxa. Ten má hned několik výhod, mezi které patří například p.o. aplikace, rychlý nástup účinku a rychlé odeznění, při správném užívání nehrozí předávkování, není zapotřebí speciální dieta. Mezi nevýhody patří bohužel vysoká cena léčby a rovněž neexistující antidotum při předávkování. (4,6,10) 2.2.2.3 Antagonisté vitaminu K Antagonisté vitaminu K, tzv. kumariny, se řadí mezi perorální nepřímá antikoagulancia. Chemickou strukturou jsou podobní vitaminu K, jsou to jeho kompetitivní antagonisté. Díky tomu nedojde ke katalyzaci tvorby koagulačních faktorů II, VII, IX a X. Již dříve vzniklé faktory neovlivňují. Ty díky stárnutí musí postupně z obíhající krve spontánně vymizet. A to je i důvodem pomalejšího nástupu účinku kumarinů. Ten ovlivňuje ale i rozdílná individuální vnímavost vůči kumarinovým derivátům. U pacienta, který bude mít větší zásobu vitaminu K v játrech, bude nástup účinku pomalejší. Dále ovlivňují i karboxylaci regulačních antikoagulačních proteinů C a S, čímž se zvyšuje koagulace. Toto zvýšení je ale jen dočasné v počátcích léčby. (4,6,8,9) 14

Látky z této skupiny léčiv mají vysokou afinitu k bílkovinám krevní plazmy (warfarin až 99 %). Z toho vyplývá jejich dlouhý plazmatický poločas, u warfarinu až 36 hodin. Prostupují přes placentu, do mateřského mléka minimálně. Odbourávány jsou pomocí několika enzymů cytochromu P450 v játrech. Pro metabolismus je zásadní CyP450 2C9. Gen pro tento cytochrom se vyskytuje v několika modifikacích. Pacienti mající modifikaci CyP2C9*2 a CyP2C9*3 metabolizují konkrétně warfarin pomaleji, potřebují nižší dávku léčiva k dosažení požadovaného INR a budou náchylnější na předávkování obzvláště při zahájení léčby. (4,6,9,22) Díky těmto výše uvedeným vlastnostem mají tyto látky kromě účinku terapeutického i řadu interakcí a nežádoucích účinků. Léčba kumariny vyžaduje individuální stanovení dávkování díky rozdílné vnímavosti na léčivo, častou kontrolu krevní srážlivosti s úpravami dávkování, z počátku léčby alespoň 1x týdně, později 1x za tři až čtyři týdny. Pomalu se i u nás začíná objevovat tzv. self-monitoring. Pacient má doma k dispozici zařízení měřící hodnoty INR z kapilární krve, výsledky pak v pravidelných intervalech hlásí svému ošetřujícímu lékaři, který dle výsledku může upravit dávkování. Bohužel pořizovací cena tohoto přístroje je vysoká a pro většinu pacientů stále nedostupný. (4,6,9) Nežádoucím účinkem léčby je hlavně riziko krvácení při předávkování, jak do GIT, mozku atd. V tomto případě se podává vitamin K, plazma a koagulační faktory. Dále pak hepatotoxicita, alergické reakce, zpomalené hojení zlomenin. Kumariny působí teratogenně, v průběhu těhotenství se většinou užívá nízkomolekulární heparin. Léčba antagonisty vitaminu K vykazuje velice časté interakce s jinými léčivy a doplňky stravy, které budou rozebrány v následujících kapitolách. Mezi nejpoužívanějšího antagonistu vitaminu K patří již několikrát zmiňovaný warfarin (obchodní název Warfarin, Lawarin, atd.). Tato látka se zpočátku užívala jako jed na krysy, teprve později se začala používat i jako látka léčivá. Je cenově velice dostupná. Obecně většinou platí, mluví-li se o antagonistech vitaminu K, jedná se právě o warfarin. (3,4,6,9) 15

2.3 Mechanizmy vzniku interakcí Antikoagulační léčba, konkrétně přípravky používané při této léčbě, vykazují četné interakce s jinými léky, které jsou vázány výdejem na recept, ale i volně prodejné. Zároveň mohou léčbu ovlivnit i některé potravní doplňky a i strava samotná. Tyto interakce mají různé mechanizmy vzniku. (3) 2.3.1 Vstřebávání antikoagulancia Při použití perorálního antikoagulancia může dojít k vazbě na jiný lék v zažívacím traktu, při kterém dojde k následnému snížení biologické dostupnosti a narušení enterohepatálního cyklu. Příkladem této interakce je například současné použití antacid, adsorbencií či vlákniny. (3,5,11,16) 2.3.2 Vytěsnění antikoagulancia z vazby na albumin Při této interakci dojde ke zvýšení účinku, protože stoupá koncentrace volného léčiva v plazmě. Toto zvýšení je ale pouze dočasné, dojde i ke zrychlené eliminaci, takže se nakonec v plazmě hladina volného léčiva ustanoví. Interagují léčiva jsou například přípravky obsahující aescin či salicyláty. (3,5,11,16) 2.3.3 Ovlivnění biotransformace antikoagulancia Během metabolizmu v játrech se může účinnost snížit či zvýšit. Při současném používání léčiv působících krom jiného taky jako tzv. enzymové induktory cytochromu P450, např. barbituráty, dojde ke zrychlení jaterní biotransformace a účinek léčby se sníží. V opačném případě, snížením biotransformačních dějů tzv. enzymatickými inhibitory, dojde k výraznému prohlubování antikoagulační léčby. Dochází k blokaci cytochromu P450 a po každé další dávce léku k navyšování aktivní volné látky v krevní plazmě. Tato interakce patří mezi nejzávažnější. (3,5,11,16) 16

2.3.4 Další mechanismy vzniku interakcí Mezi další mechanismy patří potenciace inhibičního účinku antikoagulancií na recyklaci hydrochinové formy vitaminu K, dále pak samostatná inhibice epoxid reduktázy a zvýšené odbourávání již aktivních koagulačních faktorů. (11,16) 2.3.5 Narušení krevní srážlivosti jiným mechanismem Léčiva, obsahující například vyšší množství kyseliny acetylsalicylové, snižují agregaci trombocytů. Z tohoto důvodu přímo samostatně ovlivní hemostázu a jejich užívání s antikoagulancii je kontraindikováno. (11,16) 2.4 Interakce s volně prodejnými léčivými přípravky Jak již říká název kapitoly, následující řádky se budou zabývat interakcemi léčiv ovlivňujících krevní srážlivost s volně prodejnými léčivými přípravky. Konkrétně však zde budou uvedeny interakce nejpoužívanějšího antikoagulancia warfarinu. Četné interakce s léčivy vázánými na lékařský předpis zde uvedené nebudou, bylo by to již mimo oblast působnosti farmaceutického asistenta, pro kterého je po obsahové stránce hlavně tato práce zaměřena. Po uvedení interagujícího léčiva bude uvedena i varianta léčivého přípravku bez interakce (pokud existuje), který lze užívat při antikoagulační léčbě. 2.4.1 Warfarin a terapie bolesti Interakce warfarinu při současným podání nesteroidních antiflogistik spočívá v blokaci gastroprotektivních prostaglandinů, a tím v možnosti vzniku zvýšeného gastrointestinálního krvácení. Další interakcí je ovlivnění (snížení) krevní srážlivosti blokací vzniku prostaglandinů ovlivňujících krevní srážlivost. Je třeba se vyhnout přípravkům s účinnou látkou ibuprofen, obchodní názvy APO-IBUPROFEN, BRUFEN, IBALGIN, IBUFEIN, IBUPROFEN, MODAFEN, NUROFEN, naproxen, obchodní název NALGESIN a diklofenak, obchodní název DICLOFENAC, VOLTAREN a pod. (11,13,16) Při léčbě bolesti je rovněž kontraindikováno používání kyseliny acetylsalicylové. Ta opět interaguje inhibicí cyklooxygenázy a zároveň má sama antiagregační účinek. 17

Mezi přípravky obsahující kyselinu acetylsalicylovou patří ACIFEIN, ACYLCOFFIN, ANOPYRIN, ASPIRIN, CEPHYL, MIGRALGIN. V případě nutnosti použití výše uvedených přípravků, je vždy dobré o tom informovat ošetřujícího lékaře a více hlídat výsledky INR. Použít pokud možno co nejmenší dávku, při léčbě bolesti kloubů, svalů a šlach volit lokální topickou lékovou formu oproti perorální. Řešením situace při léčbě bolesti je podání přípravku s obsahem účinné látky paracetamol při dávkování 500-2000 mg/den, obchodní název PARACETAMOL, PARALEN, PANADOL aj. Použít je možno přípravky s kombinací účinných látek například paracetamol s kofeinem a guaifenesinem, obchodní název ATARALGIN, či paracetamol s propyfenazonem a kofeinem, obchodní název SARIDON, VALETOL. Terapie přípravky obsahujícími paracetamol nesmí být v tomto případě ale dlouhodobá, protože při pravidelné dlouhodobé léčbě dochází ke zvyšování účinku antikoagulační léčby, a tím i zvýšení rizika krvácivosti. (11,13,16) Na velmi zajímavé výsledky ukazuje studie srovnávající analgetické účinnosti analgetik (viz. Tabulka č. 3). Jako kritérium analgetické účinnosti je zde hodnota NNT (The Number Needed to Treat). Čím nižší hodnota je, tím větší je pravděpodobnost, že léčivo bude tlumit bolest. Výsledky ukazují, že ne vždy u silnějšího analgetika bude pravděpodobnost útlumu bolesti vyšší. V tabulce jsou pak zvýrazněny léčivé přípravky, které je možno použít při antikoagulační léčbě. Analgesic and dose (mg) Number of patients in comparison Percent with at least 50% pain relief NNT Lower confidence interval Higher confidence interval Etoricoxib 180/240 248 77 1.5 1.3 1.7 Etoricoxib 120 500 70 1.6 1.5 1.8 Diclofenac 100 545 69 1.8 1.6 2.1 Celecoxib 400 298 52 2.1 1.8 2.5 Paracetamol 1000 + Codeine 60 197 57 2.2 1.7 2.9 Rofecoxib 50 675 54 2.3 2.0 2.6 Aspirin 1200 279 61 2.4 1.9 3.2 Ibuprofen 400 5456 55 2.5 2.4 2.7 Oxycodone IR 10 + Paracetamol 650 315 66 2.6 2.0 3.5 Diclofenac 25 502 53 2.6 2.2 3.3 Ketorolac 10 790 50 2.6 2.3 3.1 Naproxen 400/440 197 51 2.7 2.1 4.0 18

Piroxicam 20 280 63 2.7 2.1 3.8 Lumiracoxib 400 370 48 2.7 2.2 3.5 Naproxen 500/550 784 52 2.7 2.3 3.3 Diclofenac 50 1296 57 2.7 2.4 3.1 Ibuprofen 200 3248 48 2.7 2.5 2.9 Pethidine 100 (intramuscular) 364 54 2.9 2.3 3.9 Tramadol 150 561 48 2.9 2.4 3.6 Morphine 10 (intramuscular) 946 50 2.9 2.6 3.6 Naproxen 200/220 202 45 3.4 2.4 5.8 Ketorolac 30 (intramuscular) 359 53 3.4 2.5 4.9 Paracetamol 500 561 61 3.5 2.2 13.3 Celecoxib 200 805 40 3.5 2.9 4.4 Ibuprofen 100 495 36 3.7 2.9 4.9 Paracetamol 1000 2759 46 3.8 3.4 4.4 Paracetamol 600/650 + Codeine 60 1123 42 4.2 3.4 5.3 Paracetamol 650 + Dextropropoxyphene 963 38 4.4 3.5 5.6 Aspirin 600/650 5061 38 4.4 4.0 4.9 Paracetamol 600/650 1886 38 4.6 3.9 5.5 Ibuprofen 50 316 32 4.7 3.3 8.0 Tramadol 100 882 30 4.8 3.8 6.1 Tramadol 75 563 32 5.3 3.9 8.2 Aspirin 650 + Codeine 60 598 25 5.3 4.1 7.4 Paracetamol 300 + Codeine 30 379 26 5.7 4.0 9.8 Tramadol 50 770 19 8.3 6.0 13.0 Codeine 60 1305 15 16.7 11.0 48.0 Placebo >10,000 18 N/A N/A N/A Tabulka č. 3 : Oxfordská liga analgetik (upraveno) (Zdroj:http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/Acutrev/Analgesics/Le agtab.html 2.4.2 Warfarin a antipyretika Při léčbě horečky se víceméně uplatňují stejné kontraindikace i indikace jako v případě terapie bolesti. Je však nutné vzít v potaz, že samotné horečnaté stavy zapříčiňují zvýšení krevní srážlivosti potažmo snížení antikoagulační léčby. 19

Kontraindikovány jsou opět přípravky obsahující účinnou látku jako je ibuprofen, naproxen, diklofenak a kyselina acetylsalicylová (viz výše). Lékem volby v tomto případě jsou léčiva s účinnou látku paracetamol při dávkování 500-2000 mg/den, obchodní název PARACETAMOL, PARALEN, PANADOL a.j. Použít je možno přípravky s kombinací účinných látek například paracetamol s kofeinem a guaifenesinem - ATARALGIN, paracetamol s propyphenazonem a kofeinem - SARIDON, VALETOL. (11,13,16) 2.4.3 Warfarin a antirevmatika, antiflogistika V této skupině léčiv opět kontraindikace nesteroidních antiflogistik - ibuprofen, naproxen, diklofenak. Kyselina acetylsalicylová vykazuje antiflogistický účinek až při dávkování nad 3 g za den, tudíž se v antiflogistické terapii víceméně nepoužívá. Další léčivou látkou ovlivňující krevní srážlivost, na kterou můžeme narazit, zvyšuje účinek antikoagulancií, a která kromě venoprotektivního účinku má i účinek antiflogistický, je aescin, obchodní název AESCIN TEVA, REPARIL. Při léčbě nesteroidními antiflogistiky v případě nutnosti lze použít v co nejmenší dávce přípravky s účinnou látkou diklofenak, obchodní název DICLOFENAC, OLFEN, FLECTOR, VOLTAREN, INFLAMALGIN a.j. zejména lokálně v topické formě. Do skupiny nesteroidních antiflogistik patří též účinná látka flurbiprofen, obchodní název STREPFEN, FLURBIPROFEN RECKITT BENCKISER 8. Interakce s warfarinem opět vychází z mechanismu účinku nesteroidních antirevmatik antiflogistik a při současném použití dochází ke zvýšenému riziku krvácivosti.(11,13,14,16,17) 2.4.4 Warfarin a léky působící v žaludku K léčivým látkám, které potlačují kyselé ph v žaludku a zároveň mohou ovlivnit antikoagulační léčbu, patří inhibitory protonové pumpy s účinnou látkou omeprazol, obchodní název OMEPRAZOL (ZENTIVA, TEVA, STADA, MYLAN, DR.MAX, ACTAVIS a.j.), HELICID, APO-OME, LOSEPRAZOL. Omeprazol je metabolizován v játrech systémem cytochromu P450, především prostřednictvím CYP2C19 a je jeho středně silným 20

inhibitorem. To má za následek prodloužení eliminace warfarinu a tím jeho delší působení v těle. Slabším inhibitorem CYP2C19 při biotransformaci je látka ranitidin, obchodní název RANISAN, antiulcerózum, antagonista H 2 -receptorů. Tato interakce není tak závažná a je uvedena pouze v několika zdrojích. Nicméně častější kontrola INR a informovanost ošetřujícího lékaře při užívání je doporučená. Lékem volby v této situaci je použití léčivé látky pantoprazolu, obchodní název APO-PANTO, GASTRONORM, NOLPAZA, PANTOLOC CONTROL ), antiulcerózum inhibitor protonové pumpy. I přesto se doporučuje při zahájení a ukončení léčby pantoprazolem provézt kontrolu INR. Další léčiva působící jako antacida s obsahem hořečnatých či vápenatých solí, pořípadě jejich kombinace, je v případě potřeby užívat v rozestupu minimálně 2 hodin od užití warfarinu. V opačném případě by došlo ke sníženému vstřebávání warfarinu, a tím k celkovému snížení účinnosti terapie. Patří sem přípravky s obchodním názvem RENNIE, ANACID, MAALOX, GAVISCON. (11,13,14,16) 2.4.5 Warfarin a léčiva působící ve střevě Vysoké dávky stimulačních laxativ jako je bisakodyl, obchodní název BISACODIL K, FENOLAX, STADALAX, DULCOLAX a.j., při společném užívání warfarinu snižuje odpověď na danou dávku. Nástup účinku je až za 5-10 hodin, proto je nutné s tímto efektem počítat a konzultovat s ošetřujícím lékařem. Do této interakce patří i objemová laxativa, která svým působením zamezí dostatečnému vstřebávání warfarinu a tím sníží účinnost terapie. (11,16) Při použití střevních adsorbens, obchodní názvy CARBO MEDICINALIS, CARBOCIT, CARBOSORB, CARBOTOX a.j., dojde opět k omezení vstřebávání warfarinu a tím ke snížení jeho účinku. Zde opět platí, že užití těchto léčiv musí být minimálně v dvouhodinovém odstupu od požití dávky warfarinu. (11) 2.4.6 Warfarin a léčba osteoartrózy V nedávné době byl nahlášen zvýšený účinek warfarinu při současném užívání přípravků obsahujících glukosamin, obchodní názvy GOOL, BAYFLEX, GS CONDRO 21

1500 mg, Prubeven. Z tohoto důvodu se doporučuje častější kontrola INR a konzultace s lékařem. (7) 2.4.7 Warfarin a odvykání kouření Při odvykání kouření se používají přípravky obsahující nikotin, obchodní název NICORETTE, NIQUITIN CLEAR. Nikotin kromě jiného působí jako induktor enzymů, zvyšuje metabolismus a snižuje plasmatické koncentrace mnoha léčiv, v našem případě i warfarinu a dochází tím ke snížení účinku antikoagulační terapie. Pro použití těchto přípravků je nutná konzultace s lékařem. (7,16) 2.5 Interakce s potravními doplňky a doplňky stravy Warfarin vykazuje nejen interakce s léčivými přípravky vydávanými na lékařský předpis a volně prodejnými léčivými přípravky, ale řadu interakcí tvoří i s běžnou stravou, potravními doplňky a doplňky stravy. A to v několika případech dokonce velmi závažné. Je zapotřebí znát tyto produkty, ať už z pozice pacienta, který užívá antikoagulancia, tak z pozice farmaceutického asistenta, který v případě potřeby pacienta profesionálně poradí. Potravní doplňky jsou dle zákona o potravinách a tabákových výrobcích nutriční faktory s významným biologickým účinkem. Patří sem tady vitamíny, minerální látky, aminokyseliny, specifické masné kyseliny a další. (11,14,15,16) Doplňky stravy jsou potraviny určené k přímé spotřebě, které se liší od běžných potravin vysokým obsahem potravních doplňků a byly vyrobeny za účelem doplnění běžné stravy na úroveň, která příznivě ovlivňuje zdravotní stav. Několik z těchto doplňků jsou pro téma interakce antikoagulační léčby důležité. 22

2.5.1. Warfarin a vitaminy Vitamin C čili kyselina askorbová vykazuje interakci při užívání warfarinu. Naštěstí se tomu tak děje až při vysokých dávkách tohoto vitaminu, kdy dochází ke snížení účinku antikoagulancií. Proto je důležité dodržet maximální denní dávku tohoto vitamínu cca do 500 mg, pokud je používán vitamin C samostatně či v různých multivitaminech. Pozor pak na složení dalších přípravků s obsahem tohoto vitaminu, např. ACC či COLDREX, STREPSILS a mnoho dalších. Dalšími vitaminy jsou vitamin E a vitamin A, které rovněž ve vysokých dávkách převyšujících 300 mg za den ovlivní účinek warfarinu, ale na rozdíl od vitaminu C jeho účinek zvyšují. Zvýšenou pozornost je třeba dát na obsah těchto vitaminů ať už samostatných či opět v různých multivitaminech a dalších přípravcích. V neposlední řadě sem logicky patří hlavně vitamin K, jehož je warfarin antagonistou, a který je přirozeným kofaktorem krevní srážlivosti. Při terapii je třeba se vyvarovat přípravkům obsahujícím vyšší množství tohoto vitaminu, např. multivitaminy zn. CALIBRUM či CENTRUM OD A AŽ PO ŽELEZO. Vitamin K 1 je obsažen v celé řadě potravin, hlavně v listové zelenině (viz. Tabulka č.2). Hodnoty v tabulce ale neodpovídají skutečně vstřebanému vitaminu, ty jsou v reálu výrazně nižší. Tudíž není nutné se těmto potravinám striktně vyhýbat. Mnohem důležitější v tomto případě je strava vyvážená a ustálená co se týká složení, aby nedocházelo k výraznějším výkyvům krevní srážlivosti. Taktéž by se nemělo nějak výrazně užívat čajové směsi obsahující sušené části rostlin bohaté na vitamin K 1, například zelený čaj. (7,11,14) 2.5.2 Warfarin a koenzym Q10 Velice populární koenzym Q10, užívaný zejména pro jeho kardioprotektivní a neuroprotektivní efekt a jeho antioxidační vlastnosti, je chemicky velice podobný vitaminu K. Ovlivňuje metabolizmus warfarinu a dochází ke snížení jeho účinku. Proto je vhodné se přípravkům obsahujícím koenzym Q10 během antikoagulační léčby vyvarovat. (7,13,15) 23

2.5.3 Warfarin a Hypericum perforatum Hypericum perforatum neboli třezalka tečkovaná je výrazný induktor izoenzymů cytochromu P450, kterými je metabolizován warfarin a jeho účinnost se snižuje. Třezalka má sedativní uklidňující účinky a je používaná v různých čajových směsích například ALVISAN NEO, STOMARAN, TŘEZALKOVÁ NAŤ, TŘEZALKOVÝ ČAJ, ŽALUDEČNÍ ČAJOVÁ SMĚS. Těmto čajům je vhodné se vyhnout. (14,18) 3.5.4 Warfarin a Allium sativum Allium sativum neboli prostě česnek je užíván poslední dobou nejen v kuchyni, ale existuje celá řada doplňků stravy obsahujících česnek ve formě extraktu či prášku. Tyto přípravky pak obsahují většinou cca 1,3 % allinu. Allin je účinná látka obsahující sloučeniny síry. Mechanickým porušením se mění na kyselinu allylsulfenovou a ta se dále mění na allicin. Allicin již má silný antibakteriální účinek, stimuluje sekreci trávicích enzymů a žluče. Užívá se především jako prostředek přispívající ke snížení obsahu cholesterolu a krevního tlaku. Dalším pro nás významným účinkem je to, že působí jako ireverzibilní inhibitor agregace krevních destiček. Byly zaznamenány i případy, kdy při užívání česneku společně s warfarinem došlo ke zvýšení účinku antikoagulační léčby. A to dokonce tak, že stabilizované hodnoty INR se terapií česnekem zvýšily téměř o 100 %! Při léčbě warfarinem i jinými antikoagulancii je třeba se takovým doplňkům stravy vyhnout a upozornit pacienta i na možné riziko užívání česneku v potravě při užívání více jak 5 g/den, což odpovídá přibližně 5 stroužkům česneku. (11,13,16,19) 2.5.5 Warfarin a Ginkgo biloba Extrakt z listů jinanu dvoulaločného (Ginkgo biloba) je v poslední době velice populární. Obsahové látky v extraktu, především ginkgolidy, jsou používány u lidí s Alzheimerovou chorobou, u demence po mozkové příhodě, u poruch periferní cévní cirkulace a podobně. Mají antioxidační, neuroprotektivní i cholinergní účinek. Ginkgolid B působí jako potencionální antagonista na faktory aktivující krevní srážení. Neměl by se tedy užívat společně s warfarinem, protože bude potenciovat jeho účinky a zvýší se tak riziko krvácivosti. (18,20) 24

Mezi produkty jmenujme alespoň GINKGOPRIM, GINKGOMAX a pod. Existují i registrovaná volně prodejná léčiva, např. TANAKAN či TEBOKAN. 2.5.6 Warfarin a Ginseng radix Mnoho různých přípravků a potravinových doplňků obsahují ženšen. Používá se hlavně jako adaptogen, chrání tělo vůči stresu a podílí se na obnově homeostázy. Působí preventivně proti onemocnění, imunostimulačně a protizánětlivě. Tyto všechny vlastnosti jsou ve větší míře přisuzovány obsahovým látkám strukturou řadící se mezi steroidní saponiny, tzv. ginsenosidy. Ginsenosidy interagují s warfarinem tím, že zvyšují jeho účinky dosud neznámým mechanismem. Uvažuje se o ovlivnění aktivity krevních destiček. Poslední dobou se ale stále více objevují případy, kdy užívání ženšenu naopak účinek warfarinu snížilo. (1,21) Z těchto výše uvedených důvodů se současné užívání ženšenu a warfarinu nedoporučuje. Mezi běžné produkty obsahující ženšen prodávané v lékárnách jsou například oblíbený GERIAVIT PHARMATON, CENTRUM SILVER, WALMARK ŽENŠEN. (1) 2.5.7 Warfarin a omega-3 mastné kyseliny Při experimentu, kdy bylo podáváno více než 2 g omega-3 mastných kyselin za den, klesla krevní srážlivost o 30 %. Jedná se pravděpodobně o působení, které zasahuje do tvorby tromboxanu A 2. Z tohoto důvodu je nutné hlídat dávkování omega-3 mastných kyselin a doporučuje se konzultace s ošetřujícím lékařem při současném užívání s warfarinem. Navíc celá řada přípravků obsahující tyto esenciální kyseliny obsahuje i vitamin E, sušený česnek či vitamin A, které rovněž ve vyšších dávkách vykazují interakci v antikoagulační léčbě (viz výše). (15,23) 25

2.5.8 Warfarin a enzymy papain, bromelain Enzymy papain, běžně obsažený v papáje, a bromelain, obsažený v ananasu, jsou svojí strukturou podobné vitaminu K a předpokládá se, že díky této podobnosti ovlivňují metabolizmus warfarinu a snižují jeho účinek. Právě tyto a jiné enzymy obsahují přípravky jako jsou WOBENZYM či APO- CURENZYM. Užívání těchto přípravků po dobu terapie antikoagulancii je dobré konzultovat s lékařem. Já sám jsem se setkal s případem, kdy pacientovi po náhradě kolenního kloubu a v důsledku výkonu užívajícímu warfarin, byl lékařem tento produkt striktně zakázán. (7,11) 2.5.9 Warfarin a přípravky obsahující výtažky z brusinek V nejnovějších studiích se často začíná zmiňovat interakce warfarinu s větším množstvím brusinek či brusinkové šťávy, potažmo s přípravky obsahujícími výtažky z brusinek. Poukazuje se, že se tímto užíváním zvyšuje účinek warfarinu, prozatím ne zcela jasným mechanizmem. Uvažuje se o přítomnosti salicylátů a flavonoidů. (7) Doporučuje se konzultace s lékařem a nepřekračovat doporučenou denní dávku či nezačít používat produkty s větším obsahem. Mezi tyto produkty patří např. URINAL, UROVAL. 2.5.10 Warfarin a andělika čínská Andělika čínská, známá i pod názvem Dong quai, bylina z čeledi miříkovitých, se v nejrůznějších formách používá k posílení lymfatického systému, ke snižování krevního tlaku, k léčení menstruačních a klimakterických potíží atd. Obsahuje šest druhů kumarinů, které prodlužují protrombinový čas, navíc inhibují cyklooxygenázy a tím i agregaci trombocytů. Společné užívání této byliny s warfarinem zvyšuje jeho účinek a je zde tudíž větší riziko krvácivých komplikací. Proto se současné užívání těchto dvou přípravků nedoporučuje. Mezi prodávané přípravky s andělikou patří např. BYLINNÉ KAPSLE ANDĚLIKA ČÍNSKÁ kapsle, ANDELIKA STAR kapsle, KLIMA LADY, ANDĚLIKA ČÍNSKÁ tinktura atd. (7,14) 26

2.5.11 Warfarin a další interagující přípravky Mezi další přípravky, kromě výše uvedených, zvyšující účinek warfarinu při současném užívání se řadí přípravky obsahující šalvěj (snižuje odbourávání warfarinu), olej z lněného semínka, paprika, heřmánek, tužebník, zázvor, též známý enzymový inhibitor ve formě grapefruitového extraktu či šťávy. Je nutné ale zmínit, že většina těchto produktů by se k závažné interakci musela užívat ve vysokých dávkách. Mezi látku, která zvyšuje účinek warfarinu patří i alkohol (popř. přípravky obsahující etanol). Ten jednak dočasně zvyšuje volnou frakci warfarinu v krevní plazmě, rovněž nadměrný příjem alkoholu zpomaluje jaterní metabolizaci. Chronický excesivní abúzus vede k indukci cytochomu P450 a naopak účinek snižuje a je to závažná kontraindikace léčby warfarinem. (7,11,14,16) 2.5.12 Warfarin a potrava Jak bylo již několikrát výše naznačeno, warfarin vykazuje četné interakce i s běžnou potravou. Není cílem této práce právě tyto interakce řešit, nicméně je žádoucí zde uvést alespoň následující. Pacient užívající warfarin by se měl vyvarovat nadměrnému dlouhodobému požívání potravin s vysokým obsahem vitaminu K (viz Tabulka č.2), hlavně listové a košťálové zeleniny. Je ale nežádoucí, aby se pacient striktně vyvaroval veškeré zeleniny obsahující vitamin K, který je, kromě krevní srážlivosti, nepostradatelný taktéž pro správný kostní a chrupavkový metabolismus. Je důležité mít stravu vyváženou, nedělat v ní žádné zásadní změny. (7) 2.6 Interakce - shrnutí Jak je zřejmé z předchozích řádků, léčba warfarinem vykazuje velký počet interakcí s volně prodejnými léčivými přípravky i s doplňky stravy a potravními doplňky. Nejsou zde uvedeny zdaleka všechny, pouze ty důležitější, s kterými se farmaceutický asistent může běžně setkat. Znalost či informovanost o těchto interakcích můžeme rozdělit do tří rovin. První a zásadní je znalost u ošetřujícího lékaře. Ten by měl tyto poznatky alespoň 27

v základu předat svému pacientovi, minimálně ho informovat o tom, že když si půjde obstarat sám do lékárny nějaký přípravek, musí vždy hlásit svojí léčbu warfarinem. Druhá rovina, neméně důležitá, je znalost interakcí u farmaceutického asistenta a lékárníka v lékárně. Ti by měli vždy umět poradit či doporučit, co takový pacient může užívat a čeho by se měl vyvarovat, popřípadě co by měl konzultovat se svým lékařem. A také by se měl během své odborné expedice svými dotazy dopátrat, jestli se nejedná o pacienta užívajícího antikoagulancia, i když se sám nenahlásí. V třetí velice komplikované rovině jde o znalost samotného pacienta. V ideálním případě, když je pacient léčen sofistikovaným lékařem a touto problematikou znalým farmaceutickým pracovníkem, stačí mu pouze víceméně ohlášení svojí léčby v lékárně a dodržování pravidelného jídelníčku s vyváženým příjmem vitamínu K a s vyvarováním se některých výše uvedených produktů. Jak budu poukazovat následující kapitoly, bohužel tomu vždy tak není. 28

3 Praktická část 3.1 Dotazníkové šetření, vyhodnocení Hlavním cílem dotazníku je zmapování míry edukace pacientů a jejich informovanost o užívání léčiv ovlivňujících krevní srážlivost. Celkem 100 dotazníků jsem rozdělil do šesti lékáren v severních Čechách, dotazníky jsem vyplňoval já sám v lékárnách, kde pracuji, a kolegové farmaceuti v lékárnách ostatních. Pacientům užívajícím warfarin jsme pokládali otázky z dotazníku a vše rovnou zaznamenali. Průzkum začal v polovině března, koncem měsíce jsem měl již všech 100 dotazníků zpět vyplněných. Obsahoval 11 hlavních otázek a 4 otázky doplňující. 3.1.1 Vyhodnocení dotazníkového šetření Otázka č. 1: Pohlaví respondentů Bylo dotazováno 45 žen a 55 mužů. Pohlaví respondentů 45 55 muži ženy 29