MUDr. Radovan Malý, Ph.D. I. interní klinika FN a LF UK, Hradec Králové Souhrn Malý R.. Remedia 2008; 18: 331 336. patří mezi nová antikoagulancia, která jsou indikována v terapii žilního tromboembolismu. je perorální přímý inhibitor trombinu s výbornými farmakodynamickými vlastnostmi, které umožňují jeho podávání jen jednou denně. Jeho předností je rovněž příznivý bezpečnostní profil bez prokázané hepatotoxicity a s nízkým rizikem výskytu lékových interakcí. výrazně rozšiřuje terapeutické možnosti v rámci prevence žilního tromboembolismu po elektivních náhradách kolenního a kyčelního kloubu, které jsou zatíženy vysokým rizikem výskytu venózního tromboembolismu včetně fatální plicní embolie. Klíčová slova: dabigatran inhibitor trombinu venózní tromboembolismus. Summary Malý R.. Remedia 2008; 18: 331 336., a novel anticoagulant indicated for use in the treatment of venous thromboembolism, is an oral direct thrombin inhibitor with excellent pharmacodynamic characteristics which can be given once daily, does not cause hepatotoxicity and shows a low incidence of drug interactions. considerably extends therapeutic options for the prevention of venous thromboembolism after elective knee and hip replacement surgery associated with a high risk of venous thromboembolism, including fatal pulmonary embolism. Key words: dabigatran thrombin inhibitor venous thromboembolism. Úvod je nov perorální pfiím inhibitor trombinu. je jedním z nejprogresivnûj ích nov ch antikoagulancií v klinickém v zkumu. Zaãátkem roku 2008 vydala EMEA (European Medicines Agency) pozitivní doporuãení pro jeho pouïití v prevenci venózního tromboembolismu (VTE) po totálních náhradách kolenního a kyãelního kloubu v Evropské unii. je vedle ximelagatranu, kter nebyl pro svoji hepatotoxicitu doporuãen pro vyuïití v klinické praxi, jedin m perorálnû podávan m inhibitorem trombinu (tab. 1). specificky a cílenû inhibuje voln i vázan trombin a zabraàuje tvorbû krevní sraïeniny (obr. 1). Farmakologick profil etexilát (BIBR 1048, m. h. 628) je dvojité proléãivo, které se enzymatickou pfiemûnou (hydrolytické tûpení katalyzované esterázou) po absorpci v trávicím traktu mûní na aktivní metabolit dabigatran (BIBR 953, m. h. 471) [1, 2]. Biologická pfiemûna dabigatran etexilátu na dabigatran zaãíná ve stfievû, do portální Ïíly vstupuje proléãivo i aktivní látka. V játrech je pfiemûna dokonãena (konjugace na farmakologicky aktivní acylglukuronid) a pfiibliïnû 20 % léãiva je vylouãeno biliárním systémem. Systém cytochromu P-450 hraje v metabolismu dabigatranu jen malou roli, coï je v hodné riziko lékov ch interakcí je tedy nízké. Biologická dostupnost dabigatranu (etexilátu) je jen kolem 4 %, k dosaïení potfiebn ch plazmatick ch koncentrací léãiva je tedy nutno podávat Tab. 1 P ÍMÉ INHIBITORY TROMBINU vlastnosti rekombinantní bivalirudin argatroban ximelagatran dabigatran hirudiny* a melagatran zpûsob podání i.v., s.c. i.v. i.v. i.v., s.c., p.o. p.o. (ximelagatran) plazmatick poloãas i.v. 60 min 25 min 45 min i.v., s.c. 2 3 h 14 17 h s.c. 120 min p.o. 3 5 h zpûsob vyluãování ledviny ledviny, játra játra ledviny ledviny * rekombinantní hirudiny zahrnují lepirudin a desirudin i.v. intravenózní, s.c. subkutánní, p.o. perorální Tab. 2 POROVNÁNÍ VLASTNOSTÍ DABIGATRANU A XIMELAGATRANU vlastnosti dabigatran ximelagatran molekulová hmotnost 628 474 cíl úãinku trombin trombin dvojité proléãivo ano ano biologická dostupnost (%) 4 20 lékové forma tobolky tablety metabolismus CYP-450 neovlivàuje neovlivàuje ãas k dosaïení maximálních hladin t max (h) 2 2 biologick poloãas t 1/2 (h) 14 17 4 renální eliminace (%) 80 80 hepatotoxicita ne ano CYP-450 systém cytochromu P-450 podle [4] Weitz, 2006. 331
relativnû vysoké dávky [3]. se pomûrnû málo váïe na plazmatické bílkoviny (34 35 %). Vstfiebávání dabigatranu v Ïaludku a v tenkém stfievû závisí na kyselém prostfiedí, je sníïeno o cca 20 25 % u pacientû, ktefií jsou léãeni inhibitory protonové pumpy [4]. Naopak pfii souãasném podávání dabigatranu a amiodaronu je potfieba v znamnû redukovat dávky kvûli nebezpeãí interakce s pfiena eãem glykoproteinu P. S ohledem na dlouh poloãas amiodaronu mûïe potenciál pro lékovou interakci pfietrvávat t dny po ukonãení léãby amiodaronem. U pacientû, ktefií souãasnû uïívají dabigatran a amiodaron, je nutno sníïit dávku dabigatranu na 150 mg dennû. Je nutná opatrnost pfii podávání siln ch inhibitorû glykoproteinu P, jako je verapamil, klarithromycin a dal í. Léã- Tab. 3 POROVNÁNÍ VLASTNOSTÍ DABIGATRANU, NÍZKOMOLEKULÁRNÍCH HEPARINÒ (LMWH) A WARFARINU dabigatran LMWH warfarin perorální podání * * fixní dávkování * * rychl nástup a eliminace úãinku * * pfiedvídatelná farmakokinetika * není nutné monitorování antikoagulace * nejsou známy závaïné potravinové interakce, * riziko lékov ch interakcí je nízké není riziko HIT * * HIT trombocytopenie indukovaná heparinem, LMWH nízkomolekulární heparin Obr. 1 Působení přímých inhibitorů trombinu v koagulační kaskádě; UFH nefrakcionovaný heparin; LMWH nízkomolekulární hepariny. 332
Tab. 4 DABIGATRAN V KLINICK CH STUDIÍCH FÁZE II BISTRO I BISTRO II PETRO PETRO-EX indikace podání THR THR/TKR fibrilace síní fibrilace síní poãet nemocn ch 314 200 502 353 testované dávky 25 600 mg 100 450 mg 100 600 mg 300 mg komparátor enoxaparin warfarin 40 mg/den (INR 2,0 3,0) sledovan cíl úãinnost/ úãinnost/ úãinnost/ úãinnost/ bezpeãnost bezpeãnost bezpeãnost bezpeãnost THR náhrada kyãelního kloubu; TKR náhrada kolenního kloubu Tab. 5 V SLEDKY STUDIE PETRO dávky dabigatranu (mg) 2krát dennû 50 150 300 poãet nemocn ch 107 169 169 70 tromboembolické pfiíhody 2 0 0 0 závaïné krvácení 0 0 4* 0 warfarin závaïné nebo v znamné krvácení (poãet/%) 2 (1,9) 13 (7,7) 17 (10,1) 4 (5,7) zv ení ALT > 3x ULN 0 1 2 0 ULN horní hranice normálních hodnot * 1 krvácivá pfiíhoda pfii souãasném podávání 81 mg kyseliny acetylsalicylové (ASA) dennû a 3 krvácivé pfiíhody pfii souãasném podávání 325 mg ASA Tab. 6 KLINICKÉ STUDIE S DABIGATRANEM V RÁMCI PROGRAMU RE-VOLUTION RE-VOLUTION indikace (sledování) hodnocení klinické studie RE-MODEL primární prevence VTE po TKR dabigatran byl stejnû úãinn a bezpeãn (Evropská unie, JiÏní Afrika, jako enoxaparin (40 mg) v prevenci VTE Austrálie) a pfii sniïování celkové mortality [12] RE-NOVATE primární prevence VTE po THR dabigatran byl stejnû úãinn a bezpeãn jako enoxaparin (40 mg) v prevenci VTE a pfii sniïování celkové mortality [13] RE-MOBILIZE primární prevence VTE po TKR primární cíl: dabigatran vs. enoxaparin (Severní Amerika) (60 mg) v prevenci VTE a celkové mortality selhal (rozdíly byly pfieváïnû ve v skytu asymptomatick ch distálních DVT, ale v skyt v znamn ch VTE byl u v ech léãebn ch skupin podobn pfii nízké frekvenci krvácení) [14] RE-COVER léãba akutního VTE nábor probíhá (v plánu cca 2550 pacientû) RE-MEDY sekundární prevence VTE nábor probíhá (v plánu cca 2000 pacientû) RE-SONATE sekundární prevence VTE nábor probíhá RE-LY prevence mozkové pfiíhody nábor je ukonãen pfii fibrilaci síní RE-DEEM sekundární prevence srdeãních fáze II klinického zkou ení, nábor probíhá pfiíhod u akutního koronárního syndromu VTE venózní tromboembolismus, THR náhrada kyãelního kloubu, TKR náhrada kolenního kloubu ba inhibitorem glykoproteinu P chinidinem je pfii podávání dabigatranu kontraindikována [5]. má rychl nástup úãinku (pfiibliïnû do 2 hodin po podání u zdrav ch dobrovolníkû), poloãas úãinku je kolem 8 hodin po jednorázovém podání a zvy uje se na 14 17 hodin bûhem opakovaného podávání [6, 7]. Pro tento dlouh poloãas úãinku je moïné v nûkter ch indikacích podávat dabigatran jen jednou dennû. je v nezmûnûné formû z 80 % vyluãován ledvinami [1, 2]. V dûsledku toho se mûïe zvy ovat jeho plazmatická koncentrace pfii renální insuficienci. by nemûl b t podáván pacientûm s clearance kreatininu niï í neï 30 ml/min; je dialyzovateln. prodluïuje aktivovan parciální tromboplastinov test (aptt), ale toto ovlivnûní není závislé na dávce. Naopak minimálnû ovlivàuje tromboplastinov test (protrombinov ãas, INR). Pfiesto není nutné úãinek léku laboratornû monitorovat [4]. Na základû omezen ch klinick ch zku eností [8, 9] bylo zji tûno pouze minimální zv ení hodnot jaterních testû ( 3násobné zv ení sérové hladiny alanin aminotransferázy a 2násobné zv ení hladiny bilirubinu) ve srovnání s léãbou ximelagatranem. Pfiesto se nedoporuãuje podávat dabigatran nemocn m s poruchami funkce jater, ktefií dosahují více neï dvojnásobku horní hranice normálních hodnot jaterních testû. Tab. 2 a tab. 3 porovnávají a rozli ují vlastnosti a úãinky dabigatranu a ximelagatranu, resp. warfarinu a nízkomolekulárních heparinû (LMWH). Klinické studie V klinick ch studiích fáze II s dabigatranem byla stanovována dávka a také bezpeãnost a úãinnost léãiva. Byly provádûny studie v rámci prevence VTE po totální náhradû kolenního a kyãelního kloubu (BISTRO I a BISTRO II) [8, 9] v porovnání s enoxaparinem a také bylo sledováno vyuïití dabigatranu v prevenci tromboembolie u nemocn ch s fibrilací síní ve srovnání s warfarinem (PETRO a PETRO-EX) [10, 11] (tab. 4). Ve studii BISTRO II byla prokázána úãinnost a bezpeãnost dabigatranu (byl podáván 1 4 hodiny po operaci po dobu 6 10 dní) u obou sledovan ch skupin (elektivní náhrada kolenního a kyãelního kloubu) v závislosti na dávce. Dávka 300 mg a 450 mg dennû byla úãinnûj í, ale její podávání bylo provázeno vy ím v skytem závaïn ch krvácení ve srovnání s enoxaparinem podávan m v dávce 40 mg dennû. Optimální denní dávka dabigatranu byla stanovena v rozmezí 100 300 mg dennû [9]. Ve studiích PETRO a PETRO-EX byl dabigatran v dávce 150 mg dvakrát dennû stejnû úãinn 334
Tab. 7 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE RE-MODEL jako warfarin v terapii rizikov ch pacientû s fibrilací síní, léãba byla dobfie sná ena a bez projevû hepatotoxicity [10, 11] (tab. 5). V rámci rozsáhlého (více neï 34 000 pacientû) programu klinick ch studií RE-VOLUTION je sledována bezpeãnost a úãinnost dabigatranu v pûti hlavních léãebn ch oblastech (viz také tab. 6): 1. Primární prevence VTE (studie jsou ukonãeny) 2. Léãba akutního VTE (probíhá nábor) 3. Sekundární prevence VTE (probíhá nábor) 4. Prevence mozkové pfiíhody u fibrilace síní (nábor je ukonãen) 5. Sekundární prevence srdeãních pfiíhod u nemocn ch s akutním koronárním syndromem (probíhá nábor) V roce 2007 byly publikovány v sledky dvou rozsáhl ch dvojitû slep ch randomizovan ch studií (RE-NOVATE a RE- -MODEL) [12, 13]. K potvrzení vhodné dávky bylo vyuïito paralelního uspofiádání skupin. Pacienti podstupující v znamnûj í elektivní ortopedické operace (náhrada kolenního nebo kyãelního kloubu) dostávali dabigatran v dávce 75 mg nebo 110 mg bûhem 1 4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg dennû pfii zabezpeãené hemostáze nebo enoxaparin 40 mg den pfied operací a poté dennû. Ve studii RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léãba 6 10 dní, ve studii RE-NOVATE (s náhradou kyãelního kloubu) 28 35 dní. Celkov poãet pacientû byl 2076 (koleno), respektive 3494 (kyãel). V sledky obou studií ukázaly, Ïe antitrombotick úãinek dabigatranu v dávce 220 mg a 150 mg nebyl statisticky slab í celkem VTE/mortalita ze v ech pfiíãin 37,4 40,5 37,7 proximální DVT a/nebo PE 3,8 2,6 3,5 v znamné krvácení 1,3 1,5 1,3 zv ení ALT > 3x ULN 3,7 2,8 4,0 VTE venózní tromboembolismus, DVT hluboká Ïilní trombóza, PE plicní embolie, ULN horní hranice normálních hodnot Tab. 8 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE RE-NOVATE celkem VTE/mortalita 6,0 8,6 6,7 v znamné krvácení 2,0 1,3 1,6 VTE venózní tromboembolismus Tab. 9 KOMBINOVANÁ ANAL ZA STUDIÍ S DABIGATRANEM PO VELK CH ORTOPEDICK CH OPERACÍCH v znamné VTE a VTE spojené s úmrtím 3,8 3,0 3,3 v znamné krvácení 1,1 1,4 1,4 neï úãinek enoxaparinu, pokud jde o celkov poãet VTE a mortalitu ze v ech pfiíãin. Bodov odhad v skytu v znamn ch VTE a mortality spojené s VTE byl u dabigatranu v dávce 150 mg mírnû hor í neï pfii podávání enoxaparinu. Lep í v sledky byly pozorovány pfii podávání dávky 220 mg, u které byl bodov odhad v skytu v znamn ch VTE mírnû lep í neï u enoxaparinu (tab. 7, 8) [12, 13]. Pfii kombinované anal ze v ech 3 studií (RE-MODEL, RE-MOBILIZE, RE-NOVATE), které sledovaly úãinnost a bezpeãnost dabigatranu v primární prevenci VTE u více neï 8000 pacientû po náhradû kyãelního nebo kolenního kloubu, nebyl prokázán zv en v skyt v znamn ch VTE, mortality spojené s VTE ani zv en v skyt v znamného krvácení v porovnání s enoxaparinem (tab. 9) [15]. Na základû v e uveden ch klinick ch studií je dabigatran indikován v prevenci VTE po elektivní náhradû kolenního a kyãelního kloubu. Doporuãená dávka je 220 mg jednou dennû. UÏívají se 2 tobolky s obsahem 110 mg léãiva. Perorální léãbu je tfieba zahájit bûhem 1 4 hodin po ukonãení operace podáním jedné tobolky, poté je nutno pokraãovat 2 tobolkami jednou dennû po celkovou dobu 10 dní po elektivní náhradû kolenního a 28 35 dní po elektivní náhradû kyãelního kloubu, pokud nejsou krvácivé komplikace a je zabezpeãena hemostáza. Závûr v raznû roz ifiuje terapeutické moïnosti (vedle pouïití LMWH, warfarinu a nepfiímého inhibitoru faktoru Xa fondaparinuxu) v rámci prevence VTE po elektivních náhradách kolenního a kyãelního kloubu, které jsou zatíïeny vysok m rizikem v skytu VTE vãetnû fatální plicní embolie. pfiedstavuje perorálnû podávan pfiím reverzibilní kompetitivní inhibitor trombinu, jehoï pfiedností je pohodlné a pravidelné dávkování jednou dennû bez nutnosti titrace, rychl nástup a pokles úãinku. K v hodám patfií rovnûï pfiízniv bezpeãnostní profil bez známek hepatotoxicity, nízk potenciál lékov ch interakcí a fakt, Ïe dabigatran neinteraguje v znamnû s potravinami. Bûhem léãby není nutná laboratorní kontrola krvácivosti a sráïlivosti. je vyluãován pfieváïnû ledvinami, a proto je léãba kontraindikována u nemocn ch s tûïkou renální nedostateãností. VTE venózní tromboembolismus Práce je podporována v zkumn m zámûrem MZO 00179906. Literatura [1] Gustafsson D. Oral direct thrombin inhibitors in clinical development. J Intern Med 2003; 254: 322 334. [2] Mungall D. BIBR-1048 Boehringer Ingelheim. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 905 907. [3] Stangier J, Eriksson BI, Dahl OE, et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005; 45: 555 563. [4] Weitz JI. Emerging anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2006; 96: 274 284. [5] Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhi- 335
bitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 285 95. [6] Stangier J, Stähle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 47 59. [7] Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292 303. [8] Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004; 2: 1573 1580. [9] Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost 2005; 3: 103 111. [10] Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007; 100: 1419 1426. [11] The Petro-ex Investigators. Safety and efficacy of extended exposure to several doses of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis 2006; 21 (Suppl. 4): 2 Abstr 5. [12] Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE- -MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178 2185. [13] Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non- -inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949 956. [14] Friedman RJ, Caprini JA, Comp PC, et al. etexilate versus enoxaparin in preventing venous thromboembolism following total knee arthroplasty. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 2): OC051. [15] Caprini JA, Hwang E, Hantel S, et al. The oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate is effective and safe for prevention of major venous thromboembolism following orthopaedic surgery. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 2): O-W-050. 336