Analýza užitečnosti nákladů při léčbě romiplostimem v porovnání se standardní léčbou u pacientů s imunitní trombocytopenií v podmínkách České republiky Tomáš Březina 1, Jiří Klimeš 2, Tomáš Doležal 2, Hana Mašková 1 1 Amgen s.r.o, Praha, 2 Value Outcomes, s.r.o, Souhrn Březina T, Klimeš J, Doležal T, Mašková H. Analýza užitečnosti nákladů při léčbě romiplostimem v porovnání se standardní léčbou u pacientů s imunitní trombocytopenií v podmínkách České republiky. Farmakoekonomika 2014;8:???? Úvod: Romiplostim je nový agonista receptoru pro trombopoetin, který byl v posledních třech letech v České republice dočasně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro léčbu refrakterní imunitní trombocytopenie. Pro účely žádosti o stanovení výše a podmínek trvalé úhrady romiplostimu v České republice byl vytvořen model analyzující užitečnost nákladů, který byl postaven na datech z reálné klinické praxe. Cíl: Cílem této práce je prezentovat všechny výsledky analýzy užitečnosti nákladů při použití přípravku romiplostim v léčbě dospělých pacientů s ITP ve srovnání se standardní léčbou zahrnující rituximab, bez rituximabu, bez rituximabu a MMF (mikofenolát mofetil) a oproti eltrombopagu. Metodika: Pro účely stanovení nákladové efektivity byl vytvořen společností BresMed Health Solutions Markovův model užitečnosti nákladů, který byl validován předními odborníky na léčbu ITP. Model je vypracován z pohledu plátce zdravotní péče v České republice a postaven na léčebných schématech, které jsou v ČR běžné. V modelu byly prezentovány čtyři scénáře: romiplostim oproti sekvenci s rituximabem, eltrombopagem, sekvenci bez rituximabu a sekvenci bez rituximabu a MMF. Ve všech čtyřech případech byly hodnoceny výsledky vždy pro skupinu pacientů po splenektomii, bez splenektomie a u kombinované populace. Náklady, které byly v modelu použity, byly převzaty ze seznamu hrazených přípravků a vyhlášky o seznamu hrazených výkonů (k datu podání žádosti o úhradu, tj. v lednu 2013). Výsledky: Analýza užitečnosti nákladů prokázala, že přidání romiplostimu do léčebného schématu pro dospělé pacienty s ITP je oproti dosavadní léčbě (zahrnující rituximab i bez rituximabu) a také oproti eltrombopagu nákladově efektivní (dokonce dominantní, tj. náklady šetřící a zároveň generující více ) u obou splenektomované a kombinované populace. U pacientů nesplenektomovaných romiplostim generuje velmi nízký 41 000 74 000 Kč/ a je vysoce nákladově efektivní. Závěr: Použití romiplostimu pro léčbu dospělých pacientů s chronickou refrakterní ITP je ve srovnání se standardní léčbou (zahrnující rituximab i bez rituximabu+/-mmf) a eltrombopagem nákladově efektivní alternativou (dominantní u splenektomovaných pacientů a kombinované populace tj. náklady šetřící a generující více ). Ve skupině nesplenektomovaných pacientů je romiplostim vysoce nákladově efektivní. Romiplostim tak prokázal, že nejen zlepšuje klinické výsledky léčby imunitní trombocytopenie redukcí krvácení a snížením potřeby záchranné terapie, ale že je také nákladově efektivní ve srovnání s dostupnou léčbou. Klíčová slova cost-utility analýza, imunitní trombocytopenie, eltrombopag, romiplostim Summary Březina T, Klimeš J, Doležal T, Mašková H. Cost effectiveness of romiplostim for the treatment of immune thrombocytopenia (ITP) patients in the Czech Republic. Farmakoekonomika 2014;8:???? Background: Romiplostim is a thrombopoetin-receptor agonist which has been temporarily reimbursed for the treatment of refractory immune thrombocytopenia (ITP) in the Czech Republic since 2010. The cost-utility model, which was based on real-life data from Czech clinical practice, was built in the context of the permanent reimbursement request after three one-year renewals of the reimbursement conditions for romiplostim. Aims: The objective was to show the cost-utility analysis of romiplostim if added to the treatment pathway in the treatment of adult ITP patients in Czech Republic, in comparison with standard of care (SoC) with or without rituximab +/-MMF (mycophenolate mofetil) and eltrombopag. 17
Methods: A cost-utility Markov model was developed by BresMed Health Solutions and validated by key opinion leaders clinical specialists. The base-case model was constructed from the perspective of the Czech Republic health care payer and was based on the treatment sequences that reflect current local practice for ITP management. Romiplostim was compared with four scenarios in the model: SoC including rituximab, SoC not including rituximab, SoC not including both rituximab and MMF, and eltrombopag. In all four scenarios, splenectomised patients, non-splenectomised patients and the combined groups were evaluated. All costs were derived from published Czech reimbursement lists and other relevant sources in January 2013. Results: The cost-utility model demonstrated that the addition of romiplostim to the treatment pathway is less costly with better outcomes/ (dominant) than SoC (with/without rituximab+/-mmf) and eltrombopag in both the splenectomised and combined populations. In the non-splenectomised population, the model showed that romiplostim is highly cost effective compared to SoC (with/without rituximab +/-MMF) and eltrombopag, with s between 41,000 and 74,000 CZK/. Conclusion: In a Czech clinical setting, romiplostim was cost-effective compared with current standard of care and eltrombopag and improved clinical outcomes in patients with chronic refractory ITP. Klíčová slova cost-utility analysis, immune thrombocytopenia, eltrombopag, romiplostim Imunitní trombocytopenie Imunitní trombocytopenie (ITP), dříve označovaná jako idiopatická trombocytopenická purpura, je autoimunitní onemocnění charakterizované poklesem počtu krevních destiček, který je způsoben reakcí protilátek IgG proti různým povrchovým strukturám trombocytů. Je pozorována také insuficience trombopoezy v kostní dřeni při nedostatku trombopoetinu a v periferní krvi klesá počet destiček pod 100 x 10 9 /l. Incidence onemocnění je udávána okolo 10 případů na 100 000 obyvatel (1). Diagnostická a léčebná doporučení pro ITP publikovaly jak Americká hematologická společnost (ASH) (2) a Britský výbor pro standardy v hematologii (BCSH) (3), tak i Česká hematologická společnost (4). Onemocnění se dělí dle délky trvání na 3 fáze: nově diagnostikovanou ITP, perzistentní ITP (v období 3 12 měsíců od stanovení diagnózy) a chronickou ITP (více než 12 měsíců od stanovení diagnózy) (4,5). Pro vlastní stanovení diagnózy ITP se předpokládá vyloučení všech ostatních možných příčin trombocytopenie, jako jsou klonální onemocnění krvetvorby (myelodysplastický syndrom), ale také neimunitní trombocytopenické poruchy, vyvolané například dlouhodobým alkoholismem nebo hypersplenismem (4,6). Chronickou formou onemocnění je postiženo okolo 10 % všech nemocných, u nichž byla ITP diagnostikována a počet destiček u nich klesá pod 20 30 x 10 9 /l i přes probíhající léčbu. U pacientů, kteří reagují na léčbu, je mortalita obecně nízká, ale u refrakterních pacientů může být 6 15 % (7). Léčba imunitní trombocytopenie První linií léčby pacientů s ITP, kteří mají počet destiček pod 30 x 10 9 /l a jsou bez závažných krvácivých příznaků, je monoterapie kortikosteroidy. Doporučuje se pulsní léčba methylprednisolonem s přechodem na perorální prednison v denní dávce 1 2 mg/kg hmotnosti pacienta. Podobně lze podávat také dexamethason v dávce 40 mg po 4 dny. U pa cientů, kteří již mají manifestní krvácení, je doporučeno použití vysoké dávky imunoglobulinů i. v. (IVIG), a to v obvyklé dávce 1g/kg hmotnosti pacienta po dobu 2 dní, nebo 0,4 g/kg po dobu 5 dní (6). Léčebná odpověď, která je ve většině studií hodnocena jako vzestup počtu destiček nad 50 x 10 9 /l, bývá u kortikosteroidů rychlá a dostavuje se do 2 týdnů od zahájení léčby. Pokud se odpověď nedostaví ani po 4 6 tý dnech, měla by být tato léčba postupně vysazena a pacient by měl být indikován ke 2. linii léčby (6). Také léčebná odpověď na použité imunoglobuliny (IVIG) je rychlá a vede až u 80 % pacientů k razantnímu vzestupu počtu trombocytů. Účinek je pozorovatelný již po první dávce, ale bývá pouze krátkodobý. Poč ty trombocytů klesají na původní hodnoty do 3 4 týdnů po zahájení léčby (1). Standardním léčebným postupem, který se používá již celou řadu let pro léčbu ITP ve 2. linii, je splenektomie. Slezina je místem tvorby protilátek a destrukce krevních destiček opsonizovaných autoimunitními protilátkami, což je klíčový mechanismus účinku, pro který je tato metoda používána. I přes jednoduchost a účinnost této chirurgické metody, kdy je až u dvou třetin pacientů pozorována kompletní remise (8 10), je však v současné době patrný odklon od jejího používání. Splenektomie je provázena výraznou morbiditou spojenou s infekčními onemocněními a dalšími komplikacemi souvisejícími s vlastním chirurgickým výkonem. Do rozhodování o provedení splenektomie také velmi často vstupuje pacient, který může vyjádřit obavy či neochotu podstoupit operaci (1,6). Další možností, která přichází v úvahu ve 2. linii léčby ITP, je opětovné nasazení kortikosteroidů, a to především u pacientů, u kterých byla tato léčba provázena léčebnou odpovědí již v 1. linii. Dalšími léčebnými modalitami jsou azathioprin, cyklofosfamid, vinca alkaloidy, cyklosporin A nebo mykofenolát mofetil (6). Dlouhou dobu byl využíván také rituximab, monoklonální protilátka proti receptoru CD20, u níž byla prokázána účinnost i u některých pacientů s rezistentní formou ITP. Rituximab byl podáván ve standardní dávce 375 mg/m 2 týdně po dobu 4 týdnů. I přes účinnost rituximabu 18
(byť dočasného charakteru) je třeba mít na paměti, že není v této indikaci registrován, jeho použití je tak ryze v režimu off-label, a zároveň není ani oficiálně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v České republice, a je tak používán v rozporu s indikačním omezením. V neposlední řadě je třeba mít na paměti profil nežádoucích účinků této imunosupresivní biologické terapie. V roce 2009 byl registrován první agonista TPO receptoru romiplostim, a byl tak zahájen zcela nový přístup k léčbě ITP. Romiplostim je Fc-peptidová protilátka, která signalizuje a aktivuje transkripční dráhy prostřednictvím TPO receptoru a zvyšuje tím tvorbu krevních destiček. Jedná se o protein, který je produkován bakteriemi Escherichia coli pomocí rekombinační DNA technologie. Lék je podáván 1x týdně ve formě subkutánní injekce v úvodní dávce 1 μg/kg aktuální tělesné hmotnosti pacienta. V závislosti na zvyšující se hladině trombocytů se dávka upravuje vždy o 1 μg/kg/týden až do maximálně přípustné dávky 10 μg/kg/týden (11). Romiplostim je na trh v České republice dodáván společností Amgen pod obchodním názvem Nplate a je určen pro dospělé pacienty s chronickou formou imunitní (idiopatické) trombocytopenické purpury (ITP) po prodělané splenektomii, kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby (např. kortikosteroidy, imunoglobuliny). Dále lze o jeho podání uvažovat ve 2. linii léčby u dospělých pacientů bez splenektomie, u kterých je chirurgický výkon kontraindikován (11). Romiplostim byl registrován na základě výsledků dvou placebem kontrolovaných a dvojitě zaslepených mezinárodních multicentrických studií u dospělých pacientů s ITP, ve kterých bylo zařazeno celkem 63 splenektomovaných pacientů a 62 pacientů bez splenektomie. Primárním cílem studií byla trvalá odpověď, definovaná jako počet destiček 50 x 10 9 /l během 6 nebo více týdnů z posledních 8 týdnů léčby bez použití záchranné terapie v průběhu sledování. Mezi sekundární cíle patřily mimo jiné zjištění přechodné léčebné odpovědi (definované jako výskyt léčebné odpovědi, tj. počtu destiček nad 50 x 10 9 /l, minimálně čtyřikrát v období mezi 2. a 25. týdnem léčby) a celkové léčebné odpovědi (definované jako součet trvalé a přechodné odpovědi) (12). Další možností léčby pacientů ve 2. a dalších liniích léčby je malá molekula nebílkovinné povahy, která specificky stimuluje TPO receptor eltrombopag. Tento přípravek je na český trh dodáván společností GlaxoSmithKline pod obchodním názvem Revolade a má v léčbě ITP obdobné terapeutické indikace jako romiplostim. Jeho dávkování a způsob podání jsou ovšem odlišné, podává se perorálně v úvodní dávce 50 mg 1x denně. Dávka se opět může upravovat v závislosti na léčebné odpovědi až do maximální výše 75 mg/den (13). Obrázek 1 Schematická struktura modelu se všemi zdravotními stavy No bleed Platelets 50 x 10 9 /L remain on current treatment (Tn or W&R) Alive Treatment or watch & rescue (W&R) Platelets 50 x 10 9 /L Platelets < 50 x 10 9 /L All-cause mortality Alive Bleed Minor outpatient bleed Dead Minor outpatient bleed Hospitalization Rescue medication No rescue medication Intracranial haemorrhage Gastrointestinal bleed Other bleed Rescue medication for low platelet counts with perceived risk of bleeding Platelets 50 x 10 9 /L remain on current treatment (Tn or W&R) Response No response Platelets 50 x 10 9 /L (W&R) Platelets < 50 x 10 9 /L Tn+1 or W&R if all tretments exhausted Platelets < 50 x 10 9 /L (W&R) Bleed related mortality Rescue medication Response Response No response Dead Platelets 50 x 10 9 /L (W&R) Platelets < 50 x 10 9 /L Tn +1 or W&R if all tretments exhausted Platelets 50 x 10 9 /L (W&R) All-cause mortality No blead Dead No rescue medication No response Platelets < 50 x 10 9 /L (W&R) Platelets < 50 x 10 9 /L Tn+1 or W&R if all tretments exhausted 19
Oba nové léky, romiplostim a eltrombopag, vstoupily na český trh jako vysoce inovativní přípravky a obdržely dočasnou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Romiplostim již získal rozhodnutím Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) ve správním řízení SUKLS19392/2013 ze dne 11. července 2013 trvalou úhradu, eltrombopag je stále hrazen v režimu dočasné úhrady (rozhodnutím SÚKL z 20. července 2012 ve správním řízení SUKLS46327/2012). Autoři se pokusili stručně popsat analýzu nákladové efektivity romiplostimu oproti standardní terapii dostupné v České republice a oproti eltrombopagu, která byla využita ve správním řízení ke získání trvalé úhrady romiplostimu (správní řízení vedené pod č.j. SUKLS19392/2013). Epidemiologie ITP v České republice Hodnoty incidence a prevalence ITP byly převzaty z odborné publikace, kde se prevalence odhaduje okolo 50,3/100 000 obyvatel (14). Z toho byl odvozen skutečný počet do - s pělých pacientů se všemi formami ITP v České republice (n = 4 287) v situaci, kdy dle ČSÚ bylo v ČR 8 522 012 obyvatel starších 18 let. Cíl a typ analýzy nákladové efektivity předložené ve správním řízení vedeném pod č.j. SUKLS19392/2013 V průběhu správního řízení, ve kterém držitel registračního oprávnění žádal o stanovení výše a podmínek trvalé úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění, byla předložena analýza užitečnosti nákladů (cost-utility analysis). Cílem této analýzy bylo zhodnotit nákladovou efektivitu romiplostimu v léčbě chronické ITP u dospělých pacientů, u kterých byla provedena splenektomie a jsou refrakterní na jinou léčbu (kortikoste roidy, imunoglobuliny), a u dospělých pacientů ve 2. linii léčby, u nichž je splenektomie kontraindikována. Analýza reflektovala situaci v době podání žádosti o trvalou úhradu romiplostimu (přípravek Nplate, leden 2013) (15) a plně odrážela aktuální postavení romiplostimu v klinické praxi. V modelu byly vy užity údaje získané od českých pacientů, kterým byl romiplostim podáván v klinické praxi v České republice (dle výsledků neintervenční observační studie 20070225) a také výsledky získané z registračních klinických studií. Pro účely analýzy byl vyvinut Markovův kohortový zdravotně ekonomický model (16), který modeluje celoživotní náklady a přínosy intervence romiplostimem v porovnání se standardem léčby ITP v České republice; struktura tohoto modelu je znázorněna na obrázku 1. Do modelu byly zahrnuty nejen přípravky doporučené, registrované a hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění, ale také terapie používaná off-label (rituximab) a terapie hrazená pouze dočasně (eltrombopag). Vše bylo modelováno z perspektivy plátce zdravotní péče, přičemž pravděpodobnost přechodů pacientů mezi jednotlivými zdravotními stavy byla dána poznatky z reálné klinické praxe nebo dlouhodobého sledování pacientů v klinických studiích. Náklady a přínosy ve formě byly uvedeny u každého zdravotního stavu a primárním výstupem modelu byl inkrementální poměr nákladů a přínosů (náklady na ) po zavedení romiplostimu. Základní nastavení analýzy nákladové efektivity uvádí tabulka 1. Tabulka 1 Nastavení modelací základního scénáře Typ analýzy Perspektiva Skupina/pacienti Časový horizont Délka 1 cyklu modelu Hodnocená intervence Komparátor Přínosy (outcomes) Diskontní sazba (náklady, přínosy) Cost-utility Plátce zdravotní péče (Zdravotní pojišťovny ČR) Chronická ITP refrakterní po splenektomii Chronická ITP refrakterní bez splenektomie, kontraindikace ke splenektomii Kombinace Celoživotní 4 týdny Sekvence s romiplostimem Sekvence s rituximabem Sekvence s eltrombopagem Sekvence bez rituximabu Sekvence bez rituximabu a MMF Rok života v perfektní kvalitě; 3,5 % Tabulka 2 Sekvence s romiplostimem oproti sekvenci standardu léčby (SoC, včetně rituximabu), observace v modelu znamená přístup bez specifické ITP terapie, kdy v případě výskytu krvácivé příhody nebo extrémního poklesu trombocytů je podáván i. v. imunoglobulin S1 Intervence % S2 Intervence % 1 Romiplostim 100 % 1 Rituximab 68 % 2 Rituximab 68 % 2 Cyklosporin A 50 % 3 Cyklosporin A 50 % 3 MMF 30 % 4 MMF 30 % 4 Azathioprin 35 % 5 Azathioprin 35 % 5 Cyklofosfamid 2 % 6 Cyklofosfamid 2 % 6 Danazol 2 % 7 Danazol 2 % 7 Romiplostim 0 % 8 Eltrombopag 0 % 8 Eltrombopag 0 % 9 Observace 100 % 9 Observace 100 % Komparátor, popis cílové populace a časový horizont Pro porovnání nákladové efektivity romiplostimu s jinou alternativní terapií byly zpracovány celkem čtyři scénáře (dva v rámci podání žádosti a dva na výzvu Státního ústavu pro kontrolu léčiv), a to oproti sekvenci standardu léčby (SoC, včetně rituximabu) (tabulka 2), dále pak oproti sekvenci 20
Tabulka 3 Sekvence s romiplostimem oproti sekvenci s eltrombopagem S1 Intervence % S2 Intervence % 1 Romiplostim 100 % 1 Eltrombopag 100 % 2 Rituximab 68 % 2 Rituximab 68 % 3 Cyklosporin A 50 % 3 Cyklosporin A 50 % 4 MMF 30 % 4 MMF 30 % 5 Azathioprin 35 % 5 Azathioprin 35 % 6 Cyklofosfamid 2 % 6 Cyklofosfamid 2 % 7 Danazol 2 % 7 Danazol 2 % 8 Eltrombopag 0 % 8 Romiplostim 0 % 9 Observace 100 % 9 Observace 100 % Tabulka 4 Sekvence s romiplostimem oproti sekvenci bez rituximabu S1 Intervence % S2 Intervence % 1 Romiplostim 100 % 1 Cyklosporin A 79 % 2 Cyklosporin A 79 % 2 MMF 47 % 3 MMF 47 % 3 Azathioprin 55 % 4 Azathioprin 55 % 4 Cyklofosfamid 3 % 5 Cyklofosfamid 3 % 5 Danazol 3 % 6 Danazol 3 % 6 Rituximab 0 % 7 Rituximab 0 % 7 Romiplostim 0 % 8 Eltrombopag 0 % 8 Eltrombopag 0 % 9 Observace 100 % 9 Observace 100 % Tabulka 5 Sekvence s romiplostimem oproti sekvenci bez rituximabu a MMF S1 Intervence % S2 Intervence % 1 Romiplostim 100 % 1 Cyklosporin A 79 % 2 Cyklosporin A 79 % 2 Azathioprin 55 % 3 Azathioprin 55 % 3 Cyklofosfamid 3 % 4 Cyklofosfamid 3 % 4 Danazol 3 % 5 Danazol 3 % 5 MMF 0 % 6 MMF 0 % 6 Rituximab 0 % 7 Rituximab 0 % 7 Romiplostim 0 % 8 Eltrombopag 0 % 8 Eltrombopag 0 % 9 Observace 100 % 9 Observace 100 % s eltrombopagem (tabulka 3), sekvenci bez rituximabu (tabulka 4) a na závěr také sekvenci bez rituximabu a MMF (tabulka 5). Léčebný standard byl stanoven na základě dotazníku předloženého skupině expertů. Výsledky analýzy byly prezentovány odděleně pro pacienty bez splenektomie, pro pacienty, kteří prodělali splenektomii, a pro smíšenou skupinu pacientů (v základním scénáři v nastavení 50 % versus 50 %). S ohledem na chronicitu onemocnění ITP byl v modelu zvolen celoživotní horizont. V rámci analýzy senzitivity byly v modelu prezentovány výsledky v kratším časovém horizontu (jednoroční). Měřítka a zdrojová data účinnosti Účinnost terapie byla v modelu vyjádřena jako: pravděpodobnost iniciální odpovědi na léčbu, tj. nárůst počtu trombocytů nad 50 x 10 9 /l; průměrný čas do odpovědi na léčbu; průměrný čas do selhání léčby, definovaného jako pokles trombocytů pod 50 x 10 9 /l ve 4 po sobě následujících tý dnech. Riziko progrese, potřeba záchranné terapie (i. v. imunoglobulin) a krvácivé projevy byly konstruovány na základě odpovědi na léčbu, definované jako vzestup krevních destiček nad 50 x 10 9 /l. Vstupními daty do modelu byly výsledky dlouhodobých sledování navazujících na registrační studie s romiplostimem a výsledky observační studie, prováděné v České republice pod názvem Dlouhodobá, observační, neintervenční studie hodnotící používání přípravku Nplate (romiplostim) v léčbě pacientů s imunitní trombocytopenií v podmínkách běžné klinické praxe (protokol Nplate 20070225). Jednalo se o multicentrickou mezinárodní jednoramennou neintervenční dlouhodobou observační studii, provedenou u dospělých pacientů s ITP, kteří byli léčeni romiplostimem v podmínkách běžné klinické praxe. Údaje od každého zařazeného pacienta byly sbírány po dobu dvou let od první dávky romiplostimu bez ohledu na celkovou dobu léčby. Studie probíhá v současnosti v několika desítkách center sedmi evropských zemí včetně České republiky a jejími hlavními cíli jsou popis léčebného využití a bezpečnostního profilu romiplostimu v podmínkách běžné klinické praxe, potřeba úpravy, popřípadě snížení dávek souběžné ITP terapie podávané s romiplostimem, a konečně vyhodnocení klinicky relevantních krvácivých příhod. Struktura nákladů a dávkování romiplostimu využité v modelu Náklady na samotné přípravky (romiplostim a všechny komparátory) byly počítány dle aktuálních úhrad v době podání žádosti o udělení trvalé úhrady romiplostimu (SCAU 01/2013) (15). Model dále uvažoval náklady na aplikaci, monitoring, laboratorní vyšetření a náklady na management krvácivých stavů. Zdrojem pro jejich výpočet byl seznam hrazených výkonů. Náklady, resp. spotřebované zdroje na poskytnutou zdravotní péči byly zjištěny pomocí panelu expertů. Dávkování všech přípravků s výjimkou romiplostimu vycházelo z mezinárodních doporučení (5) a je uvedeno v tabulce 6. Náklady spojené s léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 7 a vycházely z aktuálního seznamu cen a úhrad zveřejňovaného SÚKL v době podání žádosti o úhradu romiplostimu (leden 2013) (15). Náklady na romiplostim byly odvozeny od spotřeby celých (včetně plýtvání ) ampulek o objemu 250 μg v observační studii (20070225), v níž byl zjištěn průměrný počet ampulek spotřebovaných za týden 0,91 ampulky. Průměrný počet ampulek na pacienta a týden byl vypočítán jako celkový počet ampulek dělený počtem týdnů léčby romiplostimem v pod- 21
přehledové práce Tabulka 6 Dávkování přípravků dle mezinárodních doporučení Dávka Po dobu (dny) Romiplostim 2 µg/kg 7 dnů Rituximab 375 mg/m 2 4 dnů Léčebná doporučení Eltrombopag 55 mg 28 dnů 25 75 mg/d perorálně Azathioprin 2 mg/kg 28 dnů 1 2 mg/kg/d Danazol 600 mg 28 dnů 200 mg 2 4x denně 2,9 µg/kg (medián týdenní dávky; data z observační studie z ČR 2012); počáteční dávka je 1 µg/kg 1x týdně subkutánně; titrace dávky probíhá v závislosti na počtu destiček 375 mg/m 2 týdně po dobu 4 týdnů. Pacienti mohou vyžadovat opakování cyklu léčby po uplynutí určité doby (měsíce až roky). MMF 2 g 28 dnů 1 000 mg 2x denně po dobu nejméně 3 4 týdnů Cyklosporin A 3 mg/kg 28 dnů 5 mg/kg/d po dobu 6 dnů, následně 2,5 3 mg/kg/d Cyklofosfamid (i. v.) Imunoglobulin i. v. Kortikosteroidy (dexamethason) i. v. 1 g/m 2 2 dny 1 2 mg/kg/d perorálně, po dobu nejméně 16 týdnů nebo i. v. (0,3 1 g/m 2 v 1 3 dávkách) 1 g/kg 2 dny 0,4 g/kg/d po dobu 5 dnů nebo infuze 1 g/kg/d po dobu 1 2 dnů 40 mg 4 dny Dexamethason 40 mg za den po 4 dny opakuje se každé 2 4 týdny, 1 4 cykly léčby: methylprednisolon 30 mg/kg/d po dobu 7 dnů; prednis(ol)on 0,5 2 mg/kg/d po dobu 2 4 týdnů Tabulka 7 Náklady na léky využité v modelu nákladové efektivity Náklad Zdroj Romiplostim (250 µg) 16 442,7 Kč SCAU 01/2013 Rituximab (100 mg) 6 531,81 Kč SCAU 01/2013 Azathioprin (56 tab) 473,33 Kč SCAU 01/2013 Danazol (56 200 mg) 2 210,00 Kč Na základě cenové reference (přípravek není hrazen) Danazol (60 100 mg) 960,00 Kč Na základě cenové reference (přípravek není hrazen) MMF (50 500 mg) 1 334,5 Kč SCAU 01/2013 Cyklosporin A (30 100 mg) 2 212,19 Kč SCAU 01/2013 Cyklofosfamid (g) 52,77 Kč SCAU 01/2013 Eltrombopag (28x 50 mg) 50 992,11 Kč SCAU 01/2013 Imunoglobulin i. v. (g) 1 428,63 Kč SCAU 01/2013 Kortikosteroidy IV (mg) 0,95 Kč SCAU 01/2013 mínkách reálné klinické praxe v České republice. Do tohoto výpočtu jsou kalkulovány i vynechané (tj. nulové) dávky, kdy nebyl romiplostim pacientovi aplikován. Tato průměrná hodnota počtu ampulek byla dále předmětem analýzy senzitivity, kdy její krajní hodnoty byly odvozeny ze střední chyby průměru ve výši 10 % průměrné hodnoty (konkrétně se jedná o rozmezí 0,77 1,06 ampulky). Tento postup kalkulace dávky, odvozené od spotřeby ampulek (a nikoliv od skutečně zjištěné dávky v μg/kg) vychází z reálného předpokladu, že plátce zdravotní péče (zdravotní pojišťovna) nehradí přesnou dávku, která je pacientovi podána, ale celou ampulku romiplostimu. Plátce tedy zaplatí i za zbytek léčiva, které nemůže být pacientovi podáno. V modelaci nákladové efektivity byl tedy užit průměrný počet ampulek (0,91 ampulky) na týden léčby romiplostimem, který byl následně násoben výší plné úhrady ampulky přípravku. Výsledky analýzy užitečnosti nákladů romiplostimu oproti alternativní léčbě Výsledky analýzy užitečnosti nákladů romiplostimu, které byly v rámci uvedeného správního řízení předloženy, jsou prezentovány ve čtyřech scénářích: romiplostim oproti standardní léčbě (SoC) (tabulka 8), romiplostim oproti eltrombopagu (tabulka 9), romiplostim oproti SoC bez rituximabu (tabulka 10) a romiplostim oproti SoC bez rituximabu a MMF (tabulka 11). Každý scénář byl samostatně dále zpracován pro pacienty bez splenektomie, pacienty, kteří již podstoupili splenektomii, a dále pro kombinovanou skupinu, kde je v prvních dvou scénářích uvažováno o poměru 50 % splenektomovaných a 50 % nesplenektomovaných pacientů (tabulka 8 a 9). U zbylých dvou scénářů (tabulka 10 a 11) je tato analýza doplněna ještě o kombinovanou skupinu v poměru 33 % splenektomovaných a 66 % nesplenektomovaných pacientů (a to plně v souladu s požadavkem Státního ústavu pro kontrolu léčiv). 22
přehledové práce Tabulka 8 Výsledky modelací ve scénáři sekvence s romiplostimem oproti sekvenci standardu léčby, včetně rituximabu Léčebné rameno Náklady (Kč) náklady (Kč) Nesplenektomovaní pacienti Romiplostim 19 506 891 Kč 16,08 Standard léčby 19 416 218 Kč 14,02 90 673 Kč 2,06 44 107 Kč Splenektomovaní pacienti Romiplostim 25 990 914 Kč 16,45 Standard léčby 28 194 896 Kč 14,87 2 203 982 Kč 1,58 Dominantní Kombinovaná skupina: 50 % splenektomovaní, 50 % nesplenektomovaní Romiplostim 22 597 362 Kč 16,24 Standard léčby 23 676 261 Kč 14,43 1 078 899 Kč 1,81 Dominantní Komentář k výsledkům nákladové efektivity předložené ve správním řízení vedeném pod č.j. SUKLS19392/2013 Romiplostim oproti standardní léčbě (SoC) (tabulka 8) Ve správním řízení bylo ukázáno, že léčba romiplostimem byla dominantní intervencí ve srovnání se standardní léčbou (tj. je náklady šetřící a zároveň účinnější ve zisku ) u pacientů po splenektomii, kde přináší úsporu ve výši 2 203 982 Kč a generuje o 1,58 více ve srovnání se standardem terapie v celoživotním horizontu. Romiplostim byl dominantní také ve smíšené populaci, kde přináší úsporu ve výši 1 078 899 Kč a generuje o 1,81 více. U pacientů, kteří neprodělali splenektomii, byla terapie nákladově efektivní, je 44 107 Kč. Pokud by veškerá léčená populace pacientů s refrakterní ITP byli pacienti bez splenektomie, nelze očekávat vyšší než 44 107 Kč. Romiplostim oproti eltrombopagu (tabulka 9) Romiplostim prokázal dominanci u pacientů po splenektomii, kde generuje úsporu ve výši 1 626 409 Kč a zároveň o 1,12 více ve srovnání s léčbou eltrombopagem. Romiplostim byl dominantní také ve smíšené skupině nemocných, kde přináší úsporu ve výši 741 613 Kč a generuje o 1,21 více. U pacientů bez splenektomie zavedení romiplostimu ve srovnání s eltrombopagem do terapie generovalo 74 266 Kč, což je výše (Kč/) obecně považovaná za nákladově efektivní. Romiplostim oproti SoC bez rituximabu (tabulka 10) Podobné výsledky jako u předchozích dvou scénářů byly pozorovány také u srovnání se standardem léčby bez rituximabu. Intervence romiplostimem byla vysoce nákladově efektivní. V případě splenektomovaných pacientů došlo k ušetření nákladů z prostředků veřejného zdravotního pojištění ve výši 2 189 540 Kč a zároveň ke zisku o 1,58 více (romiplostim je tedy u této skupiny nemocných dominantní). U obou modelovaných smíšených skupin (50 % vs. 50 % a 33 % vs. 66 %) byl romiplostim také dominantní (tj. je náklady šetřící a účinnější v zisku ). V případě nesplenektomovaných pacientů představoval pak 51 000 Kč/ v porovnání se SoC bez rituximabu. Tabulka 9 Výsledky modelací ve scénáři sekvence s romiplostimem oproti sekvenci s eltrombopagem Léčebné rameno Náklady (Kč) náklady (Kč) Nesplenektomovaní pacienti Romiplostim 19 506 891 Kč 16,08 Eltrombopag 19 413 630 Kč 14,82 93 261 Kč 1,26 74 266 Kč Splenektomovaní pacienti Romiplostim 25 990 914 Kč 16,45 Eltrombopag 27 617 322 Kč 15,32 1 626 409 Kč 1,12 Dominantní Kombinovaná skupina: 50 % splenektomovaní, 50 % nesplenektomovaní Romiplostim 22 597 362 Kč 16,24 Eltrombopag 23 338 975 Kč 15,03 741 613 Kč 1,21 Dominantní 23
přehledové práce Tabulka 10 Výsledky modelací ve scénáři sekvence s romiplostimem oproti sekvenci standardu léčby (SoC) bez rituximabu Léčebné rameno Náklady (Kč) náklady (Kč) Nesplenektomovaní pacienti Romiplostim 19 470 441 Kč 16,05 SoC bez rituximabu 19 365 013 Kč 13,99 105 428 Kč 2,07 51 011 Kč Splenektomovaní pacienti Romiplostim 25 946 996 Kč 16,43 SoC bez rituximabu 28 136 536 Kč 14,84 2 189 540 Kč 1,58 Dominantní Kombinovaná skupina: 50 % splenektomovaní, 50 % nesplenektomovaní Romiplostim 22 557 500 Kč 16,22 SoC bez rituximabu 23 621 850 Kč 14,40 1 064 349 Kč 1,82 Dominantní Kombinovaná skupina: 33 % splenektomovaní, 66 % nesplenektomovaní Romiplostim 21 476 063 Kč 16,16 SoC bez rituximabu 22 147 566 Kč 14,26 671 504 Kč 1,90 Dominantní Romiplostim oproti SoC bez rituximabu a MMF (tabulka 11) Při porovnání terapie romiplostimem s komparátorem bez rituximabu a MMF vykazoval romiplostim obdobné konzistentní výsledky. Intervence romiplostimem byla dominantní u pacientů po splenektomii (úspory 2 217 215 Kč a získaných 1,60 ) a v obou modelovaných smíšených skupinách. V případě nesplenektomovaných pacientů byl 41 000 Kč/. Analýza senzitivity V rámci analýzy senzitivity byly provedeny jednocestná i probabilistická analýza (PSA). Výsledky jednocestné analýzy senzitivity jsou prezentovány jako Net (monetary) benefit, což je přístup, kdy přínosy () jsou vyjádřeny ve finančních jednotkách, tedy konkrétně: 1 = 1 mil. Kč. V případě, že je intervence nákladově efektivní (při zvoleném WTP thresholdu), je výsledek vyšší než 0 Kč, v opačném případě je záporný. Parametry, které měly největší vliv na výsledky, jsou uvedeny na obrázku 2. Výsledky byly nejvíce ovlivněny procentem použití i. v. imunoglobulinů, záchranné terapie, utilitou v nejlepším zdravotním stavu a délkou trvání odpovědi na léčbu romiplostimem. Pravděpodobnost, že bude romiplostim nákladově efektivní (při thresholdu 1 000 000 Kč/), byla 99,7 %, což bylo podpořeno také výsledky PSA (tabulka 12). Na obrázku 3 je uveden vliv klíčových parametrů na výsledek analýzy nákladové efektivity romiplostimu ve srovnání s eltrombopagem. Romiplostim zůstal dominantní intervencí. Tabulka 11 Výsledky modelací ve scénáři sekvence s romiplostimem oproti sekvenci standardu léčby (SoC) bez rituximabu a MMF Léčebné rameno Náklady (Kč) náklady (Kč) Nesplenektomovaní pacienti Romiplostim 19 536 981 Kč 16,00 SoC bez MMF a rituximabu 19 450 760 Kč 13,91 86,218 Kč 2,09 41 192 Kč Splenektomovaní pacienti Romiplostim 26 048 799 Kč 16,39 SoC bez MMF a rituximabu 28 266 014 Kč 14,79 2 217 215 Kč 1,60 Dominantní Kombinovaná skupina: 50 % splenektomovaní, 50 % nesplenektomovaní Romiplostim 22 641 120 Kč 16,18 SoC bez MMF a rituximabu 23 729 045 Kč 14,34 1 087 925 Kč 1,84 Dominantní Kombinovaná skupina: 33 % splenektomovaní, 66 % nesplenektomovaní Romiplostim 21 553 715 Kč 16,11 SoC bez MM F a rituximabu 22 247 324 Kč 14,19 693 610 Kč 1,93 Dominantní 24
přehledové práce Obrázek 2 Tornádo diagram, kombinovaná populace, romiplostim ve srovnání se standardní léčbou (threshold 1 000 000 Kč) Nákladově efektivní Čistý přínos Parametr průměr (95% CI) 0 Kč 2 000 000 Kč 4 000 000 Kč 6 000 000 Kč Náklady na 1 g i. v. imunoglobulinů 1 428,63 (1 193,64 1 663,62) Kč Utilita: destičky 50 000 a žádné krvácení 0,86 (0,54 1) Spotřeba romiplostimu 0,91 (0,77 1,06) ampulek za týden Trvání odpovědi na romiplostim 140,86 (96,76 211,02) cyklu Použití i. v. imunoglobulinů u pacientů s počtem destiček < 50 000 0,4 (0,33 0,47) za cyklus Použití i. v. kortikosteroidů u pacientů s počtem destiček < 50 000 0,08 (0,05 0,13) za cyklus Podíl odpovědí na romiplostim 83 (70 93) % Utilita: destičky < 50 000 a žádné krvácení 0,84 (0,42 1) Utilita: destičky < 50 000 a OP krvácení 0,73 (0,37 0,97) Podíl splenektomovaných pacientů 50 (33 67) % Pravděpodobnost krvácení: destičky < 50 000 hospitalizace 0,04 (0,01 0,07) Utilita: destičky 50 000 a OP krvácení 0,73 (0,37 0,97) Spodní hranice Horní hranice Tabulka 12 Výsledky PSA, 1 000 iterací, kombinovaná skupina Pravděpodobnost dominance romiplostimu Pravděpodobnost, že bude romiplostim nákladově efektivní terapií při hranici ochoty platit 1 000 000 Kč, byla 99,2 %. Výsledky PSA byly v oblasti dominance (tabulka 13). Diskuse a závěr Pravděpodobnost, že bude romiplostim nákladově efektivní při threshold 1 000 000 Kč Imunitní trombocytopenie je autoimunitně podmíněné onemocnění charakterizované izolovanou trombocytopenií s poklesem počtu krevních destiček v periferní krvi pod 100 x 10 9 /l. Kromě dosavadní standardní terapie podávané v první a dalších liniích se začaly u chronické formy onemocnění používat nové přípravky agonisté receptoru pro TPO romiplostim a eltrombopag. Tyto léky mají nejvyšší stupeň doporučení (stupeň doporučení A) v léčbě ITP (4,5). Oba vstoupily na český trh jako vysoce inovativní a obdržely pouze dočasnou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. náklady 83,4 % 99,7 % 1 203 118 Kč 1,729 Dominantní Spotřeba romiplostimu 0,91 (0,77 1,06) ampulek za týden Trvání odpovědi na romiplostim 140,86 (96,76 211,02) cyklu Náklady na 1 g i. v. imunoglobulinů 1 428,63 (1 193,64 1 663,62) Kč Utilita: destičky 50 000 a žádné krvácení 0,86 (0,54 1) Použití i. v. imunoglobulinů u pacientů s počtem destiček < 50 000 0,4 (0,33 0,47) za cyklus Podíl odpovědí na romiplostim 83 (70 93) % Použití i. v. kortikosteroidů u pacientů s počtem destiček < 50 000 0,08 (0,05 0,13) za cyklus Utilita: destičky < 50 000 a žádné krvácení 0,84 (0,42 1) Podíl splenektomovaných pacientů 50 (33 67) % Náklady na eltrombopag 50 992,11 (42 904,39 59 659,31) Kč Utilita: destičky < 50 000 a OP krvácení 0,73 (0,37 0,97) Trvání odpovědi na eltrombopag 89,66 (69,86 116,72) cyklů Pravděpodobnost krvácení: destičky < 50 000 hospitalizace 0,04 (0,01 0,07) Utilita: destičky 50 000 a OP krvácení 0,73 (0,37 0,97) Podíl odpovědí na eltrombopag 35 (31 40) % Nákladově efektivní V lednu roku 2013 předložila společnost Amgen žádost o stanovení trvalé úhrady pro léčivý přípravek Nplate (romiplostim) a součástí spisové dokumentace byla také vypracovaná analýza nákladové efektivity. V této analýze bylo doloženo, že romiplostim je u pacientů s chronickou refrakterní ITP vysoce nákladově efektivní intervencí. Model byl sestaven na základě výsledků registračních klinických studií a výsledků dosahovaných romiplostimem v klinické praxi v České republice. Romiplostim snížil počty událostí spojených s krvácením a nutností záchranné terapie a byl nákladově efektivní (dokonce náklady šetřící) ve srovnání se současnými léčebnými postupy. Ve všech předložených scénářích byl romiplostim oproti standardní léčbě, standardní léčbě bez rituximabu a oproti standardní léčbě bez rituximabu a MMF dominantní u smíšené populace (bez rozdílu procentuálního zastoupení pacientů bez splenektomie a po splenektomii) a ve skupině splenektomovaných pacientů. Romiplostim byl v základním scénáři také dominantní (přinášející více a šetřící náklady) ve srovnání s druhým agonistou TPO receptoru eltrombopagem, a to ve smíšené a splenektomované skupině pacientů. Spodní hranice Čistý přínos 0 Kč 2 000 000 Kč 3 000 000 Kč 4 000 000 Kč Horní hranice 25
Utilita: destičky 50 000 a OP krvácení 0,73 (0,37 0,97) Spodní hranice Horní hranice přehledové práce Obrázek 3 Tornádo diagram, kombinovaná skupina, romiplostim ve srovnání s eltrombopagem (threshold 1 000 000 Kč) Čistý přínos Nákladově efektivní 0 Kč 2 000 000 Kč 3 000 000 Kč 4 000 000 Kč Spotřeba romiplostimu 0,91 (0,77 1,06) ampulek za týden Trvání odpovědi na romiplostim 140,86 (96,76 211,02) cyklu Náklady na 1 g i. v. imunoglobulinů 1 428,63 (1 193,64 1 663,62) Kč Utilita: destičky 50 000 a žádné krvácení 0,86 (0,54 1) Použití i. v. imunoglobulinů u pacientů s počtem destiček < 50 000 0,4 (0,33 0,47) za cyklus Podíl odpovědí na romiplostim 83 (70 93) % Použití i. v. kortikosteroidů u pacientů s počtem destiček < 50 000 0,08 (0,05 0,13) za cyklus Utilita: destičky < 50 000 a žádné krvácení 0,84 (0,42 1) Podíl splenektomovaných pacientů 50 (33 67) % Náklady na eltrombopag 50 992,11 (42 904,39 59 659,31) Kč Utilita: destičky < 50 000 a OP krvácení 0,73 (0,37 0,97) Trvání odpovědi na eltrombopag 89,66 (69,86 116,72) cyklů Pravděpodobnost krvácení: destičky < 50 000 hospitalizace 0,04 (0,01 0,07) Utilita: destičky 50 000 a OP krvácení 0,73 (0,37 0,97) Podíl odpovědí na eltrombopag 35 (31 40) % Spodní hranice Horní hranice Tabulka 13 Výsledky PSA, 1 000 iterací, kombinovaná skupina Pravděpodobnost dominance romiplostimu Pravděpodobnost, že bude romiplostim nákladově efektivní při threshold 1 000 000 Kč náklady 81,0 % 99,2 % 816 857 Kč 1,150 Dominantní Standardní terapie (SoC) poskytovala u splenektomovaných pacientů vyšší celkové než u pacientů nesplenektomovaných (14,87 oproti 14,02), což je dáno vyšší léčebnou odpovědí na jiné typy léčby v rámci SoC (jako je například azathioprin) u splenektomovaných pacientů. Tato pacientská skupina (po prodělané splenektomii) je v menším riziku krvácení, má nižší riziko úmrtí, a generuje tak více. byly naopak v této skupině splenektomovaných pacientů nižší, a to z důvodu nižší léčebné odpovědi na léčbu romiplostimem. Na základě předložených výsledků o účinnosti, bezpečnosti, nákladové efektivitě a dopadu do rozpočtu bylo Státním ústavem pro kontrolu léčiv rozhodnuto o přiznání trvalé úhrady romiplostimu (léčivý přípravek Nplate). Toto rozhodnutí ve správním řízení SUKLS 19392/2013 nabylo právní moci dne 1. srpna 2013. Střet zájmů: Společnost VALUE OUTCOMES, s.r.o., obdržela finanční podporu v rámci adaptace předmětného farmakoekonomického modelu od společnosti Amgen, s.r.o. 26
přehledové práce Literatura 1 Hluší A, Indrák K. Imunitní trombocytopenická purpura a moderní léčebné přístupy u dospělých. Postgrad Med 2010;12:667 75. 2 George JN, Wolf SH, Raskob GE, at al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developer by explicit methods for the American Society of Haematology. Blood 1996;88:3 40. 3 British Committee for Standards in Hematology General Hematology Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol 2003;120:574 96. 4 Červinek L, Hluší A, Kozák T. Imunitní trombocytopenie (ITP), Doporučené léčebné postupy v hematologii. Trans Hematol dnes 2010;16(Suppl 3):52 9. 5 Provan D, Stasi R, Newland A, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168 86. 6 Kozák T. Romiplostim (AMG 531) a léčba imunitní trombocytopenické purpury. Farmakoterapie 2009;5:249 56. 7 Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, et al. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001;97:2549 54. 8 Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, et al. Splenectomy for adult pa tients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response and surgical complications. Blood 2004;104:2623 34. 9 Schwartz J, Leber MD, Gillis S, et al. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP). Am J Hematol 2003;72:94 8. 10 Godeau B, Zini JM, Schaeffer A, et al. Immune thrombocytopenic purpura in adults. Curr Opin Hematol 2007;14:535 56. 11 Amgen s.r.o, Česká republika. Souhrn údajů o přípravku Nplate. Datum poslední revize textu 27. 6. 2013. [cit. 2014-01-04]. Dostupné z www: www.sukl.cz/modules/medication/search.php 12 Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double- -blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371:395 403. 13 GlaxoSmithKline, Česká republika. Souhrn údajů o přípravku Revolade 25 mg. Datum poslední revize textu 19. 9. 2013. [cit. 2014-01-04]. Dostupné z www: www.gskkompendium.cz/spc-revolade- -25-mg,-potahovane-tablety.aspx 14 Červinek L, Doubek M, Mayer J. Idiopatická trombocytopenická purpura patogeneze, moderní léčba a analýza prevalence, diagnostiky a terapie nemoci v Jihomoravském kraji. Transfuze Hematol dnes 2009;15:23 30. 15 Státní ústav pro kontrolu léčiv. Seznam cen a úhrad LP/PZLÚ 2013 (SCAU130101.xls, soubor typu xls) : [cit. 2014-01-04]. Dostupné z www: www.sukl.cz/sukl/seznam-cen-a-uhrad-lp-pzlu-k-1-1-2013 16 Lee D, Thornton P, Hirst A, et al. Cost-Effectiveness of romiplostim for the treatment of chronic immune thrombocytopenia in Ireland. Appl Health Econ Health Policy 2013;11:457 69. 27