Oponentský posudek na disertační práci k získání vědecké hodnosti Ph.D. Autorka disertační práce: MUDr. Libuše Husová Téma disertační práce: Vliv bakteriální infekce a laboratorních parametrů na vznik a průběh krvácení u pacientů s portální hypertenzí při jaterní cirhóze. Pracoviště autorky disertační práce: Interní gastroenterologická klinika LF MU v Brně Přednosta: prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc. Rok napsání práce: 2007 Aktuálnost zvoleného tématu Krvácení z jícnových varixů při jaterní cirhóze bylo popsáno již před více než sto lety, ale i přes obrovský pokrok v invazivních i neinvazivních léčebných metodách zůstává stále nejzávažnější komplikací jaterní cirhózy. Jak správně autorka disertace uvádí v kapitolách o současném stavu problematiky, varikózní krvácení postihuje 30 % nemocných s kompenzovanou a 60 % nemocných s dekompensovanou jaterní cirhózou, přičemž 30 % nemocných krvácí do 2 let od průkazu jícnových varixů. Ještě závažnější je skutečnost, že kolem 20 % i více nemocných umírá v průběhu 6 týdnů od vzniku krvácení. Příčina smrti je jen výjimečně v důsledku vykrvácení, většinou je multifaktoriální a koreluje se stupněm jaterní nedostatečnosti. Závažnost je umocněna skutečností, že jícnové varixy vznikají v důsledku portální hypertenze, která je současně příčinou ascitu, jaterní encefalopatie a hepatorenálního syndromu, takže jaterní dekompenzace ať již existující před krvácením nebo vzniklá v jeho důsledku má komplexní podobu. Již v roce 1986 v holandském Groningenu byl uspořádán meeting s cílem vytvořit guidelines péče o nemocné s portální hypertenzí, speciálně pak
pro krvácení z jícnových varixů. Další meetingy, inovující guidelines byly v roce 1990 v italské Bavenu, v roce 1992 v Miláně, v roce 1995 opět v Bavenu, v roce 1996 v Restonu (USA), a v roce 2000 a 2005 zase v Bavenu. Za klíčová jsou považována jednání v Bavenu a proto také mluvíme o guidelines Baveno I - IV. Konsensus Baveno I-IV o diagnostice a léčbě portální hypertenze tvoří teoretickou kostru předložené disertační práce. Práce vznikla na Interní gastroenterologické klinice LF MU v Brně, tedy pracovišti, na jehož Centrálním endoskopickém pracovišti jsou akutně ošetřování a pak na klinice léčeni nemocní s krvácení do GIT prakticky z celého Brna a okolí. To zmiňuji zejména proto, že již organizace péče o takové nemocné, včetně péče přednemocniční vyžaduje velkou profesionální náročnost a zdatnost. Počty nemocných a exklusivní postavení kliniky v české gastroenterologii a hepatologii přímo vybízejí k zpracování tématu disertační práce, aby o vlastní zkušenosti se obohatily poznatky o tak závažném celosvětovém problému gastroenterologie a hepatologie, jakým krvácení z jícnových varixů stále je. Rozsah práce a dokumentace Práce je napsaná na 121 stranách. Je klasicky strukturovaná; současný stav problematiky je napsán na stranách 8-58. Po Úvodu jej tvoří tři kapitoly; Jaterní cirhóza (9-27), Krvácení z varixů při jaterní cirhóze (27-54) a Jaterní cirhóza a infekce (54-58). Vlastní práce je rozvedena v Experimentální části habilitace a je na stranách 59-99. Její součástí jsou Cíl práce, Soubor a metodika, Výsledky, Diskuse, Závěr a Závěry pro praxi. Literárních odkazů je 272. Jednotlivé citace nejsou podle abecedního pořadí autorů, ale podle chronologického zařazení odkazů v textu. Literární odkazy jsou jak recentní tak i starší, pokud se jedna základní prameny. Naši autoři jsou citováni 20krát. Text celé práce je napsán
kultivovaným, čtivým jazykem a již slovní obraty svědčí o dokonalé orientaci autorky v řešené problematice. Velmi cenné jsou tabulky. Je jich úctyhodných 59. Téměř všechny jsou v barevném provedení a technicky tak názorně a dobře provedené, že čtenář by například ani výsledky vlastní práce nemusel v textu díla číst. Nenašel jsem prakticky žádné nebo jen zcela nevýznamné jazykové nepřesnosti a proto na ně ani neupozorňuji. Zpracování tématu s ohledem na dosavadní stav dané problematiky Ten autorka velmi podrobně popisuje v úvodních kapitolách. Čtenář je musí číst velmi koncentrovaně, poněvadž na poměrně krátkém prostoru autorka prezentuje všechny klasické a současně i diskutované recentní názory na komplexní problematiku krvácení z jícnových varixů. Velmi poučná jé kapitola Jaterní cirhóza a infekce. Tvoří teoretický základ valné části disertační práce. Užitečné jsou, tabulka o vlivu infekce na varikózní krvácení a tabulky s algoritmy diagnostiky krvácení do horní části GIT a s algoritmy primární profylaxe varikózního krvácení. Vůbec edukačně jde o velmi cenné kapitoly, které by stály za monografické zveřejnění pro širokou lékařskou obec. Cíle práce se týkají dnes nejvíce diskutovaných otázek kolem portální hypertenze, tj. léčby a profylaxe recidivy krvácení z jícnových varixů. Práce tak plně odráží aktuální potřeby, vyplývající ze stavu dané problematiky. Kvalita docílených výsledků Autorka si vytýčila tyto hlavní cíle práce: zjistit častost infekce (moč, hemokult, krk, stolice, ascites) u nemocných s krvácením v důsledku portální hypertenze (jícnové varixy) při jaterní cirhóze ve srovnání s nemocnými se stejným postižením, ale bez krvácení. Cílem tedy bylo případně prokázat vliv infekce na vznik varikózního krvácení. Dalšími cíli disertace bylo zhodnotit predikci bakteriologických, biochemických a hematologických nálezů na vznik a
recidivu krvácení a na mortalitu, a dále vliv profylaktického podávání různých ATB na stejné parametry u nemocných krvácením z jícnových varixů. Soubor tvořilo 115 nemocných se standardně verifikovanou jaterní cirhózou různé etiologie, přijatých v letech 2001-2005 na Interní gastreonerologickou kliniku LF a FN v Brně s nichž 53 mělo akutní krvácení z jícnových varixů a 62 kontrolních s cirhózou, ale bez krvácení. Bakteriologické, hematologické a biochemické vyšetření bylo provedeno v plném rozsahu téměř u všech nemocných (např. ne v případě bakteriolog. vyšetření ascitu). Nemocní byli randomizováni, monitorování a léčeni dle kriterií Baveno II-IV. K stanovení stupně kompenzace cirhózy byla užita kriteria Childova-Pughova. Profylakticky podávanými ATB byly norfloxacin (27 nemocných) a ampicilin/sulbactam Unasyn (26 nemocných). Statistické zpracování bylo provedeno různými testy vždy s ohledem na hodnocené parametry. Celkové výsledky byly zpracovány programem Statistica. StatSoft, Inc. (2005). Pozoruhodné jsou zejména výsledky té části disertační práce, jejíž předmětem bylo zkoumání významu infekce na vznik krvácení z jícnových varixů. Tak rozsáhlá prospektivní studie tohoto problému je u nás originální. Překvapivě ale nepotvrzuje očekávání, že by infekce, jinak komplikující ať v podobě monoinfekce či sdružené infekce jaterní cirhózu více než 60 % nemocných, byla rizikovým faktorem pro vznik nebo recidivu krvácení z jícnových varixů. Na druhé straně ale vysoké procento současné infekce zdůvodňuje u nemocných s varikózním krvácením alespoň týdenní profylaktickou léčbu ATB, i když není shoda v jejích výběru. To také studie potvrzuje. Práce dále přináší celou řadu statisticky více nebo méně významných údajů (pramenících ze zadání studie) zkoumajících jejich výskyt u krvácejících a nekrvácejících cirhotiků. Jde zejména o změny v hladině močoviny, sérových bílkovin, parametrů nutrice, znaků akutního zánětu (CRP, PCT, leukocyty) či změny v počtu krevních destiček a jiné. O některých z nich by bylo zjednodušeně možno říci, že například pramení již z podstaty Ch-P klasifikace.
Nicméně, autorka nabízí nevšední vysvětlení pro jejich nález. V tomto smyslu je inspirativní diskuse, napsaná na více než 8 stranách, představující další velmi kvalitní část práce. Nastíněná neobvyklá vysvětlení prokázaných nálezů nejenže odrážejí autorčinu myšlenkovou kreativitu, ale otvírají prostor pro pokračování ve studii nejlépe s grantovou podporou. Připomínky a dotazy Technické připomínky nemám. Věcné připomínky: podle jakých kriterií byla prováděná punkce a vyšetření ascitické tekutiny nebylo podávání Nolicinu sondou 2krát denně po dobu 7 dnů pro nemocného zatěžující nebo dokonce při varixech rizikové? Dotazy: běžně je uváděno v učebnicích, že jedním z příznaků jaterní cirhózy je nevysvětlitelná teplota nebo subfebrilie. Mohla by to být infekce, která je tak často s cirhózou sdružená, která je příčinou těchto nevysvětlitelných teplot? překvapující v práci je vysoký výskyt pozitivních hemokultů. Tři krvácející a čtyři nekrvácející kontroly. Nedoporučila by autorka vyšetřování hemokultu rutinně u jaterní cirhózy, i kompensované? vysoké procento pozitivity infekce u nemocných s cirhózou vysvětluje autorka různými mechanismy, uvádíte ale také iatrogenní cestu. Co by doporučila v ošetřovatelské péči nemocných s cirhózou k snížení tohoto rizika. Stanovisko, vycházející z výše uvedeného rozboru a celkové hodnocení práce. Jedná se o nadstandardně kvalitní disertační doktorandskou práci, v níž autorka prokázala vysokou teoretickou připravenost a klinickou zkušenost. Prokázala
smysl pro systematickou práci, klinickou předvídavost a myšlenkovou kreativitu. Soubor nemocných a metodika zpracování jsou adekvátní cílům práce. Ty vycházejí z požadavků a aktuálního stavu poznatků studované problematiky. Zejména ta část práce, která se týká infekce v průběhu jaterní cirhózy, studovaná z různých pohledů, je u nás originální a obohacuje nejen naší gastroenterologii a hepatologii. Ale i ostatní poznatky otvírají prostor pro pokračování ve studii, nejlépe s grantovou podporou. Závěr Disertační doktorandská práce MUDr. Libuše Husové nadstandardně splnila stanovené cíle. Doktorandka prokázala schopnost samostatné vědecké práce a vysoký stupeň kreativního, zejména klinického myšlení.výsledky studie jsou pozoruhodné, některé u nás originální a obohacují nejen naši gastroenterologii a hepatologii. Proto ji doporučuji k obhajobě a na základě její úspěšnosti udělit MUDr. Libuši Husové akademický titul doktor ve zkratce Ph.D. podle 47 Zákona o vysokých školách č. 111/95 Sb. V Olomouci dne 22.3.2007 Prof. MUDr. Jiří Ehrmann, CSc., II. interní klinika LF a FN Olomouc