Neoadjuvantní léãba karcinomu prsu

Název ãlánku Neoadjuvantní léãba karcinomu prsu Doc. MUDr. Petra Tesafiová, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Neoadjuvantní léčba je systémová onkologická terapie předřazená lokálnímu výkonu vedoucímu k místnímu odstranění zhoubného nádoru. Existuje několik dobrých důvodů k její indikaci: 1. Preklinické modely léčby i výsledky klinických studií dokazují, že předoperační chemoterapie je pro organismus biologicky příznivější než pooperační a znamená stejný přínos pro zlepšení celkového přežití jako léčba adjuvantní. 1 2. Neoadjuvantní léčba může zmenšit původní nádor tak, že lze provést prs šetřící výkon a pacientka nemusí podstoupit ablaci. 3. Klinické hodnocení změny velikosti nádoru a hodnocení pomocí zobrazovacích metod umožňuje včas detekovat rezistenci nádoru ke zvolené léčbě, a tím se vyvarovat podání neúčinné léčby, která by pacientku mohla poškodit nežádoucími účinky. 2 4. Časné podání systémové léčby umožní dobrou distribuci léku do nádoru skrze intaktní cévní zásobení. Neoadjuvantní léčba má však i určitá úskalí: 1. Méně než 5 % pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu, které se podrobí neoadjuvantní systémové léčbě, při ní progreduje. Pro tyto nemocné, a dále pro ty, u nichž nemá neoadjuvance žádný účinek, znamená předoperační léčba opoždění kurativního chirurgického výkonu. 2. Předoperační chemoterapie může teoreticky indukovat časnou rezistenci k léčbě. 3. Neoadjuvantní terapie by mohla zvyšovat riziko chirurgických a poradiačních komplikací, což však nebylo nikdy potvrzeno. 3 V praxi tedy převažují výhody neoadjuvantní terapie nad jejími nevýhodami, a neoadjuvance je tak standardním léčebným postupem pro pacientky s karcinomem prsu klinického stadia III. 4 Stále více se však uplatňuje i u operabilních nádorů s nepříznivými biologickými charakteristikami, tedy nádorů s vysokou růstovou aktivitou, vysokým grade, HER2-pozitivitou nebo vysokým rizikem metastazování. V těchto případech je systémová léčba pro osud nemocných významnější než terapie lokální. 5 Lokálně pokročilý nádor se může prezentovat v řadě klinických variant: velký primární nádor (> 5 cm); postižení regionálních uzlin nádorem (L 1 3); prorůstání do stěny hrudníku nebo do kůže, ulcerace, satelitní kožní ložiska; inflamatorní karcinom prsu. Neoadjuvantní terapie je obvykle součástí multimodální léčby. V průměru 75 % žen dosáhne indukční léčbou významné odpovědi primárního nádoru, a skoro polovina z nich dokonce tzv. zobrazovací remise, tedy stavu, kdy pomocí zobrazovacích metod není nádor detekovatelný. Polovina až dvě třetiny nemocných v zobrazovací remisi patří mezi ty šťastné pacientky, u nichž může patolog konstatovat při histologickém vyšetření tzv. patologickou kompletní remisi (pcr), tedy úplné vymizení invazivního nádoru z prsu a spádových uzlin. Neoadjuvantní chemoterapie může změnit klinicky pozitivní postižení axilárních uzlin na patologicky negativní (pn0), což se dle výsledků klinických studií podaří ve 23 38 %. tabulka 1 Prognóza pacientek s lokálnû pokroãil m karcinomem prsu v závislosti na poãtu postiïen ch uzlin (Podle 7) Počet pozitivních uzlin po neoadjuvantní chemoterapii Pětileté přežití L 0 75 % L 1 4 40 50 % L 5 10 30 % L > 10 20 % 22 fiíjen 2010

Řada studií také dokládá statisticky významnou souvislost mezi dosažením patologické kompletní remise a prodloužením přežití bez nemoci (DFS disease-free survival) i celkového přežití (OS overall survival) (obrázek 1). 6 U pacientek s negativitou původně pozitivních uzlin po neoadjuvantní chemoterapii jsou výsledky lepší než u pacientek s pozitivními uzlinami, přičemž riziko rekurence a smrti roste proporcionálně s počtem reziduálních pozitivních uzlin (tabulka 1). 7 Neoadjuvantní chemoterapie Studie vlivu neoadjuvantní terapie na přežití u lokálně pokročilého karcinomu prsu shrnuje tabulka 2. Počet léčebných cyklů ani typ chemoterapie nejsou striktně určeny, protože závisí na odpovídavosti nádoru, ale pokud si za cíl klademe co nejúčinnější redukci nádoru, je rozumné indikovat předoperačně kompletní chemoterapii, odpovídající typu i délce trvání adjuvance. Využíváme antracyklinové režimy (AC-FEC, FAC), které doplňujeme taxany jejich účinnost v neoadjuvanci byla rovněž potvrzena v řadě klinických studií. Například ve studii TAX 301 (Aberdeen) 162 žen s lokálně pokročilým karcinomem prsu podstoupilo neoadjuvantní chemoterapii v podobě 4 cyklů AC (doxorubicin + cyklofosfamid) s vincristinem a prednisonem (CAVP); polovina pokračovala dalšími 5 cykly, druhá byla randomizována k léčbě docetaxelem. 13,14 Tato data podporovala řada výsledků dalších studií, takže v rámci konference o neoadjuvantní chemoterapii v roce 2003 byla postulována následující doporučení: 1 Podat chemoterapie s antracykliny nebo s antracykliny a taxany, s kontrolou klinické a zobrazovací odpovědi. Jedině v případě kompletní zobrazovací remise operovat. U nemocných s horší odpovědí je indikována další neoadjuvantní léčba, pokud byla účinná, nebo změna terapie na léčbu bez zkřížené rezistence dalšími. Cílem je dosáhnout co nejlepší odpovědi před operací. Pokud nádor nereaguje, je indikována změna chemoterapie dříve. Pokud nádor progreduje a je operabilní, je indikována operace. obrázek 1 Celkové pfieïití v závislosti na dosaïení patologické kompletní remise (pcr) primárního nádoru a uzlinovém postiïení (Podle 6) Podíl pacientek (%) Podíl pacientek (%) pcr primárního nádoru 100 90 80 70 60 50 40 100 80 60 40 20 0 Skupina n Počet úmrtí HR p Bez pcr 1 899 420 S pcr 410 33 0,33 < 0,0001 0 1 2 3 4 5 6 7 Doba od operace (roky) Uzlinová postižení u pacientek s pcr Stav uzlin n Počet úmrtí Negativní 342 18 1 3 pozitivní 44 6 4 9 pozitivních 16 5 10 a více pozitivních 5 3 0 1 2 3 4 5 6 7 Doba od operace (roky) Hormonální neoadjuvance U žen po menopauze s hormonálně dependentním lokálně pokročilým karcinomem prsu je možné dosáhnout úspěchu také indukční hormonální léčbou tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy. Jakého procenta kompletních patologických remisí lze hormonální léčbou dosáhnout a jaká je souvislost mezi úspěchem léčby a celkovým přežitím, je zřejmé mnohem méně než v případě neoadjuvantní chemoterapie. Daleko častěji než při podávání chemoterapie se můžeme setkat s případy, kdy je rozpor mezi hodnocením účinnosti léčby při sonografických kontrolách a nálezem značné lokální pokročilosti nádoru při následné operaci. Předpokládá se, že hlavní roli v rozhodování o indikaci hormonální léčby by mělo hrát posouzení míry hormonální dependence a růstové aktivity nádoru. Někteří autoři počítají takzvaný proliferační index předoperační léčby (PEPI), který by mohl být vodítkem při rozhodování mezi hormonální léčbou a chemo- tabulka 2 Vliv neoadjuvantní chemoterapie na pfieïití u lokálnû pokroãilého karcinomu prsu Autor Počet Medián délky sledování OS při CR OS při PR Poznámky Eltahir a spol., 1998 8 77 5 let 74 % 36 % Klinická odpověď Bonadonna a spol., 1998 9 536 8 let 86 % (DFS) 56 % (DFS) Klinická odpověď Kuerer a spol., 1999 10 372 5 let 89 % 64 % Patologická odpověď Hennessy a spol., 2005 11 925 5 let 93 % 72 % Patologická odpověď v axilárních uzlinách Guarneri a spol., 2006 12 1 731* 9 let 91 % (5 let) 80 % (5 let) Patologická odpověď v axilárních uzlinách 91 % (10 let) 45 % (10 let) Vysvětlivky CR kompletní odpověď; PR parciální odpověď; OS celkové přežití; DFS přežití bez nemoci Biologická léãba HER2/neu-pozitivních solidních nádorû 23

terapií. 15 Proto ponecháváme tento přístup především pro postmenopauzální nemocné ve špatném celkovém stavu, s komorbiditami či poškozením funkce srdce, ledvin, plic nebo jater, pro které je případná toxicita chemoterapie neúnosná. Optimální lokoregionální léãba Po indukční neoadjuvantní léčbě je třeba zvolit správný způsob lokoregionální terapie na základě hodnocení účinku léčby pomocí zobrazovacích metod (mammografie, ultrasonografie, magnetická rezonance). Vzhledem k vysoké úspěšnosti neoadjuvantní léčby provádíme časnou kontrolu účinnosti po prvním cyklu léčby k eventuální indikaci značení místa nádoru (tuš, kovový klip atp.) pro zacílení a maximální šetrnost operace. Při indikaci operace vycházíme vždy z původního rozsahu onemocnění (vstupní infiltrace uzlin exenterace axily; inflamatorní karcinom ablace atp.). U 50 90 % nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu neoadjuvantní léčba umožní provést prs šetřící chirurgický výkon (tabulka 3). Inflamatorní karcinom prsu Inflamatorní karcinom prsu je velmi rychle progredující nádor s vysokou pravděpodobností časného metastatického rozsevu a se špatnou prognózou. Klinicky se nejčastěji projeví bolestí, citlivostí, zarudnutím a zvětšením prsu. Kůže je růžová a teplá, někdy s obrazem pomerančové kůže ( peau d'orange ). V prsu může, ale nemusí být přítomna hmatná rezistence. Většina pacientek má v době diagnózy postiženy axilární uzliny a u třetiny už se vyvinuly vzdálené metastázy. Klasickým bioptickým nálezem je kožní nádorová lymfangiopatie. Pacientky, u kterých se spojuje klinický a patologický nález, mají nejhorší prognózu. Podle výsledků SEER (National Cancer Institute s Surveillance, Epidemiology and End Results) mají nemocné s oběma nálezy pravděpodobnost tříletého přežití pouze 32 %, nemocné s pouhým klinickým obrazem 60 % a nemocné se symptomatickým nálezem kožní lymfangoitidy bez klinických známek inflamace 52 %. 16 Ženy s inflamatorním karcinomem prsu, které absolvují chemoterapii, operaci a radioterapii, zvyšují svoji šanci na pětileté přežití z 30 % na 70 % a období bez nemoci z 22 % na 48 %. Asi 30 % nemocných s inflamatorním karcinomem žije bez známek nemoci dalších 20 let. Prs šetřící výkon u inflamatorního karcinomu prsu je spojen s vysokou frekvencí lokální rekurence, optimální léčbou proto zůstává neoadjuvantní chemoterapie následovaná mastektomií a ozářením hrudní stěny. 17 Recidiva nádoru po prs etfiícím v konu U 5 20 % všech nemocných operovaných konzervativně se do deseti let vyskytne lokální recidiva. Procento recidiv je podstatně vyšší u nemocných, které neabsolvovaly radioterapii. Podmínkami úspěšné léčby recidivy jsou včasný záchyt pomocí vyšetření zobrazovacími metodami, pravidelně prováděných v rámci sledování, restaging případného systémového relapsu a bioptická verifikace nálezu. Klinická odpovûì na neoadjuvantní léãbu Obecnû pfiijímaná kritéria k hodnocení odpovûdi Kritéria WHO/UICC (World Health Organization/International Union Against Cancer), užívaná více než 20 let, definují klinickou remisi (CR) jako úplné vymizení všech klinických známek nádoru v prsu i regionálních uzlinách. Parciální neboli částečná odpověď (PR) je definována jako více než 50% redukce velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých rozměrech, progrese potom jako více než 25% nárůst velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých průměrech nebo vznik nových lézí. 18 Takzvaná kritéria RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) se používají v řadě klinických studií. Definice CR se neliší od kritérií WHO, PR je popisována jako 30% zmenšení nejdelšího průměru. 19 K vyloučení subjektivních chyb při klinickém hodnocení slouží posuzování změn velikosti nádoru pomocí zobrazovacích metod mammografie, ultrazvuku, magnetické rezonance, PET s využitím stejných pravidel hodnocení. 20 Jedině pomocí biopsie však lze zjistit, zda nemocná dosáhla patologické kompletní remise (pcr), tedy stavu, kdy i v hodnocení tkáně prsu mikroskopem zcela vymizel invazivní zhoubný nádor. 21 Vliv neoadjuvantní léãby na celkové pfieïití Odpověď primárního nádoru i uzlinového postižení je předpokládanou analogií účinku systémové adjuvantní léčby na případné vzdálené metastázy, proto je dosažení pcr po neoadjuvanci tak významným úspěchem. Dává naději na úplnou úzdra- tabulka 3 Kritéria pro vhodnost provedení prs etfiícího v konu po neoadjuvantní léãbû lokálnû pokroãilého karcinomu prsu Nevhodný T4 Progrese nebo neodpovídavost nádoru Neakceptovatelný kosmetický efekt parciálního výkonu Nádor do okrajů, DCIS do okrajů, reziduální nádor ve zbytku žlázy Multicentrický nádor Rozsáhlé mikrokalcifikace s intraduktální komponentou perzistující po neoadjuvanci Nepoměr mezi velikostí rezidua a prsu Lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyositida (relativní kontraindikace) Vysvětlivky: DCIS duktální karcinom in situ Vhodný T3 Významné zmenšení nádoru Malé reziduum s možností kompletního odstranění s dobrým kosmetickým efektem R0 resekce s dostatečným okrajem Jedno ložisko nádoru Invazivní karcinom bez přítomnosti intraduktální složky přesahující kvadrant Malý reziduální zbytek a velký prs Nepřítomnost systémového onemocnění 24 fiíjen 2010

obrázek 2 Paralelní model metastazování karcinomu prsu a léãby fiízené stadiem onemocnûní (Podle 24) A Primární nádor Diseminovaná První metastáza Druhá metastáza nádorová buňka Vyšetření nádoru a výběr léčby Vyšetření metastáz a výběr léčby Rozhodnutí o zahájení nebo časné změně léčebného cíle B Primární nádor Diseminované Shluk buněk Malé buněčné Časné metastázy nádorové buňky kolonie v různých místech Vývoj specifický vzhledem k místu Identifikace podtypu nádoru (primární nádor je méně významný k predikci léčebné odpovědi) Léčba zaměřená na diseminované nádorové buňky Léčba zaměřená na shluk buněk Léčba zaměřená na malé buněčné kolonie Léčba metastáz Léčba podle stadia onemocnění k prevenci manifestních metastáz vu, a v případě, že pacientka má nádor s paralelním způsobem metastazování (obrázek 2), pak je neoadjuvantní léčba jedinou možností, která u této nemocné může vést k uzdravení. 12 Proto také probíhá řada klinických studií, jež mají vytipovat ty léčebné režimy, které vedou k vyšší pravděpodobnosti dosažení pcr k vyššímu procentu pcr vede například kombinace taxanů s antracykliny (obrázek 3). 22,23 Neoadjuvantní versus adjuvantní chemoterapie Řada randomizovaných studií porovnává účinnost neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu (tabulka 4). Obecně je výsledek obou přístupů srovnatelný. Podobné byly i závěry metaanalýzy devíti studií. 26 Většina studií porovnává procento dosažených konzervativních výkonů u nemocných s hraničně operabilním karcinomem prsu. 9,26,27 Volba chemoterapeutického reïimu Většina doporučení se přiklání k zahájení neoadjuvantní léčby režimem s antracykliny (AC, FEC, FAC). U pacientek s pozitivními spádovými uzlinami využíváme především režimy s taxany ve dvou nejčastějších podobách. První je sekvenční režim, kdy po antracyklinech ve 4 cyklech následuje monoterapie docetaxelem nebo paclitaxelem. Jeho výhodou je možnost nezávislého posouzení účinnosti obou po sobě podávaných režimů a eventuální překonání rezistence na antracykliny, druhou možností je kombinovaný režim taxany s antracykliny (ET, AT, TAC). Počet žen, u nichž bylo dosaženo pcr v režimu s přidáním docetaxelu ve studii Aberdeen, byl dvojnásobný (34 % vs 16 %) v porovnání s pacientkami léčenými jen režimem CAVP. Více než 55 % pacientek, které neodpovídaly na CAVP, dosáhlo při následné léčbě docetaxelem klinické remise. 14 V posledním sledování studie byl přínos podání taxanů v parametru OS 97 % vs 78 %. 26 Ve studii NSABP B-27 bylo léčeno Biologická léãba HER2/neu-pozitivních solidních nádorû 25

obrázek 3 Pfiínos taxanû v neoadjuvantní léãbû (Podle 25) Četnost léčebné odpovědi (%) 30 20 10 0 Studie NSABP B-27 Patologická odpověď (pcr) v prsu Bez nádoru Bez invaze 13,7 9,8 3,9 Vysvětlivky AC doxorubicin + cyklofosfamid 25,6 18,7 p < 0,001 Režim AC Režim AC docetaxel (n = 1 492) (n = 718) 6,9 2 411 žen s operabilním karcinomem prsu (1 072 s nádorem > 4 cm), které byly randomizovány k předoperační chemoterapii 4x AC nebo 4x AC s následným podáním 4x docetaxel. Bez ohledu na dvojnásobné zvýšení pcr, jehož bylo dosaženo ve skupině léčené taxany, nebyl zaznamenán přínos taxanů pro celkové přežití ať už podávaných před operací, nebo po operaci. 34 Není zcela jasné, zda je účinnější sekvenční, nebo simultánní podávání taxanů, nicméně přínos sekvenční léčby prokázala studie s 913 nemocnými léčenými pro operabilní karcinom prsu (T2 3 N0 2 M0) dávkově denzní chemoterapií 4x AT vs 4x AC se sekvenčním podáním 4x docetaxel. Sekvenční podání bylo spojeno s dvojnásobnou četností pcr (14 % vs 7 %). 35 Pokud se podávají taxany v neoadjuvanci, preferujeme tedy sekvenční podání. Optimální režimy podávání taxanů prověřovala také řada klinických studií. Výsledek studie SWOG 0012 prokázal větší přínos týdenního režimu s paclitaxelem v porovnání s jeho podáváním v třítýdenním intervalu. 36 Léčba docetaxelem jedenkrát za 3 týdny je naopak na základě výsledků studií doporučovaná jako efektivnější. 37 Nejčastější režimy užívané v neoadjuvantní léčbě uvádí tabulka 5. Úloha trastuzumabu v neoadjuvanci Asi 18 20 % karcinomů prsu vykazuje amplifikaci nebo overexpresi HER2. se jako humanizovaná monoklonální protilátka váže na specifický epitop proteinu HER2 a působí destrukci nádorové buňky. Protinádorový účinek se zvyšuje v kombinaci s chemoterapií, což prokázala řada studií u pacientek s metastatickým HER2-dependentním karcinomem prsu, ale i v adjuvanci. Nepochybný účinek a příznivý bezpečnostní profil trastuzumabu v klinických studiích u metastatického nádoru obrázek 4 Studie adjuvantní léãby s trastuzumabem Design studií NSABP B-31 52 týdnů HERA 1 rok 2 roky AC Paclitaxel každé 3 týdny Paclitaxel každé 3 týdny Standardní chemoterapie Žádná léčba NCCTG 9831 BCIRG 006 AC Paclitaxel každý týden Paclitaxel každý týden Paclitaxel každý týden 12 týdnů 64 týdnů 52 týdnů AC AC 6 cyklů Docetaxel Docetaxel Carboplatina Docetaxel 1 rok Vysvětlivky AC doxorubicin + cyklofosfamid 26 fiíjen 2010

tabulka 4 Porovnání neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u operabilního lokálnû pokroãilého nádoru prsu Autor Velikost nádoru Počet Počet T3/T4 Sledovaný parametr a výsledky Mauriac a spol., 1999 28 4,4 cm 272 18/0 10leté přežití, podobné v obou skupinách Broet a spol., 1999 29 4,7 cm 390 27/0 10leté přežití, 65 % vs 60 % Semiglazov a spol., 1994 30 IIb/IIIa* 270 82/0 5leté DFS, 81 % vs 72 % Makris a spol., 1998 31 T1 3 309 5/0 OS, DFS podobné Fisher a spol., 1998 27 T1 3 1 523 13/0 OS, DFS podobné van der Hage a spol., 2001 32 T1c T4b 698 21/5 OS, DFS podobné Gazet a spol., 2001 33 T1 4 210 21 5leté přežití a DFS, podobné Vysvětlivky OS celkové přežití; DFS přežití bez nemoci tabulka 5 Nejãastûj í chemoterapeutické reïimy uïívané v neoadjuvanci Dávka Způsob podání Den Opakování cyklu AC/docetaxel (NSABP B-27) Doxorubicin 60 mg/m 2 i. v. 1. Cyklofosfamid 600 mg/m 2 i. v. 1. à 3 týdny, podat celkem 4x Docetaxel 100 mg/m 2 Infuze 1 h 1. à 3 týdny, podat celkem 4x AT Doxorubicin 50 mg/m 2 i. v. 1. à 3 týdny Paclitaxel 175 mg/m 2 Infuze 3 h 1. TAC Podává se 6x, dávka standardní jako v adjuvanci Režimy s trastuzumabem Paclitaxel/FEC75/trastuzumab Paclitaxel 225 mg/m 2 Infuze 3 h 1. à 3 týdny, podat celkem 4x 5-fluorouracil 500 mg/m 2 i. v. 1. Epirubicin 75 mg/m 2 i. v. 1. Cyklofosfamid 500 mg/m 2 i. v. 1. à 3 týdny, podat celkem 4x Současně s chemoterapií trastuzumab 1x týdně nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti dále 30minutová infuze AT/CMF studie NOAH Doxorubicin 60 mg/m 2 i. v. 1. à 3 týdny, Paclitaxel 150 mg/m 2 Infuze 3 h 1. Podat celkem 3x Paclitaxel 225 mg/m 2 Infuze 3 h 1. à 3 týdny, podat celkem 4x CMF Cyklofosfamid 600 mg/m 2 i. v. 1., 8. Methotrexát 40 mg/m 2 i. v. 1., 8. 5-fluorouracil 600 mg/m 2 i. v. 1., 8. à 4 týdny, podat celkem 3x Současně s chemoterapií trastuzumab 3x týdně nasycovací dávka 8 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 6 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti dále 30minutová infuze AC/TH Doxorubicin 60 mg/m 2 i. v. 1. Cyklofosfamid 600 mg/m 2 i. v. 1. à 3 týdny, podat celkem 4x Paclitaxel 80 mg/m 2 Infuze 1 h 1. týdně, podat celkem 12x Současně s chemoterapií trastuzumab 1x týdně nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti 30minutová infuze 12 týdnů prsu byly důvodem k zařazení trastuzumabu do adjuvantní léčby. Ve čtyřech velkých randomizovaných studiích a několika menších studiích byl prokázán nepochybný přínos trastuzumabu v rámci adjuvantní léčby (obrázek 4). 37,38 Na základě výsledků dosavadních studií doporučují zodpovědné instituce (např. NCCN National Comprehensive Cancer Network) podávání trastuzumabu po dobu jednoho roku po dokončení chemoterapie s antracykliny nebo po kompletní chemoterapii, buď společně s taxany, nebo v monoterapii. Krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita představuje zásadní limitaci adjuvantního podání trastuzumabu. Ačkoliv definice kardiotoxicity je ve studiích různá, projevuje se toxické působení trastuzumabu na srdce, včetně symptomatického srdečního selhávání, přibližně u 4 % pacientů léčených adjuvantně trastuzumabem. Další významnou limitací trastuzumabu je neschopnost pronikat přes hematoencefalickou bariéru, což je dáno přílišnou velikostí jeho molekuly. Centrální nervový systém je tedy nejčastějším místem relapsu nádoru s vývojem mozkových metastáz. 39 v neoadjuvanci nebyl donedávna standardně používán, přestože již byly známy přesvědčivé důkazy o jeho účinnosti v této indikaci. Ve studii III. fáze NOAH (Neo-Adjuvant Herceptin) italských autorů bylo zařazeno 228 pacientek s lokál- Biologická léãba HER2/neu-pozitivních solidních nádorû 27

obrázek 5 Dosahování patologické kompletní remise (pcr) pfii neoadjuvantní léãbû trastuzumabem v porovnání s léãbou bez trastuzumabu studie NOAH (Podle 43) Podíl pacientek s pcr ITT populace (%) 50 40 30 20 10 43 % 0 S trastuzumabem p = 0,002 23 % Bez trastuzumabu HER2-pozitivní p = 0,29 17 % HER2-negativní ně pokročilým karcinomem prsu, včetně pacientek s inflamatorním nádorem. K neoadjuvantní chemoterapii s antracykliny a taxany byl přidán trastuzumab. Tři roky bez známek nemoci přežívalo v rameni kombinované léčby 70 % ve srovnání s 53 % v rameni s chemoterapií samotnou to znamená, že relativní riziko rekurence bylo po přidání trastuzumabu téměř poloviční (hazard ratio 0,56; p = 0,006). Po přidání trastuzumabu dosáhlo patologické kompletní remise téměř dvakrát více nemocných než s chemoterapií samotnou (43 % vs 23 %; p = 0,002) (obrázek 5). Celková odpověď byla rovněž vyšší v rameni kombinované léčby, a to 89 % vs 77 % (p = 0,02). Zlepšení celkového přežití v rameni s trastuzumabem nebylo zatím signifikantní. Z přidání trastuzumabu měly prospěch všechny skupiny pacientek nemocné s inflamatorním karcinomem, hormonálně dependentním, s negativními hormonálními receptory, ale i ty, které nedosáhly patologické kompletní remise. Léčba byla dobře snášená, s únosnou kardiotoxicitou. 40 43 Další významnou klinickou studií, která řešila otázku neoadjuvantní biochemoterapie, byla německá studie GeparQuattro. Pacientky (n = 1 509) s operabilním nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu byly léčeny neoadjuvantně čtyřmi cykly EC (epirubicin, cyklofosfamid) a poté čtyřmi cykly docetaxelu s capecitabinem nebo bez něj a s trastuzumabem v obvyklém dávkování, pokud měly nádor HER2-pozitivní. U 445 nemocných s HER2-pozitivitou bylo dosaženo neoadjuvantní chemoterapií s trastuzumabem ve 31,7 % patologické kompletní remise, u pacientek s nádorem HER-negativním bylo léčbou bez trastuzumabu dosaženo stejného výsledku jen u 15,7 %. Nemocné s HER2-pozitivitou, které nereagovaly na úvodní dva cykly antracyklinové neoadjuvance, dosáhly překvapivě při další léčbě s trastuzumabem ve vysokém procentu pcr (16,6 %), na rozdíl od nemocných s HER2- -negativitou, které nereagovaly (3,3 %). Procento nemocných, u nichž bylo možno provést konzervativní chirurgický výkon, se v obou skupinách nijak nelišilo (63,1 % vs 64,7 %). 44 Závûr Kombinovaná multimodální onkologická léčba je standardem terapie pro lokálně pokročilý karcinom prsu včetně inflamatorního. Její součástí je neoadjuvantní systémová chemoterapie, doplněná při HER2-pozitivitě trastuzumabem, následovaná operačním řešením a eventuálně radioterapií a hormonální léčbou při pozitivitě hormonálních receptorů. Hormonální neoadjuvantní léčba je účinná u hormonálně dependentních karcinomů prsu, ale měla by být určena pouze pro pacientky po menopauze v celkově špatném stavu, u nichž je operační výkon spojen s vysokým rizikem. Jedním z cílů neoadjuvantní systémové léčby je i dosažení lepšího kosmetického výsledku operace, pro primárně diagnostikovaný inflamatorní karcinom prsu je ale jedinou operační možností ablace. Neoadjuvantní léčbu zahajujeme antracyklinovým režimem (zpravidla ), pokud nemá nemocná kontraindikaci, s kontrolou účinku léčby a případným značením lůžka tumoru. V neoadjuvanci preferujeme zařazení taxanů v sekvenci, docetaxel v režimu po 3 týdnech (4x), paclitaxel v týdenním režimu (12x). Pro nemocné, které na neoadjuvantní léčbu nereagují a jejichž nádor je inoperabilní, je doporučována radioterapie následovaná chirurgickým výkonem. U pacientek s HER2-pozitivním nádorem je plně indikováno zařadit léčbu trastuzumabem do neoadjuvantního režimu co nejdříve, s vědomím, že nemocné můžeme zásadně prospět zvýšením šance na dosažení patologické kompletní remise. V podávání trastuzumabu pak pokračujeme po operaci do 12 měsíců celkového podávání v rámci adjuvance. Na základě výsledků klinických studií jsou k neoadjuvantní léčbě indikovány vybrané nemocné s primárně operabilním karcinomem prsu, které jsou významně ohroženy rychlou generalizací (věk < 35 let, KI 67 > 50, G3, lymfangioinvaze, angioinvaze, perineurální šíření, N2 atp.). 28 fiíjen 2010

Literatura 1 Schwartz GF, Hortobagyi GN. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26 28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer 2004;100:2512 32. 2 Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, non-cross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: long-term results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004;22:2294 302. 3 Graham MV, Perez CA, Kuske RR, et al. Locally advanced (noninflammatory) carcinoma of the breast: results and comparison of various treatment modalities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:311 8. 4 Shenkier T, Weir L, Levine M, et al. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer. CMAJ 2004;170:983 94. 5 Reynoso D, Subbiah V, Trent JC, et al. Neoadjuvant treatment of soft-tissue sarcoma: a multimodality approach. J Surg Oncol 2010;101:327 33. 6 Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006; 24:2019 27. 7 Buzdar AU, Singletary SE, Booser DJ, et al. Combined modality treatment of stage III and inflammatory breast cancer. M.D. Anderson Cancer Center experience. Surg Oncol Clin N Am 1995;4:715 34. 8 Eltahir A, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Treatment of large and locally advanced breast cancers using neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg 1998;175:127 32. 9 Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C, et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998;16:93 100. 10 Kuerer HM, Newman LA, Smith TL, et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999;17:460 9. 11 Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:9304 11. 12 Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors. J Clin Oncol 2006;24:1037 44. 13 Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002;20:1456 66. 14 Heys SD, Sarkar T, Hutcheon AW. Primary docetaxel chemotherapy in patients with breast cancer: impact on response and survival. Breast Cancer Res Treat 2005;90:169 85. 15 Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics. J Natl Cancer Inst 2008;100:1380 8. 16 Levine PH, Steinhorn SC, Ries LG, et al. Inflammatory breast cancer: the experience of the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program. J Natl Cancer Inst 1985;74:291 7. 17 Sinclair S, Swain SM. Primary systemic chemotherapy for inflammatory breast cancer. Cancer 2010;116(11 Suppl):2821 8 18 Hayward JL, Carbone PP, Heuson JC, et al. Assessment of response to therapy in advanced breast cancer: a project of the Programme on Clinical Oncology of the International Union Against Cancer, Geneva, Switzerland. Cancer 1977;39:1289 94. 19 Gehan EA, Tefft MC. Will there be resistance to the RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)? J Natl Cancer Inst 2000;92:179 81. 20 Herrada J, Iyer RB, Atkinson EN, et al. Relative value of physical examination, mammography, and breast sonography in evaluating the size of the primary tumor and regional lymph node metastases in women receiving neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma. Clin Cancer Res 1997;3:1565 9. 21 Colleoni M, Viale G, Goldhirsch A. Lessons on responsiveness to adjuvant systemic therapies learned from the neoadjuvant setting. Breast 2009;18(Suppl 3):S137 40. 22 Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:9304 11. 23 Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, non-cross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: long-term results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004;22:2294 302. 24 Klein CA. Parallel progression of primary tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2009;9:302 12. 25 Bear H. San Antonio 2001. 26 Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188 94. 27 Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:2672 85. 28 Mauriac L, MacGrogan G, Avril A, et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with a 124-month median follow-up. Institut Bergonié Bordeaux Groupe Sein (IBBGS). Ann Oncol 1999;10:47 52. 29 Broet P, Scholl SM, de la Rochefordiere A, et al. Short and long-term effects on survival in breast cancer patients treated by primary chemotherapy: an updated analysis of a randomized trial. Breast Cancer Res Treat 1999;58:151 6. 30 Semiglazov VF, Topuzov EE, Bavli JL, et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer. Ann Oncol 1994;5:591 595. 31 Makris A, Powled TJ, Ashley SE, et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol 1998;9:1179 84. 32 van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al. Preoperative chemotherapy in primary breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 2001;19:4224 37. 33 Gazet JC, Ford HT, Gray R, et al. Estrogen-receptor-directed neoadjuvant therapy for breast cancer: results of a randomised trial using formestane and methotrexate, mitozantrone and mitomycin C (MMM) chemotherapy. Ann Oncol 2001;12:685 91. 34 Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006;24:2019 27. 35 von Minckwitz G, Costa SD, Raab G, et al. Dose-dense doxorubicin, docetaxel, and granulocyte colony-stimulating factor support with or without tamoxifen as preoperative therapy in patients with operable carcinoma of the breast: a randomized, controlled, open phase IIb study. J Clin Oncol 2001;19:3506 15. 36 Ellis GK, Barlow WE, Russell CA, et al. SWOG 0012, a randomized phase III comparison of standard doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) followed by weekly paclitaxel (T) versus weekly doxorubicin and daily oral cyclophosphamide plus G-CSF (G) followed by weekly paclitaxel as neoadjuvant therapy for inflammatory or locally advanced breast cancer (abstract). J Clin Oncol 2006;24:12s 37 Chang HR.-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer 2010;116:2856 67. 38 Iwata H. Neo(adjuvant) trastuzumab treatment: current perspectives. Breast Cancer 2009;16:288 94. 39 Grell P, Svoboda M, Fabián P, et al. Clinical aspects of trastuzumab treatment in breast cancer. Klin Onkol 2009;22:3 10. 40 Gianni L, Semiglazov V, Manikhas GM, et al. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAH): Antitumour and safety analysis (abstract). J Clin Oncol 2007;25:10s 41 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375:377 84. 42 Dawood S, Gong Y, Broglio K, et al. in primary inflammatory breast cancer (IBC): high pathological response rates and improved outcome. Breast J 2010 Jul 6. [Epub ahead of print] 43 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant trastuzumab in patients with HER2- -positive locally advanced breast cancer: primary efficacy analysis of the NOAH trial. SABCS 2008. Abstract 31. 44 Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28:2024 31. Biologická léãba HER2/neu-pozitivních solidních nádorû 29