Přehled antimikrobních látek: ANTIBITIKA CHEMTERAPEUTIKA ANTIVIRTIKA Terminologie a opakování G+ vs. G- bakterie ATB vs. chemoterapeutikum Bakteriostatický vs. baktericidní účinek Širokospektré látky vs. látky s úzkým spektrem Koncentračně závislý vs. časově závislý účinek Minimální inhibiční koncentrace (MIC) Postantibiotický efekt Mgr. Jana Merhautová jmerhaut@med.muni.cz Podklady pro přednášku neslouží jako plnohodnotný studijní materiál Farmakoterapie ATB Léčba empirická typické příznaky infekce patogenem Léčba kauzální přesná laboratorní identifikace patogena Běžná a rezervní ATB Dohlíží ANTIBITICKÁ STŘEDISKA Národní antibiotický program = součást zdravotní politiky, zásady zacházení s ATB, prevence rozšiřování rezistentních kmenů Volba správného ATB co nejpřesnější identifikace patogena + farmakokinetika uvažovaného léčiva + osoba nemocného Biologický poločas určuje interval podávání ATB (např. 8 hod, 12 hod ) Distribuce determinuje použití např. meningitidy = nutnost prostupu přes HEB, močové infekce = nutnost dosažení správné koncentrace v moči atd. Mechanismy účinku antimikrobiálních látek INHBICE SYNTÉZY BSInhibice syntézy peptidoglykanů PENICILINY CEFALSPRINY GLYKPEPTIDY BACITRACIN INTERFERENCE S MTB BUŇKY Inhibice enzymů metabolismu kyseliny listové SULFNAMIDY TRIMETHPRIM Kovalentní vazba na DNA/ribozomy THF DHF PABA BLK CHINLNY NITRFURANY REPLIKACE Inhibice DNA-gyrázy (topoizomerázy II) NARUŠENÍ CM BLK TRANSKRIPCE ANSAMYCINY Inhibice DNA-dependentní- -RNA-polymerázy) Rozrušení fosfolipidové dvojvrstvy, detergenční působení PLYPEPTIDY PLYENVÁ Inhibice syntézy ergosterolu AZLVÁ TETRACYKLINY AMINGLYKSIDY MAKRLIDY CHLRAMFENIKL LINKSAMINY MUPIRCIN BLK TRANSLACE Vazba na 30S nebo 50S podjednotku Mechanismy rezistence k antimikrob. látkám ZMĚNA PERMEABILITY BUNĚČNÝCH BALŮ TVRBA DEGRADAČNÍH ENZYMU Geny pro rezistenci jsou uloženy nejčastěji na plazmidech Zkřížená rezistence např. na makrolidy+linkosamidy AKTIVNÍ EFLUX ZMĚNA CÍLVÉH MÍSTA ÚČINKU Klasifikace antimikrobiálních látek 1. Antibiotika A. β-laktamová antibiotika: a) Peniciliny b) Cefalosporiny c) Monobaktamy d) Karbapenemy B. Non-β-laktamová antibiotika: a) Tetracykliny b) Makrolidy c) Aminoglykosidy d) Linkosamidy e) Polypeptidy f) Glykopeptidy 2. Chemoterapeutika a) Sulfonamidy a pyrimidiny b) Chinolony c) Nitrofurany, nitroimidazoly 3. Antimykotika a) Polyenová b) Azolová c) statní 4. Antivirotika a) Antiherpetika b) Léčiva chřipky c) Antiretrovirotika d) statní 1
Peniciliny MÚ: vazba na penicillin-binding proteins (PBP), tím zásah do mtb peptidoglykanů BS + aktivace autolyzinů NÚ: alergická reakce (anafylaxe), průjmy becně jsou PNC dobře snášeny, bezpečná ATB FK: absorpci ovlivňuje potrava podávat na lačno,, vylučovány ledvinami Rezistence: tvorba β-laktamázy Úzkospektré PNC: G+ PENICILIN G nestabilní při ph, parenterálně BENZATHIN-PNC depotní (i.m., HVLP Pendepon) PENICILIN V p.o., podání po 6-8 hod Úzkospektré PNC odolné proti β-laktamáze a ph: XACILIN, KLXACILIN, DIKLXACILIN Širokospektré PNC: G+ i G- AMPICILIN, AMXICILIN PIPERACILIN, TIKARCILIN, AZLCILIN i proti P. ae. Inhibitory β-laktamáz: KLAVULANÁT, SULBAKTAM samostatně minimální ATB účinek, do kombinace s amoxicilinem, ampicilinem atd. = potencované PNC Cefalosporiny Cefalosporiny Zástupci pro p.o. podání Zástupci pro i.v. podání Strukturně příbuzné penicilinům, ale stabilní při ph, odolné vůči β-laktamáze MÚ: jako PNC NÚ: jako PNC 1. generace: G+ a některé G- (E. coli, Klebsiella ) 2. generace: G- i G+ 3. generace: G- > G+, Pseudomonas 4. generace: G+ i G- (rezervní, vysoce účinné) G- G+ 1. generace: G+ a některé G- (E. coli, Klebsiella, Neiserria) CEFAZLIN, CEFADRXIL, CEFALEXIN 2. generace: G- (H. influenzae, Proteus, Enterobacter), G+, p.o. po 12 hod CEFURXIM, CEFAKLR 3. generace: G-, také Pseudomonas, slaběji účinné na G+ CEFTRIAXN, CEFTAZIDIM, CEFTAXIM 4. generace: G+ i G- (rezervní, vysoce účinné) CEFEPIM, CEFPIRM (parenterální podání) Monobaktamy a karbapenemy Polypeptidy MÚ: zásah do mtb peptidoglykanů BS Monobaktamy AZTERNAM Především G-, Pseudomonas, nepůsobí na G+ a anaeroby Pouze parenterální podání, inhalační přípravky Karbapenemy IMIPENEM, MERPENEM, ERTAPENEM Nejširší spektrum (G+, G-, anaerobi), parenterálně Rozklad ledvinnými dehydropeptidázami (CILASTATIN) Rezervní léčivo těžkých a multirezistentních infekcí MÚ: povrchově aktivní látky, porušují integritu CM Typická je lokální aplikace, při parenterálním podání jsou velmi toxické (neuro-, nefro-) BACITRACIN G+, nosní kapky, masti, zásypy Framykoin ung., Pamycon nas. gtt. PLYMYXIN B G-, lokální použití, vaginální infekce KLISTIN Z GIT se nevstřebává působí zde lokálně Infekce G- bakteriemi 2
MÚ: inhibice syntézy BS VANKMYCIN Glykopeptidy G+ bakterie, rezervován pro těžší infekce, MRSA Dobře proniká do tkání, tekutin i abscesů (p.o.), parenterálně NÚ: nefrotoxicita, ototoxicita, Red-man syndrome (uvolnění HIS z mastocytů vazodilatace) TEIKPLANIN Pouze parenterálně Dlouhý biolog. poločas Chloramfenikol (Amfenikoly) MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok Bakteriostatický účinek G+ i G-, intraceluláry Především lokální externí použití (roztoky, masti) Výjimečně parenterálně meningitidy, tyfus NÚ: myelosuprese vratná i nevratná gray baby syndrom porucha fce. jater a ledvin neurotoxicita Chloramfenikolový líh dříve terapie akné (obsol.) Tetracykliny MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok Bakteriostatické působení G+ i G- bakterie, anaerobi, průnik i intracelulárně FK: při p.o. podání možnost tvorby nevstřebatelných komplexů s Ca 2+, Mg 2+, Fe 2+, Fe 3+, Al 3+ apod.! NÚ: GIT obtíže, depozice TTC v kostech a zubech, fototoxická reakce, dysmikrobie průjmy, vaginální superinfekce KI v graviditě a u dětí do asi 8 let TETRACYKLIN externě, dermatologika DXYCYKLIN, MINCYKLIN p.o. Aminoglykosidy MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok (baktericidní působení) Hlavně G-, méně G+, ne na intraceluláry, anaerobi Pouze parenterální nebo externí podání (dermatologie, oftalmologie) Výrazný postantibiotický efekt Účinek závislý na koncentraci Rychlý účinek, pomalá tvorba rezistence NÚ: nefro-, neuro- a ototoxicita STREPTMYCIN antituberkulotikum NEMYCIN lokálně s bacitracinem (Framykoin ung.) AMIKACIN, GENTAMICIN, TBRAMYCIN, KANAMYCIN parenterálně lokálně Makrolidy MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok Velmi široké spektrum: G+ i G-, anaerobi, intraceluláry; Helicobacter, Toxoplasma, Borrelia Velmi oblíbené mezi pacienty i lékaři REZISTENCE!!! NÚ: Nezávažné GIT obtíže Inhibitory CYP450 interakční potenciál (klarithromycin!) ERYTHRMYCIN pouze externě KLARITHRMYCIN součást eradikace H. pylori AZITHRMYCIN třídenní, dobrá tkáňová distribuce RXITHRMYCIN RVAMYCIN Linkosamidy MÚ: inhibice tvorby peptidické vazby = blok G+ a anaerobi Nejčastěji ve stomatologii, gynekologii Vhodný i pro těhotné KLINDAMYCIN 3
Sulfonamidy a pyrimidiny CHEMTERAPEUTIKA MÚ: interference s mtb kyseliny listové SA = kompetice s PABA o dihydropteroátsyntázu PY = inhibice dihydrofolátreduktázy Širokospektrální, také protozoa Samostatně bakteriostatické, kombinace baktericidní Vylučují se aktivní tubulární sekrecí v ledvinách KI v graviditě NÚ: GIT obtíže, kožní projevy, možnost nefrotoxicity (krystalurie, hematurie), poruchy krvetvorby Terapie respiračních a urogenitálních infekcí SULFAMETHXAZL + TRIMETHPRIM (kotrimoxazol) SULFATHIAZL vaginální globule Chinolony Chinolony MÚ: inhibice DNA-gyrázy (topoizomerázy II) = inhibice replikace DNA Především na G- bakterie Účinek je baktericidní Účinek závislý na koncentraci Postantibiotický efekt FK: možnost tvorby chelátů s dvojmocnými ionty kovů Dobrá distribuce (i do kostí, žluče), koncentrují se v moči NÚ: GIT obtíže, fototoxicita, alergie, bolesti hlavy poškození šlach při dlouhodobém podávání Dobře snášeny F L U R C H I N L N Y 1. generace: G- bez Pseudomonas NALIDIXVÁ, XLINVÁ KYSELINA Uroinfekce (močové cesty, prostatitida) 2. generace: G-, Pseudomonas, některé G+ Fluorované chinolony Uroinfekce, infekce GIT, oka CIPRFLXACIN, FLXACIN, NRFLXACIN 3. generace: G-, G+, Mycobacterium SPARFLXACIN 4. generace: G-, G+, anaerobi Rezervní chemoterapeutikum, závažné infekce TRVAFLXACIN Nitrofurany Nitroimidazoly MÚ: tvorba kovalentní vazby s DNA nebo ribozomy = blok replikace nebo Širokospektrální (G+, G-, anaerobi, protozoa) Účinná koncentrace se tvoří pouze v ledvinách, moči NÚ: GIT dráždění, neuropatie, hepatotoxicita Infekce močových cest, vaginální a kožní infekce NITRFURANTIN uroinfekce NIFURXAZID střevní dezinficiens, antiprotozoikum NIFURATEL antimykotikum MÚ: blok replikace DNA Antiprotozoikum (trichomonády), působí i proti anaerobním bakteriím (klostridie, prevotely ) FK: výborný průnik do tkání a tekutin, také do žluče, kostí, likvoru; dlouhý biologický poločas NÚ: kovová pachuť v ústech, GIT obtíže, kožní projevy Disulfiramová reakce Infekce pochvy, prostaty, močových cest a GIT METRNIDAZL RNIDAZL, TINIDAZL 4
Polyenová antimykotika MÚ: vazba na ergosterol tvorba pórů v BS AMFTERICIN B Parenterální podání, nejúčinnější antimykotikum Invazivní systémové infekce, život ohrožující stavy, imunosuprimovaní pacienti (aspergilózy) NÚ: indukce PGE 2, TNF, IL-1 = horečka, třes, průjmy nefrotoxicita = konstrikce renálních cév, nekrózy NYSTATIN, NATAMYCIN Hlavně na r. Candida Lokálně (kůže, vagina ) z místa aplikace se nevstřebávají Vhodné v graviditě Azolová antimykotika MÚ: inhibice syntézy ergosterolu porucha fce. BS inhibice fungálních CYP450 Širší spektrum, také na některá protozoa a G+ bakterie Riziko lékových interakcí při systémové aplikaci Inhibitory CYP3A4 a dalších enzymů! Aplikované na kůži nebo sliznici nevstřebávají se NÚ: reakce v místě aplikace (lokální podání), GIT nesnášenlivost a mírná hepatotoxicita (systémové podání) Azolová antimykotika Pro systémové podání: FLUKNAZL, ITRAKNAZL, VRIKNAZL Invazivní systémové infekce, rekurentní lokální infekce Mykózy při terapii cytostatiky KI v těhotenství, při kojení Pro lokální podání: KETKNAZL, EKNAZL, KLTRIMAZL, MIKNAZL Lokální aplikace, koncentrují se v kůži Často volně prodejné přípravky různých lék. forem Nutnost aplikace min. 10 dní u recidivujících infekcí Na radu lékaře v I. trimestru, ve II. a III. rel. bezpečné KASPFUNGIN statní antimykotika Zástupce echinokandinů (peptidické látky) MÚ: inhibice syntézy β-glukanů BS Parenterální podání, alternativa amfotericinu B GRISEFULVIN MÚ: denaturace mikrotubulů = zástava množení Nepůsobí na r. Candida, pouze na dermatofyty Riziko lékových interakcí: induktor CYP450 ANTIVIRTIKA TERBINAFIN MÚ: inhibice tvorby ergosterolu BS Lokální i systémové podání, keratofilní Volně prodejné masti k terapii onychomykóz 5
Antivirotika Viry mají odlišnou stavbu a biologii Množení viru vyžaduje průnik do hostitelské buňky Viry využívají enzymový aparát hostitelské buňky Prudkým namnožením nových virů buňka praská NEB Napadená buňka postupně uvolňuje nové virové částice Antivirotika působí v různých fázích infekce: a) Inhibice průniku viru do buňky b) Inhibice odpláštění v buňce c) Inhibice specifických virových enzymů d) Inhibice uvolňování nových virionů z buňky Antivirotika MÚ a) Analoga nukleotidů, nukleosidů při replikaci virové NK se snaží zabudovat do nově vznikajícího řetězce, nezapadají však přesně do aktivních míst enzymů a dochází tak ke zpomalení nebo bloku replikace, zvyšuje se četnost mutací b) Nenukleo(t)sidové inhibitory replikace virové NK c) Inhibitory specifických virových enzymů (reverzní transkriptázy, HIV-proteázy, neuraminidázy ) Klinické rozdělení antivirotik: 1. ANTIHERPETIKA 2. LÉČIVA CHŘIPKY 3. ANTIRETRVIRTIKA 4. LÉČIVA VIRVÝCH HEPATITID A DALŠÍ LÁTKY Antiherpetika Herpes simplex 1 a 2, herpes labialis, herpes genitalis, herpes zoster, CMV, EBV ACIKLVIR, GANCIKLVIR, PENCIKLVIR, VALACIKLVIR Lokální i systémové podání Aciklovir vhodný systémově také v graviditě NÚ: GIT obtíže, nefrotoxicita, mírná hepatotoxicita TRMANTADIN volně prodejné masti herpes labialis DKSANL TRIFLURIDIN, IDXURIDIN Lokální použití (oftalmologie) BRIVUDIN Systémové podání u herpes zoster GANCIKLVIR, CIDFVIR Terapie CMV retinitidy (častá u nemocných AIDS) rthomyxoviry AMANTADIN, RIMANTADIN Léčiva chřipky MÚ: inhibitory iontového kanálu M 2 (blokují odpláštění virionu, fúze membrán) p.o. podání, dobrá absorpce z GIT profylaktické podání, terapeuticky v prvních dnech NÚ: teratogen, vyšší dávky srdeční arytmie SELTAMIVIR, ZANAMIVIR MÚ: antagonisté neuraminidázy = nové virové částice se z napadené buňky neuvolňují Terapeutické podání v prvních dnech onemocnění Možnost profylaktického podávání Lze užívat také v těhotenství Antiretrovirotika HIV infekce T-lymfocytů = imunokompromitace AIDS syndrom získané imunitní deficience Zvýšené riziko infekcí a některých malignit Přenos z matky na plod, při kojení, stykem s krví HIV často mutuje rychlá rezistence na podávaná léčiva Antivirotika v kombinacích, doživotně 1.) Inhibitory HIV proteáz Zabraňují šíření viru v organismu NÚ: průjmy, dekompenzace diabetu, redistribuce tuku, pankreatitida Lékové interakce inhibitory CYP! RITNAVIR, DARUNAVIR, INDINAVIR Antiretrovirotika 2.) Inhibitory reverzní transkriptázy Spektrum NÚ je široké: Nukleosidové inhibitory myelosuprese (anémie, leukopenie), redistribuce tuku v organismu, zvýšení krevních lipoproteinů, laktátová acidóza, hepatotoxicita; Nenukleosidové inhibitory neuropsychiatrické poruchy (deprese, suicidium, bludy) a kožní vyrážky nukleosidové inhibitory: ZIDVUDIN, STAVUDIN, EMTRICITABIN, TENFVIR nenukleosidové inhibitory: EFAVIRENZ, NEVIRAPIN nevhodné v graviditě (teratogenní) 6
Farmakoterapie HIV v graviditě Podává se ZIDVUDIN v celém průběhu těhotenství Ve II. a III. trimestru je možné přidat další antivirotikum Většinou je plánována sekce Spontánní porod výplach por. cest jodopovidonem (BETADINE) HIV matky by neměly kojit Dítěti je do 6 týdnů věku podáván zidovudin (sirup) Virové hepatitidy Akutní fáze infekce klid na lůžku, dieta, B-komplex, hepatoprotektiva (silymarin, esenciální fosfolipidy) Chronická fáze infekce: HBV adefovir, lamivudin, imunoglobuliny, interferon α HCV ribavirin, interferon α Interferony se aplikují s.c., dlouhodobě (až 48 měs.) U gravidních žen mohou vyvolat abortus! NÚ interferonů: flu-like syndrom (horečka, třes, bolest hlavy a kloubů, nechutenství ), myelosuprese 7