Nové inhalaãní systémy uïívané v léãbû chronick ch nemocí d chacího ústrojí s obstrukcí d chacích cest MUDr. Viktor Kašák Oddûlení respiraãních nemocí, LERYMED spol. s r.o., Praha Souhrn Kašák V.. Remedia 2007; 17: 26 38. Astma a chronická obstrukční plicní nemoc mají kromě podobných klinických příznaků a výskytu exacerbací též společnou preferenci inhalačního způsobu podání léků. Doporučují jej celosvětové dokumenty týkající se diagnostiky, prevence a léčby astmatu i CHOPN, které byly publikovány pod záštitou WHO Globální iniciativou pro astma (GINA), resp. Globální iniciativou proti chronické obstrukční plicní nemoci (GOLD). První skupinu inhalačních systémů tvoří inhalační systémy používající ke své činnosti stlačený hnací plyn. Sem patří aerosolové dávkovače (MDI), aerosolové dávkovače s inhalačními nástavci a dechem aktivované aerosolové dávkovače. Druhou skupinu tvoří inhalátory pro práškovou formu léku (DPI). Třetí skupinu inhalačních systémů představují nebulizátory produkující tzv. vlhký aerosol. Cílem článku je popsat typy a parametry inhalačních systémů dostupných na trhu v České republice. Klíčová slova: astma chronická obstrukční plicní nemoc inhalační systémy aerosolové dávkovače inhalátory pro práškovou formu léku. Summary Kašák V. New inhalers used in the treatment of chronic obstructive respiratory diseases. Remedia 2007; 17: 26 38. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease have in common, apart from similar clinical symptoms and the occurrence of exacerbations, a preference for inhaler drug delivery systems. Their use is recommended by the global documents on diagnosis, prevention and control of asthma and COPD, endorsed by the WHO Global Initiative for Asthma (GINA) and Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), respectively. One group of inhalers are systems using a compressed gas propellant, including metered dose inhalers (MDI), aerosol inhalers with a mouthpiece and breath activated inhalers. Another group are drug powder inhalers (DPI). The third group comprises nebulizers or wet aerosols. The objective of the article is to describe the types and parameters of inhalers marketed in the Czech Republic. Key words: asthma chronic obstructive pulmonary disease inhalers metered dose inhalers drug powder inhalers nebulizers. Úvod Asthma bronchiale a chronická obstrukãní plicní nemoc (CHOPN) jsou morfologicky dvû rozdílné nemoci s rûznou prognózou a také s rûznou strategií léãby. Základní morfologickou podstatou obou nemocí je chronick a v souãasné dobû nevyléãiteln, tedy celoïivotní zánût d chacích cest. U CHOPN je navíc posti- Ïen i plicní parenchym a CHOPN provází i systémové, tj. extrapulmonální postiïení. Astma a CHOPN spojuje, vedle spoleãn ch klinick ch pfiíznakû a v skytu exacerbací, i spoleãná preference inhalaãního zpûsobu podání lékû; doporuãují jej celosvûtové dokumenty t kající se diagnostiky, prevence a léãby astmatu i CHOPN, které byly publikovány pod zá titou WHO Globální iniciativou pro astma (GINA), resp. Globální iniciativou proti chronické obstrukãní plicní nemoci (GOLD). Celosvûtová doporuãení pro léãbu astmatu i CHOPN byla v listopadu 2006 novelizována, dokumenty jsou zatím dostupné jen v elektronické verzi [1, 2], ti tûná podoba bude jistû následovat a oba dokumenty budou rychle implementovány do národních, resp. ãesk ch doporuãení tak, jak tomu bylo i v minulosti. Léãiva patfiící mezi tzv. antiastmatika, tj. anatomicko-terapeuticko-chemická skupina R03 podle mezinárodní klasifikace, je moïno podávat rûzn mi zpûsoby zahrnujícími cesty inhalaãní, perorální i parenterální. Inhalaãní cesta je preferována, neboè léãiva se dostávají pfiímo do d chacích cest, kde rychle dosahují vysok ch úãinn ch koncentrací, pfiitom mají minimální nebo nemají Ïádné klinicky relevantní neïádoucí systémové úãinky, protoïe je v raznû sníïena jejich systémová biologická dostupnost a dávky lékû jsou inhalaãní cestou podávány v fiádu mikrogramû, zatímco jiné aplikaãní cesty vyïadují podávání v fiádu miligramû. Preference inhalaãní cesty se t ká jak léãiv urãen ch k dlouhodobé, preventivní léãbû, tak i léãiv urãen ch pro úlevovou, záchrannou aplikaci pfii akutních projevech obou nemocí. V léãebné strategii astmatu i CHOPN individuálnû vybíráme pro pacienta nejenom léãivou látku, ale i vhodn inhalaãní systém, se kter m je nutno pacienta nauãit zacházet a opakovanû kontrolovat jeho správnou inhalaãní techniku. Nesprávná inhalaãní technika a nevhodnû zvolen inhalaãní systém, napfi. s ohledem na vûk, kdy problémovou sku- 26
alergologie/pneumologie 17 1 2007 pinou jsou malé dûti do pûti let vûku a na druhé stranû seniofii, mohou b t pfiíãinou léãebn ch neúspûchû. Proto je nutno pfii léãebném neúspûchu vïdy nejprve zkontrolovat inhalaãní techniku a compliance nemocného a teprve potom pfiípadnû zmûnit skladbu léãiv ch látek nebo jejich dávkování. MoÏnou variantou zlep ení nedostateãné kontroly pfiíznakû astmatu ãi CHOPN je tedy ponechat léãivou látku, ale zmûnit inhalaãní systém, kter bude nemocnému po v ech stránkách lépe vyhovovat. Inhalaãní cesta podávání rûzn ch látek do organismu je stará jako lidstvo samo. Lidé odjakïiva inhalovali rûzné látky, pfiedev ím pro jejich systémové, pfieváïnû psychotropní úãinky, a nevûdomky tak vyuïívali obrovského absorpãního povrchu respiraãního systému o plo e, která je u dospûlého jedince srovnatelná s plochou tenisového dvorce. Velká plocha a rychlost absorpce umoïàují rychl nástup úãinku inhalovan ch látek. PÛvodní, masivní a spí e skupinová inhalace pfii rûzn ch rituálech a obfiadech dopravovala do organismu rûzné koufie a páry. Pozdûji byla inhalace individualizována a do lo k vynalezení mnoha inhalaãních pomûcek, z dne ního pohledu inhalaãních systémû. Klasick m individuálním inhalaãním systémem byla a zûstává d mka ve sv ch nepfiebern ch podobách. I historie léãebného vyuïití inhalaãní aplikace rûzn ch léãebn ch látek je velmi dlouhá. Prvé zmínky jsou jiï 4000 let staré, tehdy byla popsána inhalace koufie z pasty durmanu ãi rulíku zlomocného obsahující alkaloid atropin. Starofieck lékafi Hippokrates (460 370 l. pfi. Kr.) ordinoval sv m d chaviãn m pacientûm léãebné inhalování horké páry obsahující rûzné aromatické látky, jako je eukalyptov olej apod. Na poãátku 19. století byla astmatikûm doporuãována inhalace tabáku s durmanem a z Anglie pochází dal í léãebn návod z roku 1860, ve kterém je popisována inhalace mal ch dávek ochlazeného tabákového koufie na noc k prevenci astmatického záchvatu. Ale i u nás se je tû v padesát ch letech minulého století koufiily protiastmatické cigarety. V roce 1935 byla publikována práce popisující inhalaci adrenalinu pfii léãbû akutních astmatick ch pfiíznakû [3]. Historick v voj prodûlávaly téï inhalaãní pomûcky, resp. inhalaãní systémy k léãebnému vyuïití. V roce 1829 zkonstruovali Schneider a Walz první vodní inhalátor a v roce 1847 bylo v lázních Euzetles Bains otevfieno prvé inhalatorium. V roce 1860 zkonstruoval Charrieres pfienosn parní inhalátor. Termín aerosol, dnes bûïnû oznaãující smûs plynu a tuh ch nebo kapaln ch ãástic men ích neï 10 µm pou- Ïívanou k léãebné inhalaci, poprvé pouïili Gray a Petterson v roce 1932. Je tû v padesát ch letech 20. století byly i v medicínû pouïívány tzv. balonkové rozpra ovaãe. Dal í v voj inhalaãních systémû pouïívan ch v pneumologii, resp. v léãbû nemocí dolních d chacích cest a plic, je charakterizován snahou dopravit léãivo za úãelem jeho lokálního pûsobení do celého prûdu kového stromu, event. aï do plicních sklípkû, ale zároveà je neïádoucí jeho pûsobení systémové. CoÏ ov em neznamená, Ïe inhalaãní zpûsob aplikace léãiv není v jin ch odvûtvích medicíny vyu- Ïíván k léãebnému systémovému úãinku, jak se napfi. v posledních letech dûje u inhalaãní aplikace inzulinu. Novodobá éra v voje moderních inhalaãních systémû pro respiraãní medicínu byla odstartována pfied padesáti lety v roce 1956, kdy v dûsledku onemocnûní malé dcery pracovníka Riker Laboratories v USA vznikl nápad aplikovat lék do d chacích cest z tlakové nádobky s odmûfienou dávkou. Tak byl vyvinut dosud nejuïívanûj í inhalaãní systém, tj. tlakov aerosolov dávkovaã (MDI) pouïívající tehdy jako propelent, tj. hnací plyn, freon (chlorofluorcarbon CFC), kter vytváfiel s léãivem suspenzi. V echny propelenty uïívané pro MDI musí mít specifické charakteristiky, mezi nûï patfií udrïení smûsi v kapalném stavu pod tlakem v uzavfieném kontejneru pfii pokojové teplotû, vhodná hustota a rozpustnost a velmi nízká toxicita. Propelent musí b t chemicky stabilní, musí umoïàovat chemickou stabilitu suspenze nebo roztoku léãivé látky, musí b t chuèovû a pachovû pfiijateln pro pacienta a musí b t nehofilav. V polovinû sedmdesát ch let v ak bylo objeveno, Ïe CFC propelenty nejsou ekologicky inertními plyny. V roce 1974 byla publikována práce prokazující, Ïe CFC propelenty pfiispívají k akceleraci rozkladu ozonové vrstvy zemské stratosféry, resp. ke vzniku ozonové díry nad Antarktidou [4]. Z tûchto dûvodû byl v roce 1987 pfiijat tzv. Montrealsk protokol zakazující v robu a pouïívání CFC freonû [5], následovan VídeÀskou a Kjótskou konvencí. Díky farmakoterapii astmatu a CHOPN bylo medicinální pouïití freonû z Montrealského protokolu zprvu vyjmuto, pozdûji v ak byl i v této oblasti uskuteãnûn postupn pfiechod na uïívání nefreonov ch propelentû a od roku 2005 je jiï zakázána v roba a jakékoliv pouïívání CFC hnacích plynû. V MDI jsou dnes jiï CFC propelenty zcela nahrazeny nefreonov mi hnacími plyny (HFA hydrofluoroalkany). Ve farmaceutickém prûmyslu jsou pouïívány dvû molekuly, HFA-134a a HFA-227, pfiednost je dávána norfluranu, tj. molekule HFA-134a, kter je chemicky inertní, nehofilav, má nízkou toxicitu vãetnû genotoxicity a fetotoxicity a je bez úãinku na perinatální ãi postnatální v voj [6]. HFA propelenty mají ve srovnání s CFC propelenty nûkteré odli - né fyzikální a chemické vlastnosti, jako je niï í bod varu a niï í rozpustnost, a bohu- Ïel zpûsobují i odli nou chuè nûkter ch lékû, coï vede k jejich odmítání nûkter mi pacienty. V MDI-HFA se léãivé látky nacházejí pfieváïnû ve formû roztoku, ãehoï je mj. dosaïeno i pfiidáním alkoholû jako rozpou tûdel. Pokud se nejedná o suspenzi, ale o roztok, není tfieba pfied kaïdou aplikací MDI s roztokem protfiepávat. Dal ím kvalitativním vylep ením MDI-HFA je tzv. modulitová technologie HFA (viz níïe). Zpoãátku se zdálo, Ïe HFA jsou ekologicky inertními plyny, av ak pozdûji bylo prokázáno, Ïe HFA patfií také mezi skleníkové plyny, které pfiispívají, i kdyï velmi malou mûrou, ke globálnímu oteplování planety, a proto je pravdûpodobné, Ïe i jejich uïívání bude v budoucnosti rovnûï omezováno. Ekologicky inertní, ale na dechovém úsilí pacienta závislé, jsou inhalátory pro prá - kové formy léãiv (DPI). Jako první DPI byl jiï v roce 1967 vyvinut Spinhaler pro inhalaci dinatrium kromoglykátu (léãiv pfiípravek Intal). V roce 1977 byl vyvinut Rotahaler pro inhalaci salbutamolu a pozdûji i pro inhalaci kortikosteroidu beklometason dipropionátu. Inhalaãní nástavec (spacer) se zrodil v roce 1985, devadesátá a pozdûj í léta pfiinesla v voj dal ích inhalaãních systémû pro prá kovou formu léku Aerolizer, HandiHaler, Inhalátor M vãetnû vícedávkov ch systémû, z nichï jsou v âeské republice dostupné Turbuhaler, Easyhaler, Diskhaler, Diskus a nejnovûji Airmax. Inovované vícedávkové inhalaãní systémy pro prá kové formy lékû mají zabudovaná poãítadla, která poskytují nemocnému i zdravotníkovi pfiehled o tom, kolik dávek v inhalátoru zb vá, a ãásteãnû vypovídají i o compliance pacienta. Dosud nejrozsáhlej í souhrnn pfiehled o inhalaãních systémech byl publikován v ãeské odborné literatufie v roce 2004 [7]. Terminologie inhalaãních systémû Typy inhalačních systémů âeská terminologie jednotliv ch inhalaãních systémû je odvozena od terminologie anglické uvedené v základním dokumentu GINA. První skupinu inhalaãních systémû tvofií inhalaãní systémy pouïívající ke své ãinnosti stlaãen hnací plyn. Sem patfií aerosolové dávkovače (pressurized metered-dose inhaler MDI, ãasto v literatufie téï pmdi), aerosolové dávkovače s inhalačními nástavci a dechem aktivované aerosolové dávkovače. Druhou skupinu tvofií inhalátory pro práškovou formu léku (dry powder inhaler, DPI). Tfietí skupinu inhalaãních systémû pfiedstavují nebulizátory produkující tzv. vlhk aerosol. Dechem aktivované aerosolové dávkovaãe a inhalátory pro prá kovou formu léku 27
Tab. 1 P EHLED DOSTUPN CH DAT CHARAKTERIZUJÍCÍCH INHALAâNÍ SYSTÉMY inhalaãní systém vnitfiní odpor doporuãen konzistence dávek respirabilní frakce MMAD (µm) plicní depozice R D (cmh 2 O 1/2 /l/min) PIF (l/min) (% nominální dávky) (% nominální dávky) (% nominální pfii optimálním PIF dávky) MDI-CFC 20 60 < 40 3,5 10 20 MDI-HFA 20 60 44 59 0,9 1,1 50 60 MDI-HFA Modulite 0,0153 20 60 96 1,1 4,7* 20 60 SMI 66 81 39 45 Aerolizer 0,0598 91 100 28 Airmax > 30 95 41 64 2,2 2,4 50 65 Diskhaler 0,67 11 12 Diskus 0,0828 30 90 89 98 16 32 4,3 16 Easyhaler 0,1363 > 28 32 45 24 29 HandiHaler > 15 20 25 Inhalátor M Turbuhaler 0,1228 60 91 100 4 22 2,4 32 36 * Technologií HFA-Modulite lze nastavit poïadovanou velikost MMAD, která je pak pro dan lék konstantní. MDI-CFC aerosolov dávkovaã pouïívající jako hnací plyn freon; MDI-HFA aerosolov dávkovaã pouïívající jako hnací plyn norfluran; SMI aerosolov dávkovaã produkující jemnou mlïinu; MMAD aerodynamick parametr inhalovan ch ãástic (mass median aerodynamic diameter); PIF vrcholov inspiraãní prûtok (peak inspiratory flow) tvofií podskupinu inhalaãních systémû oznaãenou jako dechem aktivované inhalační systémy (breath-actuated inhaler, BAI). Kontejner aerosolov ch dávkovaãû obsahuje nejãastûji 200 dávek léãivé látky. Inhalaãní systémy pro prá kovou formu léku lze rozdûlit na jednodávkové (Aerolizer, HandiHaler, Inhalátor M), na malé mnohodávkové (Diskhaler), kde je vymûnitelná kartridï pro 8 dávek léãiva, na vícedávkové s pfiedem oddûlen mi dávkami (Diskus 60 dávek) nebo vícedávkové rezervoárové, kde je nutno dávku oddûlit bezprostfiednû pfied inhalací (Turbuhaler 60 200 dávek, Easyhaler 100 200 dávek, Airmax 100 200 dávek). Obecn m problémem inhalaãních systémû pro prá kovou formu léku je manipulace s velmi mal m mnoïstvím léãivé látky. Proto se vyuïívá agregace mal ch dávek léãivé látky do vût ích ãástic nebo jejich navázání na nosiã, kter m je krystalická laktóza. Pfii inhalaci z DPI dochází, nûkdy i za pomoci disperzní mfiíïky, k deagregaci vût ích ãástic na malé ãástice nebo k uvolnûní vazby léãivé látky z nosiãe. Jednotlivé DPI se li í i v mnoïství laktózy obsaïeném v jedné aplikaãní dávce. Laktóza zabezpeãuje, díky své sladké chuti, subjektivní vjem provedené inhalace, mûïe v ak sama o sobû zpûsobovat podráïdûní sliznic v orofaryngu a následn ka el a kompromituje podávání léãiv za pomoci DPI u pacientû, ktefií laktózu netolerují. Intolerance laktózy mûïe zpûsobit i znemoïnûní podávání urãitého léãiva, pokud je na trhu pouze v aplikaci z DPI, jak tomu je tû do roku 2004 bylo u fixních kombinací (inhalaãní kortikosteroid plus inhalaãní β 2 -mimetikum s dlouhodob m úãinkem v jednom inhalaãním systému). Úãinná inhalaãní léãba spoãívá v úspû - ném dopravení léãivé látky na místo urãení, tj. do prûdu kového stromu, pfiípadnû aï do plicních sklípkû. Efektivita inhalace je ovlivnûna charakteristikami inhalaãního systému, manipulací s inhalaãním systémem a inspiraãním manévrem. Nominální dávka léčivé látky Nominální dávka (nominal dose, label claim) uvádûná v mikrogramech (µg) mûïe b t vyjádfiena rûznû. MÛÏe se jednat o odměřenou dávku (MD metered dose), coï je mnoïství léãivé látky odmûfiené inhalaãním systémem k jednotlivé inhalaci, nebo se mûïe jednat o dodanou dávku (DD delivery dose), coï je mnoïství léãivé látky dodané do bronchiálního stromu po jednotlivé inhalaci. Nûkdy je je tû pouïíván termín podaná dávka, coï je mnoïství léãivé látky prokazatelnû opou tûjící inhalaãní systém pfii jednotlivé inhalaci. Pro inhalaãní kortikosteroidy (IKS) platí, Ïe ãím vy í procento z nominální dávky léãiva se dostane do plic, tím vy í úãinnost bude zaruãena. Základní charakteristiky inhalačních systémů Mezi základní charakteristiky inhalaãního systému patfií vnitfiní odpor inhalaãního systému, konzistence dávek léãiv, celkov v dej léãiva, respirabilní frakce a aerodynamické parametry inhalovan ch ãástic. Pro jednotlivé inhalaãní systémy v ak nejsou k dispozici v echny údaje vztahující se k základním charakteristikám inhalaãního systému. Pfiehled dostupn ch dat charakterizujících inhalaãní systémy uvádí tab. 1. Vnitřní odpor inhalačního systému (R D) vyjadfiovan v cm H 2 O/l/min je dán konstrukcí inhalaãního systému. Vnitfiní odpor inhalaãního systému a vnitfiní odpor d chacích cest pacienta (R L) je nutno pfiekonat urãit m inspiraãním úsilím. Inspiraãní úsilí úzce souvisí s vrcholovým inspiračním průtokem (PIF peak inspiratory flow) udávan m v l/s nebo v l/min. âím má inhalaãní systém men í vnitfiní odpor, tím je tfieba k jeho pfiekonání men í inspiraãní úsilí s niï- ím PIF. Za nízk PIF je povaïováno rozmezí 30 60 l/min, za stfiední PIF rozmezí 60 90 l/min a za vysok PIF rozmezí 90 120 l/min. Jednotlivé inhalaãní systémy mají doporuãeno rozmezí PIF, které zaruãuje optimální úãinnost inhalaãního systému. MDI mají obecnû niï í nároky na inspiraãní úsilí, tedy i na PIF, kter je nutn pro jejich optimální funkci. DPI mají nûkdy rozmezí pro doporuãen PIF iroké. Nejvût í vnitfiní odpor má Inhalátor M, kter je pouïíván pfiedev ím nemocn mi s CHOPN k aplikaci kombinace ipratropia s fenoterolem, coï mûïe pfiiná et nemocn m s tûï ími formami CHOPN problémy s pfiekonáváním vnitfiního odporu. Proti tomu HandiHaler pouïívan k aplikaci tiotropia (inhalaãní anticholinergikum s dlouhodob m úãinkem) má zaruãenou dobrou 28
alergologie/pneumologie 17 1 2007 Biologická dostupnost, interakce léčiva a bronchoalveolární tekutiny Systémová biologická dostupnost je jednou z farmakokinetick ch veliãin, která vyjadfiuje celkov podíl léãiva, kter se po podání, vyjma podání intravenózního, dostává do systémové cirkulace. Pro dosa- Ïení vysoké úãinnosti a zároveà vysoké bezpeãnosti je u inhalaãních léãiv ch pfiípravkû dûleïité, aby mûly nízkou systémovou biologickou dostupnost, nízkou orální biologickou dostupnost, a naopak vysokou plicní biologickou dostupnost. To platí pro bronchodilatancia i pro IKS. Jednotlivé IKS se li í sv mi farmakokinetick mi vlastnostmi (orální biologická dostupnost, systémová biologická dostupnost, plicní biologická dostupnost, vazebná afinita na glukokortikoidní receptor, navázaná frakce léãiva na plazmatické proteiny, distribuãní objem, lipofilita, celková systémová clearance, prodrug struktura) a farefektivitu pfii PIF jiï od hodnoty 15 l/min. Nemocnému, kter není schopen dosáhnout optimální hodnoty PIF pro dan inhalaãní systém, není vhodné tento systém indikovat. Je v ak prokázáno, Ïe mezi pacienty s akutní tûïkou exacerbací astmatu a pacienty s astmatem ve stabilizovaném stavu nejsou relevantní rozdíly v hodnotû PIF [8]. Hodnota PIF také nekoreluje s vrcholov m v dechov m prûtokem (PEF peak expiratory flow), neboè hodnota PEF je pfiímo závislá na velikosti obstrukce d chacích cest, kdeïto hodnota PIF je obstrukcí d chacích cest ovlivnûna jen minimálnû [9]. RovnûÏ nelze vyvozovat, Ïe pacient dosahující optimálních hodnot PIF mûfien ch nádechomûrem bude efektivnû vyuïívat dan inhalaãní systém, neboè zde hrají roli je tû mnohé dal í faktory. Konzistence dávek se vyjadfiuje v procentech nominální dávky. Konzistence dávek u inhalaãních systémû pro prá kové formy léãiva je ovlivnûna okolním prostfiedím, napfi. vlhkostí, manipulací s inhalaãním systémem, napfi. vydechováním do inhalaãního systému, a inspiraãním manévrem, coï pfiedstavuje nev hodu hlavnû pro nûkteré rezervoárové inhalaãní systémy. RovnûÏ kapsle urãené k inhalaci z jednodávkov ch inhalaãních systémû jsou pfied vlivy okolního prostfiedí chránûny, jen pokud jsou intaktní. Samotná konzistence dávek v ak je tû nezaruãuje maximální efektivitu inhalaãního systému. Celkový výdej léčiva (mass output) je vyjadfiován jako celková hmotnost léãiva pfii aktivaci v µg a v podstatû odpovídá velikosti podané dávky. DÛleÏitûj í hodnotou je tzv. impactor mass udávající hmotnost inhalaãních ãástic < 10 µm zachycen ch v tzv. Andersenovû kaskádovém impaktoru, kter in vitro simuluje d chací cesty. Hodnota se vyjadfiuje v µg nebo v procentech nominální dávky [10]. Pro klinick úãinek inhalaãnû podávaného léãiva je dûleïitûj í hodnota respirabilní frakce vût- inou udávaná v procentech nominální dávky. Respirabilní frakce (FPF fine particle fraction) pfiedstavuje ãástice o velikosti 4,7 2,1 µm. Velmi jemné ãástice (ultra fine particle) mají velikost < 2,1 µm, ãástice > 4,7 µm jsou oznaãovány jako hrubé. Celkov v dej léãiva i FPF jsou mj. závislé na PIF. FPF spolu s aerodynamickými parametry inhalovaných částic (MMAD mass median aerodynamic diameter udávan v µm spolu s GSD geometric standard deviation) ovlivàuje orofaryngeální i plicní depozici. Men í hodnota MMAD znamená men í moïnost neïádoucí depozice v orofaryngu a vût í moïnost depozice v periferních prûdu kách o prûmûru do 2 mm nebo i v plicních sklípcích. Nûkdy se uvádí i optimální rozmezí MMAD ãástic léãebného aerosolu, které by mûlo ãinit pro dospûlé 2 6 µm a pro dûti 1 4 µm. Modulitová technologie MDI-HFA je schopna vytvofiit ãástice s rûznou hodnotou MMAD a tyto aerodynamické parametry udrïet konstantní po celou dobu Ïivotnosti ãástic, coï umoïàuje cílenûj í pûsobení v rûzn ch ãástech pfiívodn ch d chacích cest, tj. v prûdu kách a rovnûï v plicních sklípcích. Manipulace s inhalačním systémem, inspirační manévr Manipulace s inhalačním systémem mûïe pfiiná et rûzné tûïkosti a téï rûzné chyby, jak prokázala i v ãeském prostfiedí provedená studie chybovosti v pouïívání rûzn ch inhalaãních systémû publikovaná v roce 2004 [11]. MDI vykazují obecnû vût- í chybovost neï DPI. Pacienti bez rozdílu vûku ãi vzdûlání jsou schopni dûlat jednak pfiedpokládané chyby ve správné inhalaãní technice, které souvisejí s obecn mi nev hodami jednotliv ch inhalaãních systémû, ale i zcela raritní chyby, mezi nûï patfií napfi. neodstranûní krytu náustku pfii inhalaci. Obecnû platí, Ïe ãím více krokû pfii manipulaci s inhalaãním systémem je nutno provést, tím se zvy uje také pravdûpodobnost udûlat i více chyb. Preference rûzn ch inhalaãních systémû je ovlivnûna i subjektivním vnímáním ãi kontrolou inhalace, jak je tomu u nûkter ch inhalaãních systémû, jako je Aerolizer ãi HandiHaler, kde nemocn sly í kapsle pfii inhalaci vibruje, cítí sladká chuè laktózy, vidí zda je kapsle po inhalaci prázdná ãi nikoliv. Pro správnou inhalaãní techniku je dûleïitá efektivní a opakovaná edukace pacienta a jeho rodiny nebo jin ch poskytovatelû péãe, jako jsou napfi. vychovatelé ãi uãitelé, a pravidelná a opakovaná kontrola správné inhalaãní techniky [1, 11]. Pfii edukaci mají nezastupitelnou roli odborné sestry v ambulancích specialistû, pneumologû ãi alergologû, kter m pfii nácviku a kontrole správné inhalaãní techniky pomáhají i trenaïéry pro rûzné inhalaãní systémy a jejich placeba. Správnou inhalaãní techniku by v ak mûl pfiedvést pacientovi na inhalaãním systému s placebem kaïd lékafi, kter inhalaãní systém pfiedepisuje, a rovnûï i kaïd lékárník, kter inhalaãní systém, resp. inhalaãní léãiv pfiípravek vydává. Inspirační manévr pro DPI má nûkolik dûleïit ch promûnn ch, kam patfií inspiraãní prûtok, akcelerace inspiraãního prûtoku a inspiraãní objem. Inspirační průtok mûïe b t konstantní anebo postupnû se zvy ující. Akcelerace inspiračního průtoku hraje roli u nûkter ch DPI, proto se u nich jako souãást správné inhalaãní techniky doporuãuje prudk a hlubok nádech. Inspirační objem, resp. usilovná inspirační vitální kapacita (FIVC) neovlivàuje ani tak celkov v dej inhalovaného léãiva jako spí e penetraci a distribuci inhalovan ch ãástic v plicích. Proti klasick m DPI není dechem aktivovan aerosolov dávkovaã závisl na inspiraãním manévru a tato v hoda se rovnûï t ká i Airmaxu. Plicní depozice Plicní depozice pfiedstavuje mnoïství léãiva vyjádfiené v procentech nominální dávky, které se dostane na místo urãení, tj. do prûdu kového stromu a do plicních sklípkû. Na depozici se z fyzikálního hlediska podílejí tfii depoziãní mechanismy, kter mi jsou setrvaãné zaklínûní, gravitaãní sedimentace a Brownova difuze. Velmi jemné ãástice se mohou dostat aï do plicních sklípkû, ale v dûsledku difuze mohou b t vzápûtí vydechnuty. Velikost plicní depozice závisí na funkci plic pacienta, na pouïitém inhalaãním systému, na inhalované léãivé látce a na inhalaãní technice. âím je v raznûj í bronchiální obstrukce, tím je vût í depozice léãivé látky v centrálních d chacích cestách [12]. Velikost plicní depozice lze zkoumat in vitro pomocí Andersenova kaskádového impaktoru nebo in vivo pomocí γ-scintigrafie a rovnûï pomocí specifick ch farmakokinetick ch metod. Je prokázáno, Ïe u IKS aplikovan ch z MDI-HFA dochází ve srovnání s MDI-CFC ke zv ení plicní depozice u zdrav ch dobrovolníkû ze 4 % na 55 % a u nemocn ch s astmatem z 10 20 % na 56 %. Zv ení plicní depozice IKS aplikovan ch pomocí MDI-HFA zvy uje úãinnost léãby, ale také zvy uje riziko moïn ch neïádoucích systémov ch úãinkû velk ch dávek IKS, coï vedlo k doporuãení sníïit dávku IKS pfii zmûnû léãby pomocí MDI-CFC na léãbu pomocí MDI-HFA. Vy í plicní depozice v ak automaticky neznamená vy í terapeutickou úãinnost, coï platí zejména pro β 2 -mimetika, kde je prokázána lineární závislost úãinnosti β 2 -mimetik na plicní depozici jen pfii léãbû mal mi dávkami. 29
Tab. 2 INHALAâNÍ SYSTÉMY AEROSOLOVÉ DÁVKOVAâE (MDI) DOSTUPNÉ V âr inhalaãní typ v robce úãinná látka název léãivého systém pfiípravku aerosolov aerosolov GlaxoSmithKline salbutamol Ventolin dávkovaã (MDI) dávkovaã Inhaler N Teva salbutamol Ecosal Inhaler Boehringer Ingelheim fenoterol Berotec N Boehringer Ingelheim fenoterol/ Berodual N ipratropium bromid Boehringer Ingelheim ipratropium bromid Atrovent N Chiesi beklometason Clenil Shering-Plough beklometason Aldecin GlaxoSmithKline beklometason Becotide Inhaler GlaxoSmithKline beklometason Becloforte Inhaler GlaxoSmithKline flutikason Flixotide Inhaler GlaxoSmithKline salmeterol Serevent Inhaler GlaxoSmithKline salmeterol/ Seretide Inhaler flutikason Teva beklometason Ecobec Altana ciklesonid Alvesco Inhaler Easi-Breathe dechem aktivovan Teva salbutamol Ecosal aerosolov dávkovaã Easi-Breathe s moïností pouïití inhalaãního nástavce Optimiser beklometason Ecobec Easi-Breathe MDI Modulite aerosolov dávko- Chiesi budesonid Budiair vaã technologie Modulite formoterol Atimos 12 µg JET Modulite aerosolov dávko- Chiesi beklometason Clenil JET vaã s nástavcem 250 µg technologie Modulite Syncroner aerosolov dávko- sanofi-aventis nedokromil Tilade Mint vaã s nástavcem makodynamick mi vlastnostmi (intrinsic aktivita, plicní depozice, rezidenãní ãas v plicích, respirabilní frakce). IKS se dostávají do systému jednak spolknutím orofaryngeální depozice velk ch ãástic, jednak absorpcí respirabilní frakce léãiva v plicích. Molekuly moderních IKS jsou z velké ãásti inaktivovány pfii prvním prûchodu játry. Neinaktivovaná ãást spolknutého IKS spolu s mnoïstvím IKS, které se absorbovalo pfiímo do bronchiálních arterií, je zodpovûdná za moïné neïádoucí systémové úãinky. Pomûr biologické dostupnosti inhalovaného léãiva v plicích a celkové systémové biologické dostupnosti (L : T) urãuje vztah mezi Ïádoucím místním úãinkem inhalovaného léãiva a jeho neïádoucími systémov mi úãinky. Ideální pomûr L : T by mûl b t vyjádfien koeficientem 1,0. Tento pomûr se dá mj. zlep it i inhalaãním systémem a správnou inhalaãní technikou. Systémové úãinky IKS jsou téï závislé na dávce. Nízké dávky IKS, tj. denní dávka pro dospûlého 400 µg budesonidu nebo jeho ekvivalentu, nemají klinicky v znamné neïádoucí systémové úãinky, vysoké dávky IKS mohou mít i klinicky v znamné systémové úãinky. Od tohoto obecného modelu principu pûsobení IKS v organismu se v raznû li í ciklesonid, IKS tfietí generace, kter je aktivován aï pûsobením esteráz, jejichï koncentrace je nejvy í v d chacích cestách pacientû s astmatem. Z tûchto dûvodû má ciklesonid nejlep í bezpeãnostní profil ze v ech v souãasné dobû klinicky pouïívan ch IKS [13]. V pfiívodn ch d chacích cestách jsou vdechnuté ãásteãky deponovány v mukózním povrchu, kter vytváfií kryt ciliárního respiraãního epitelu. Hlen je díky pohybu epiteliálních fiasinek posouván orálním smûrem, aï mûïe b t vyka lán nebo spolknut, tento jev se oznaãuje jako mukociliární transport. Bronchiální tekutina je tvofiena periciliární vodní, resp. sol-fází, ve které mohou b t fiasinky bez velkého odporu. Tuto sol- -fázi pokr vá gelová fáze obsahující mucin a dal í glykoproteiny. Vdechnuté partikule léãebného aerosolu jsou po kontaktu s bronchiální tekutinou zvlhãeny a díky nízkému povrchovému napûtí bronchiální tekutiny prostupují rychle do jejího nitra. âástice deponované aï do alveolû jsou navíc fagocytovány alveolárními makrofágy [14]. patnû rozpustné ãástice zûstávají del í dobu v gelové fázi, kde jsou vystaveny úãinkûm mukociliární clearance, kdeïto dobfie a rychle rozpustné ãástice jsou ve vodní fázi vystaveny mnohem men- ímu úãinku tohoto samoãisticího mechanismu. Je zde tedy zfiejmá a klinicky dûle- Ïitá interakce mezi epiteliální tekutinou a aerosolov mi ãásticemi. Inhalaãní β 2 -mimetika s krátkodob m úãinkem (SABA) jsou charakterizována jako malé velmi hydrofilní molekuly, které rychle pronikají bronchiální tekutinou a mají rychl nástup úãinku. Odli né fyzikální vlastnosti inhalaãních β 2 -mimetik s dlouhodob m úãinkem (LABA) jsou zodpovûdné za rychl nástup úãinku a za dlouhodob úãinek intermediárnû lipofilního formoterolu a za pomal nástup úãinku a dlouhodob úãinek lipofilního salmeterolu [15, 16]. RovnûÏ IKS se mezi sebou li í mj. ve sv ch fyzikálních vlastnostech, kam patfií i rozpustnost ve vodû a v tucích. Napfi. budesonid má rozpustnost ve vodû 16 µg/ml, kdeïto flutikason je hydrofobní, resp. lipofilní, neboè jeho rozpustnost ve vodû < 0,1 µg/ml zapfiíãiàuje del í rozpustnost a jeho vût í expozici negativním úãinkûm mukociliární clearance, coï mûïe hrát i negativní roli v jeho neïádoucích systémov ch úãincích [17, 18]. Typy inhalaãních systémû Aerosolové dávkovače MDI MDI kladou nejvy í nároky na správnou inhalaãní techniku a jsou také zatíïeny nejvût í chybovostí. Vût ina léãiv v MDI-HFA je rozpu tûna v roztoku, ale salbutamol je stále v suspenzi, stejnû tak fixní kombinace salmeterolu a flutikasonu, kdeïto beklometason, budesonid, ciklesonid, formoterol, ipratropium bromid i jeho kombinace s fenoterolem jsou rozpu tûny v roztoku. âástice IKS aplikované z MDI-HFA mají i niï í MMAD (1,1 µm), ãímï dosahují terminálních bronchiolû a plicních sklípkû, a proto se nabízí léãba onemocnûní postihujících i alveoly, jako je sarkoidóza ãi intersticiální plicní fibrózy apod. 30
Dechem aktivované aerosolové dávkovače Dechem aktivované aerosolové dávkovaãe odstraàují problém s koordinací ruka-nádech, resp. ruka-mozek. Na na em trhu je k dispozici pouze Easi-Breathe, ke kterému mûïe b t pfiipojen maloobjemov inhalaãní nástavec Optimiser. Charakteristiky Easi-Breathe jsou odvozovány od charakteristik inhalaãního systému Qvar, kter ov em není na na em trhu dostupn. Aerosolové dávkovače se zabudovanými maloobjemovými inhalačními nástavci Syncroner Inhaler je aerosolov dávkovaã s neoddûlitelnû zabudovan m inhalaãním nástavcem, kter zvy uje podíl laminárního proudûní, a tím sniïuje ulpívání látky na stûnách dutiny ústní. Je urãen pro inhalaci nedokromilu sodného. Aerosolov dávkovaã JET má jiï zabudovan inhalaãní nástavec o obsahu cca 100 ml. PouÏití aerosolového dávkovaãe s inhalaãním nástavcem nevyïaduje koordinaci aktivace aerosolového dávkovaãe s nádechem, v raznû sniïuje orofaryngeální depozici za souãasného zv ení plicní depozice úãinné látky. Na na em trhu je JET nástavec zatím dostupn pouze v pfiípravku pro inhalaci beklometasonu. Pfiehled MDI dostupn ch na trhu v âr je uveden v tab. 2. Inhalační nástavce na aerosolové dávkovače Inhalaãní nástavce na aerosolové dávkovaãe odstraàují problémy s koordinací ruka-nádech, bez ohledu na jejich objem, coï pfiiná í v hodu pacientûm, ktefií nedokáïí z jak chkoliv dûvodû správnû pouïívat MDI. U kojencû lze s v hodou pouïívat inhalaãní nástavce, jejichï objem je 350 ml za pfiedpokladu dostateãnû malého mrtvého prostoru obliãejové masky. Velkoobjemové inhalační nástavce o objemu 500 ml v raznû sniïují orofaryngeální depozici léãiv, neboè dojde k zachycení velk ch ãástic, ke sníïení podílu velk ch ãástic v aerosolu a ke sníïení rychlosti pohybu ãástic aerosolu, a nev raznû zvy ují plicní depozici léãiva. Tím je zv ena topická úãinnost inhalaãních pfiípravkû a sníïena ãetnost lokálních i systémov ch neïádoucích úãinkû, coï je v hodné zvlá tû pro aplikaci IKS. RovnûÏ bylo klinicky prokázáno, Ïe pfii léãbû exacerbace astmatu má podávání inhalaãních bronchodilatancií pomocí MDI s inhalaãním nástavcem stejn úãinek jako jejich aplikace pomocí nebulizátoru. Pfiehled inhalaãních nástavcû dostupn ch v âr je uveden v tab. 3. V hodou inhalaãních nástavcû Aero- Chamber nebo OptiChamber je jejich univerzální pouïití pro rûzné typy náustkû MDI, coï umoïàuje jejich vstupní otvor opatfien gumovou, pfiizpûsobivou a dobfie tûsnící manïetou. Inhalátory pro práškovou formu léku Inhalátory pro prá kovou formu léku (DPI) mají oproti MDI v hodu ve snadnûj ím pouïití, neboè se jedná o dechem aktivované inhalaãní systémy, a tudíï odpadá nutnost koordinace ruka-nádech a nemocn mûïe vdechnout odmûfienou dávku i nûkolika vdechnutími. DPI jsou obecnû doporuãeny dûtem od 6 let vûku, ale lze je pouïívat i pro mlad í dûti od vûku 4 let. Praotcem DPI je jednodávkov Spinhaler urãen pro inhalaci kromoglykátu sodného, kter byl vyvinut v roce 1967. Prvním rezervoárov m mnohodávkov m DPI byl Turbuhaler vyvinut v roce 1987, kter byl pro pouïití fixní kombinace budesonid/formoterol v raznû inovován vãetnû poãítadla dávek. Z konce osmdesát ch let pochází i Diskhaler, coï je mal mnohodávkov DPI s vymûnitelnou kartridïí pro 4 8 dávek, stejná firma pozdûji vyvinula mnohodávkov Diskus. Ostatní DPI jsou variantami první DPI, proto jsou v anglické literatufie oznaãovány jako generické DPI, aãkoliv se vïdy jedná o unikátní typ inhalaãního systému. Do této skupiny je - tû patfií Aerolizer, Easyhaler, Inhalátor M a HandiHaler. V voj se nezastavuje a objevují se nové DPI, jako je Twisthaler, Novolizer, Tajfun, JAGO a pfiedev ím Airmax, jenï byl uveden na ná trh v roce 2005 viz níïe. DPI mûïeme hodnotit podle v e zmínûn ch charakteristik inhalaãních systémû. O komplexní hodnocení se pokou ela publikace z roku 2003 [19], která uvádûla srovnávací tabulku mnohodávkov ch DPI dostupn ch na britském trhu; tabulka byla upravena, byly do ní zaneseny údaje o mnohodávkov ch DPI dostupn ch na trhu v âr a roz ífieny o charakteristiky systému Airmax (tab. 4). Obecnou v hodou v ech DPI je jejich ekologická inertnost. Pfiehled DPI dostupn ch na na em trhu je uveden v tab. 5. Ve svûtû je v souãasné dobû pouïíváno pfies 20 inhalaãních systémû. Jejich témûfi kompletní seznam a návod na správné pouïití je dostupn na www.ginasthma.com. V kapitole Inhaler Charts for use with Gina Documents se po kliknutí na název inhalaãního systému objeví jeho náãrt a návod na správnou inhalaãní techniku korigovan podle NARTC (National Astma Respiratory and Training Center). Pfiehled inhalaãních systémû viz obr. 1. Nebulizátory Nebulizátory generují tzv. vlhk aerosol a dûlí se na ultrazvukové a kompresorové, tj. tryskové. U ultrazvukových nebulizátorů je generován aerosol rozkmitáním piezoelektrického krystalu frekvencí 1,2 2,4 MHz, vibrace jsou pfiená eny buì pfiímo, nebo tekutinou (nejvíce se pouïívá destilovaná voda) na nádobku s roztokem léãiva, a tím je generován aerosol. Star í Tab. 3 INHALAâNÍ NÁSTAVCE DOSTUPNÉ V âr specifikace v robce velikost komory kód v seznamu PZT/ komerãní název preskripãní omezení aplikátor aerosolov ch pfiípravkû GlaxoSmithKline 750 ml 03593/ALG, TRN, ORL, PED Volumatic aplikátor aerosolov ch pfiípravkû GlaxoSmithKline 350 ml 18970/ALG, TRN, ORL, PED Babyhaler inhalaãní nástavec s maskou pro dûti Trudell Medical London 145 ml 19676/ALG, TRN, ORL, PED AeroChamber Plus inhalaãní nástavec s náustkem Trudell Medical London 145 ml 19738/ALG, TRN, ORL, PED AeroChamber Plus a signalizaãním zafiízením inhalaãní nástavec s náustkem Trudell Medical London 145 ml 19739/ALG, TRN, ORL, PED AeroChamber Plus a signalizaãním zafiízením pro dospûlé inhalaãní nástavec s maskou Trudell Medical London 145 ml 19740/ALG, TRN, ORL, PED AeroChamber Plus pro kojence inhalaãní nástavec s maskou Linde Technoplyn 218 ml 63943/ALG, TRN, ORL, PED OptiChamber Advantage i s náustkem 32
aerosolové dávkovaãe MDI * aerosolov dávkovaã MDI * Easi-Breathe s Optimiserem (nástavec) JET Syncroner inhalátory pro prá kovou formu léku Aerolizer Airmax Diskhaler Diskus Easyhaler HandiHaler Inhalátor M Turbuhaler nebulizátor SMI nástavec pro MDI * ilustraãní foto Nebulizátor Respimat pfiíklad nástavce pro MDI Pfii drïení inhalaãního systému bûhem nádechu je kanystr nahofie a ústní aplikátor dole. Obr. 1 Inhalační systémy v ČR; SMI aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu. 34
alergologie/pneumologie 17 1 2007 a ménû v konné typy ultrazvukov ch nebulizátorû nedosahovaly takového v konu (minimální plnicí objem 2 4 ml a rychlost vzduchu 5 8 l/min), aby jimi mohly b t nebulizovány suspenze léãiv ch látek s vût- í viskozitou nebo roztoky s velk m povrchov m napûtím. V hodou ultrazvukov ch nebulizátorû je jejich tich chod. Jedin m léãivem v suspenzi urãen m k inhalaci pomocí nebulizátoru je budesonid, jehoï ãástice mají MMAD 2,2 2,9 µm. Konvenãní tryskové nebulizátory, kter mi lze nebulizovat roztoky, suspenze, ale i oleje, mají konstantní v kon s nepfietrïitou produkcí aerosolu, coï pfiiná í velké ztráty pfii úniku léãiva do okolního vzduchu. Dechem asistované tryskové nebulizátory mají konstantní produkci aerosolu, která se zvy uje pfii nádechu. S dechem synchronizované tryskové nebulizátory produkují aerosol pouze bûhem nádechu. Dal í technické vylep ení pfiedstavují tzv. AAD tryskové nebulizátory (adaptive aerosol delivery devices), které monitorují pacientûv dechov vzor a pulznû produkují aerosol pouze bûhem prvních 50 % nádechu. Pokud je uïívána pfii nebulizaci maska (napfi. u mal ch dûtí nebo u nemocn ch v bezvûdomí), je nutná kontrola tûsnosti masky na obliãeji. Pokud by maska dobfie netûsnila, je nebezpeãí prûniku aerosolu do oka, kde mohou podávané látky vyvolat neïádoucí úãinky (napfi. ipratropium mûïe vyvolat glaukomov záchvat). Pfiehled léãiv urãen ch k nebulizaci dostupn ch v âr udává tab. 6. Ani v voj nebulizátorû se nezastavil a dnes jsou na trhu kapesní nebulizátory vyuïívající k produkci aerosolu trysku nebo ultrazvukovou destiãku, ale aerosol následnû prochází pfies statickou nebo vibraãní síèku, odtud i anglick termín mesh nebuliser, která zabraàuje recyklaci vytvofieného aerosolu, coï se nev hodnû dûje v klasick ch tryskov ch i v klasick ch ultrazvukov ch nebulizátorech. Mesh nebulizátory jsou urãeny pfiedev ím pro individuální pouïití, jejich v hodou je malá velikost, nehluãn provoz a moïnost nebulizace v ech léãiv k tomu urãen ch [20]. Aerosolové ãástice vytvofiené mesh nebulizátory mají velikost kolem 3 µm. Statické mesh nebulizátory, urãené pfiedev ím pro mechanickou ventilaci (napfi. Mikro air NEU22V) nelze dezinfikovat v autoklávu, neboè by docházelo k jejich korozi, proto je nutno pouïívat k dezinfekci 1% roztok benzalkonium-chloridu. Nûkteré vibraãní mesh nebulizátory (Aeroneb Go, Aeroneb pro nebuliser) také nelze sterilizovat v autoklávu, coï limituje jejich pouïití jen pro jednoho pacienta, ale nejmodernûj í vibraãní mesh nebulizátor (eflow rapid) lze sterilizovat v autoklávu. Nebulizátor eflow rapid má navíc chlopeà zabraàující produkci aerosolu mimo nádech pacienta. Mesh nebulizátory jsou dostupné na trhu v âes- Tab. 4 SROVNÁNÍ MNOHODÁVKOV CH DPI DOSTUPN CH NA TRHU V âr Turbuhaler Diskhaler Diskus Easyhaler Airmax maximální poãet dávek v blistru NA 8 60 NA NA maximální poãet dávek 200 NA NA 200 200 v rezervoáru poãítadlo dávek ne/ano ano ano ano ano zabezpeãení pfiedávkování ano ano ano ano ano upozornûní na poslední dávky ano ne ano ne ano uzamãení ne ano ano ne ano znovunabytí dávek ne ano ne ne ne laktózov nosiã ne/ano ano ano ano ano podobnost v zacházení s MDI ne ne ne ano ano poãet operaãních manévrû 6 8 6 7 5 snadnost pfiípravy dávky ++ + +++ +++ ++++ snadnost ãi tûní +++ + ++ +++ +++ odolnost inhalaãního systému +++ + ++ ++++ ++++ vûãi po kození nezávislost FPF na PIF ne ne ano ne ano ochrana pfied okolní vlhkostí ano ano ano ano ano NA nelze aplikovat; ne/ano v novûj ím Turbuhaleru pro Symbicort je jiï poãítadlo dávek i laktózov nosiã; FPF respirabilní frakce, PIF vrcholov nádechov prûtok Obr. 2 Princip technologie Modulite. U starších aerosolových dávkovačů je léčivo mikronizováno v dávkovači ve formě suspenze s hnacím plynem. Po uvolnění mlžiny dojde k odpaření hnacího plynu a velikost léčiva je úměrná jeho velikosti v suspenzi. Technologie Modulite umožňuje regulovat velikost částic léčiva v dýchacích cestách v rozmezí 1 10 µm. Léčivo je v kanystru ve formě roztoku. V krajním případě je léčivo zcela rozpuštěno v těkavém rozpouštědle. Při uvolnění mlžiny se rozpouštědlo odpaří, a tím vznikne malá částice s léčivem o velikosti kolem 1 µm. Pokud je do kanystru s roztokem léčiva přidáno netěkavé rozpouštědlo, nedojde k úplnému odpaření rozpouštědel a velikost částice zůstane poněkud větší. Na velikost částic nemá vliv jen přidání netěkavé složky, ale též velikost výstupní trysky či tlak propelentu v kanystru. Výhody roztoku léčiva jsou: a) kanystr s roztokem léčiva nemusí být před použitím protřepán, b) je zajištěno přesné a konzistentní dávkování. 35
ké republice, vyuïívají je pfiedev ím nemocní s cystickou fibrózou, ale nejsou hrazeny z prostfiedkû vefiejného zdravotního poji tûní. Nové inhalaãní systémy na trhu v âeské republice Airmax Airmax patfií mezi inhalaãní systémy pro prá kové formy lékû, jedná se o DPI s rezervoárem na 100 200 dávek. Inhalaãní systém byl od roku 1993 vyvíjen t mem pod vedením profesora Xian Ming Zenga pro firmu Yamanouchi a na ná trh byl poprvé uveden v roce 2005 pro inhalaci budesonidu v pfiípravku Pulmax. Airmax má zcela unikátní technologii oznaãenou jako X-ACT spoãívající v aktivním odmûfiení dávky, která následnû prochází cyklonov m separátorem. Odmûfiovací metalová pruïina mechanicky stlaãí vzduchovou pumpu, která z rezervoáru uvolní jednu dávku, coï se dûje v systému sekvenãní kontroly od okamïiku odmûfiení dávky, pfies její transfer aï po monitoraci dávkování. Cel proces není závisl na zemské gravitaci, proto je moïno Airmax aktivovat v jakékoliv poloze, coï je v hodou oproti klasick m MDI i proti napfi. Turbuhaleru ãi Easyhaleru. Otevfiení krytu náustku do první polohy je doprovázeno prvním sly iteln m cvaknutím, pfii kterém dojde k odmûfiení dávky a k jejímu transportu z rezervoáru do dávkovací komûrky umístûné pod rezervoárem. Pfii plném otevfiení krytu náustku se ozve druhé sly itelné cvaknutí, pfii kterém se odmûfiená dávka dostává do inhalaãní pozice, coï se dûje laterálním postavením dávkovací komûrky mimo rezervoár pro léãivo, ale do vzdu - ného kanálku. Bûhem pomalého a hlubokého nádechu pacienta se odmûfiená dávka léãiva dostává do cyklonového separátoru, kde jsou od sebe oddûleny respirabilní ãástice léãiva proudící do prûdu - kového stromu a vût í ãástice laktózy, které jsou navíc ve svém pohybu zpomaleny a deponovány v orofaryngu, coï má mj. za následek, Ïe nemocn díky sladké chuti vnímá inhalaci. Cel proces správné inhalace je zakonãen zavfiením krytu náustku provázen m sly iteln m tfietím cvaknutím, pfii kterém zároveà dojde k posunu ãíselníku na zadní stranû robustního korpusu inhalátoru. âíselník zobrazuje jen sudé ãíslice a udává zb vající poãet dávek v rezervoáru. Poslední dávky jsou navíc opticky zv raznûny. PrÛmûr MMAD pro ãástice budesonidu je 2,2 µm se smûrodatnou odchylkou 2,1, respirabilní frakce má rozpûtí 47 64 %, hodnota plicní depozice je velmi vysoká, neboè dosahuje 50 65 % nominální dávky [21]. Za optimální PIF pro Airmax je povaïována hodnota nad 30 l/min. Pro ãástice formoterolu je prûmûrná hodnota MMAD 2,4 µm, se smûrodatnou odchylkou 2,0, respirabilní frakce má rozpûtí 41 48 %. Airmax má vysokou konzistenci dávek, kdy relativní standardní odchylka pro emitované ãástice se pohybuje kolem 5 % [22]. Náustek Airmaxu je doporuãeno ãistit jednou t dnû suchou a ãistou tkaninou, nesmí b t om ván nebo ponofien do vody. Komparativními studiemi byla prokázána klinická ekvivalence úãinkû salbutamolu i budesonidu aplikovan ch pomocí inhalaãního systému Airmax s ostatními klasick mi DPI, pfiedev ím s Turbuhalerem [23]. Airmax je inhalaãní systém prakticky neumoïàující chybnou inhalaãní techniku. Ke spí e raritním problémûm dochází u patnû edukovaného pacienta, kter se neorientuje, zda ãíselník ukazuje dávky jiï aplikované, ãi zb vající. Aerosolový dávkovač s technologií HFA-Modulite PÛvodním dûvodem k v voji MDI-HFA modulitové technologie bylo vyfie ení technick ch a farmakologick ch problémû spojen ch s nutn m pfiechodem z CFC propelentû na HFA propelenty. MDI-HFA- -Modulite vyuïívá jako hnací plyn norfluran (HFA 134a) s aditivním rozpou tûdlem ethanolem (obr. 2). Kvalitativní technická inovace spoãívá ve dvou na sobû závisl ch promûnn ch, tj. v pfiidání netûkavé komponenty, kdy je pouïíván glycerol, a ve zmûnû geometrického prûmûru v stupní trysky. Tím je umoïnûna tvorba ãástic s optimální velikostí, resp. MMAD, kterou lze mûnit s ohledem na aplikované léãivo (pouïitelné rozmezí MMAD je 1,1 4,7 µm) i na jeho místo pûsobení v prûdu kách, resp. aï v plicních sklípcích a konstantní dávkování. Netûkavá komponenta navíc zabezpeãuje zachování primární velikosti ãástic bûhem jejich dopravy na místo urãení, coï u MDI-HFA bez netûkavé pfiísady není garantované, neboè bûhem depozice aerosolu dochází k odpafiování rozpou - tûdla a ke zmûnû velikosti ãástic. Jemné ústí v stupní trysky (0,14 0,42 mm) produkuje pomalu se pohybující mlïinu bûhem podstatnû del í ãasové periody, neï tomu bylo u MDI-CFC. Je tak usnadnûna koordinace mezi aktivací aerosolového dávkovaãe a nádechem a také minimalizována orofaryngeální depozice. Dal í dvû men í zmûny v MDI-HFA-Modulite se t kají zmûny tlaku plynu a zmûny objemu odmûfiovací chlopnû. V kanystru je pouïíván tlak 550 kpa pfii 20 C umoïàující vy í atomizaci a vût í jemnost spreje, velikost odmûfiovací chlopnû se pohybuje v rozmezí 25 100 µl [24]. Tato technologie MDI-HFA-Modulite byla zkoumána nejen z hlediska fyzikálnû-chemick ch vlastností, ale i z hlediska vlivu na farmakodynamiku a farmakokinetiku beklometason dipropionátu a budesonidu a porovnána s MDI-CFC i DPI a téï s MDI-HFA (QVAR 3M). IKS byly podávány zdrav m dobrovolníkûm i pacientûm se stfiednû tûïk m aï tûïk m perzistujícím astmatem. Primární promûnnou byla systémová expozice obou IKS a byla prokázána srovnatelnost MDI-HFA-Modulite s komparativními inhalaãními systémy, dokonce systémová expozice BDP-HFA-Modulite byla men í neï systémová expozice BDP- -HFA QVAR [25]. Klinická ekvivalence, tj. úãinnost, tolerabilita a bezpeãnost BDP aplikovaného pomocí MDI-HFA-Modulite s BDP aplikovan m pomocí MDI-CFC byla následnû prokázána v pûti komparativních klinick ch studiích, do kter ch bylo zafiazeno celkem 1158 dospûl ch pacientû (658 pacientû dostávalo BDP cestou MDI- -HFA-Modulite) se stfiednû tûïk m aï tûïk m perzistujícím astmatem [26]. Ke stejn m závûrûm, které se opût t kaly úãinnosti, tolerability a bezpeãnosti, do ly i dal í komparativní klinické studie, v nichï byl pacientûm s astmatem podáván budesonid (BUD) pomocí MDI-CFC, nebo BUD- -MDI-HFA-Modulite, vãetnû moïnosti aplikace BUD v jedné denní dávce [27 29]. Z IKS je v souãasné dobû na trhu v âr dostupn v MDI-HFA-Modulite s inhalaãním nástavcem JET zatím pouze beklometason dipropionát v dávce 250 µg a v MDI-HFA-Modulite budesonid v dávce 200 µg. V inhalaãním systému MDI-HFA-Modulite je v jin ch zemích na trhu k dispozici také formoterol. Pro aplikaci formoterolu má v stupní tryska MDI-HFA-Modulite prûmûr 0,30 mm, bylo prokázáno, Ïe plicní depozice aerosolu s formoterolem se pohybuje v rozmezí 31 35 % jak u zdrav ch dobrovolníkû, tak u pacientû s astmatem ãi s CHOPN [30 32]. V inhalaãním systému MDI-HFA-Modulite je ve svûtû k dispozici i fixní kombinace, tj. IKS plus LABA v jednom inhalátoru, resp. budesonid/formoterol, zatím jen v dávce 100 µg/6 µg, je v ak zvaïováno i jiné dávkování [33]. Na 16. kongresu Evropské respiraãní spoleãnosti konaném v roce 2006 v Mnichovû byly zvefiejnûny v sledky komparativních klinick ch studií léãby fixní kombinací budesonid/formoterol MDI-HFA-Modulite podávané v denní dávce 400 µg/24 µg s fixní kombinací flutikason propionát/salmeterol podávané v denní dávce 500 µg/100 µg pomocí inhalaãního systému Diskus nebo s fixní kombinací budesonid/formoterol podávané v denní dávce 800 µg/24 µg podávané pomocí inhalaãního systému Turbuhaler pacientûm se stfiednû tûïk m aï tûïk m perzistujícím astmatem. Z hlediska plicních funkcí, astmatick ch pfiíznakû, uïívání uvolàujících antiastmatik a ãasu do první exacerbace nebyly shledány statisticky v znamné rozdíly mezi jednotliv mi druhy léãby. Je pochopitel- 36
alergologie/pneumologie né, Ïe obû fixní kombinace obsahující formoterol mûly rychlej í nástup úãinku ve srovnání s fixní kombinací obsahující salmeterol [33]. 17 1 2007 Aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu SMI Aerosolov dávkovaã produkující jemnou mlïinu (SMI soft mist inhaler, Respimat Inhaler), kter zatím není na na em trhu dostupn, je unikátní inhalaãní systém nové generace vyuïívající energie napjaté pruïiny namísto hnacího plynu. Jedná se o multidávkov inhalaãní rezervoárov systém s vymûnitelnou kartridïí pro 100 120 dávek. SMI je vhodn pro v echny pacienty vyïadující inhalaãní cestu aplikace léãiv a je ekologicky inertní. Respimat je pfiíjemnû robustní, má na svém boku mechanick indikátor dávek, kdy jezdec ukazuje pfiibliïn poãet dávek zb vajících v inhalátoru, a posledních pfiibliïnû 30 dávek je barevnû odli eno. Po vypotfiebování v ech dávek je ãinnost inhaleru znemoïnûna jeho automatick m uzamãením. Dávku v SMI je nutno nejprve pfiipravit, coï se provádí pootoãením baze inhalátoru o 180, ãímï dojde ke kompresi pruïiny a k uvolnûní pfiedem definovaného objemu roztoku skrz kapilární trubici, tj. mikropumpu, do dávkovací komory. Po vloïení náustku inhalátoru do úst a po následném stlaãení uvolàujícího Tab. 5 INHALÁTORY PRO PRÁ KOVOU FORMU LÉKÒ inhalaãní typ v robce úãinná látka název léãivého systém pfiípravku Airmax mnohodávkov Teva budesonid Pulmax rezervoár dávek Aerolizer jednodávkov Novartis formoterol Foradil kapsle Novartis beklometason Miflason Novartis budesonid Miflonid L. Merckle Ges formoterol Formoterol Ratiopharm Medimport formoterol Formano S&D Pharma formoterol Formovent Diskhaler* mal mnohodávkov GlaxoSmithKline salbutamol Ventodisks s vymûnitelnou kartridïí GlaxoSmithKline beklometason Becodisks Diskus mnohodávkov GlaxoSmithKline salbutamol Ventolin Diskus dávkovací pásek GlaxoSmithKline salmeterol Serevent Diskus GlaxoSmithKline flutikason Flixotide Diskus GlaxoSmithKline salmeterol/ Seretide Diskus flutikason GlaxoSmithKline salmeterol/ Duaspir Diskus flutikason Easyhaler mnohodávkov Orion Pharma salbutamol Buventol Easyhaler rezervoár dávek Orion Pharma beklometason Beclomet Easyhaler Orion Pharma budesonid Giona Easyhaler Orion Pharma formoterol Formoterol Easyhaler HandiHaler* jednodávkov Boehringer tiotropium Spiriva kapsle Ingelheim Inhalátor M* jednodávkov Boehringer fenoterol/ Berodual Inhaletten kapsle Ingelheim ipratropium Turbuhaler mnohodávkov AstraZeneca terbutalin Bricanyl Turbuhaler rezervoár dávek AstraZeneca formoterol Oxis Turbuhaler AstraZeneca budesonid Pulmicort Turbuhaler AstraZeneca budesonid/ Symbicort Turbuhaler formoterol *Inhalaãní systém není souãástí balení léãivého pfiípravku, proto je nutno jej pfiedepsat na zvlá tní poukaz PZT (ãíselník PZT, Podskupina 10 pomûcky respiraãní a inhalaãní). Nové inhalační systémy...