COMPARISON OF CONTRAST-ENHANCED ULTRASONOGRAPHY AND CT IN THE CLASSIFICATION OF RENAL CYSTIC LESIONS

Srovnání kontrastní ultrasonografie a CT v klasifikaci cystických lézí ledvin COMPARISON OF CONTRAST-ENHANCED ULTRASONOGRAPHY AND CT IN THE CLASSIFICATION OF RENAL CYSTIC LESIONS původní práce Jakub Foukal 1 Marek Mechl 1 Eva Janoušová 2 1 Radiologická klinika LF MU a FN, Brno 2 Institut biostatistiky a analýz LF MU, Brno Přijato: 31. 7. 2013. Korespondenční adresa: MUDr. Jakub Foukal Radiologická klinika LF MU a FN Jihlavská 20, 625 00 Brno e-mail: jfoukal@fnbrno.cz Konflikt zájmů: žádný. Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví ČR Koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno). SOUHRN Foukal J, Mechl M, Janoušová E. Srovnání kontrastní ultrasonografie a CT v klasifikaci cystických lézí ledvin Cíl: Zhodnotit možnosti kontrastní ultrasonografie (CEUS) při klasifikaci cystických ložisek ledvin a srovnat výsledky s výpočetní tomografií (CT). Metodika: Soubor tvoří 112 ložisek u 94 pacientů, kteří měli proveden CEUS a CT ledvin s nálezem cystického ložiska alespoň na jedné z metod. Ložiska byla hodnocena podle Bosniakovy klasifikace a byla buď ověřena histologicky, nebo sledována alespoň 2 roky. Hodnocena byla korelace mezi metodami, citlivost metod k detekci jednotlivých znaků používaných v Bosniakově klasifikaci, dále senzitivita a specificita při odlišení maligního a benigního ložiska jednak z pohledu Bosniakovy klasifikace, jednak z pohledu jednotlivých znaků. Data byla zpracována pomocí ROC analýzy. Pro hodnocení statistické významnosti rozdílů v citlivosti sledovaných metod byl použit Fisherův exaktní test. Výsledky: Celková shoda mezi metodami byla 61 %, při rozdělení na nechirurgické (I, II, IIF) a chirurgické (III, IV, solidní) léze byla shoda 90 %. Senzitivita CEUS při tomto rozdělení byla 92,3%, senzitivita CT 69,2%, specificita CEUS 90,9%, CT 94,9 %. CEUS byl statisticky významně citlivější v detekci sept než CT (53 % vs. 25 % ložisek, p < 0,001) a také v detekci sycení sept (22 % vs. 10 % ložisek; p = 0,006). V detekci sycení solidní složky nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi metodami, na CEUS však byl tento znak významnější pro detekci malignity (zvýšení pravděpodobnosti SUMMARY Foukal J, Mechl M, Janoušová E. Comparison of contrast-enhanced ultrasonography and CT in the classification of renal cystic lesions Aim: To evaluate the classification of cystic renal lesions with CEUS and compare the results with CT. Method: The set consists of 112 lesions in 94 patients who had renal lesion on CEUS and CT with cystic appearance on at least one of the methods. Lesions were evaluated by Bosniak classification and either histologically verified or followed-up for at least two years. We assessed correlation between methods, sensitivity and specificity for detection of features used in Bosniak classification, sensitivity and specificity for malignancy from the viewpoint of Bosniak classification and that of individual features. Data were processed by ROC analysis. Statistical significance was assessed by Fisher s exact test. Results: Overall agreement between methods was 61%, with division to nonsurgical (category I, II, IIF) and surgical (III, IV, solid) lesions agreement was 90%. With this division sensitivity was 92.3% for CEUS, 69.2% for CT, specificity 90.9% for CEUS and 94.9% for CT. CEUS was more sensitive than CT in detecting septa (53% vs. 25% of lesions; p < 0.001) and in detecting enhancement of septa (22% vs. 10% of lesions; p = 0,006). Detection of enhancement of solid component was not significantly different, but on CEUS it was more important factor for malignancy detection (increased likelihood of malignancy 384 times on CEUS, 78 times on CT, p < 0.001). Conclusion: Results of CEUS correlate with CT. Sensitivity of CEUS for the detec- strana 30

malignity 384krát na CEUS, 78krát na CT; p < 0,001). Závěr: Výsledky CEUS korelují s výsledky CT. Senzitivita CEUS k detekci maligních ložisek je vyšší než u CT, specificita je mírně nižší. Klíčová slova: cysta ledviny, Bosniakova klasifikace, CEUS, CT, karcinom ledviny. tion of malignancy is higher than that of CT, specificity is slightly lower. Key words: renal cysts, Bosniak classification, CEUS, CT, renal cell carcinoma. ÚVOD Ledviny jsou jedním z nejčastějších míst výskytu cyst v lidském těle. Jejich prevalence se v běžné populaci pohybuje kolem 10 %, stoupá s věkem, u lidí nad 50 let se pohybuje kolem 27 % (1, 2). Nejčastěji se jedná o prosté cysty, které obsahují pouze tekutinu a mají tenkou stěnu. Ty bývá jednoduché diagnostikovat pomocí ultrasonografie, výpočetní tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MR), a pokud obraz odpovídá prosté cystě, není třeba žádné další vyšetřování, sledování, ani chirurgická intervence (3). Některá ložiska mají komplexnější charakter, mohou obsahovat krev, septa, kalcifikace a solidní složku a podle toho se liší svým maligním potenciálem. Komplexní charakter cysty může vzniknout komplikací původně prosté cysty, případně shlukem velkého množství prostých cyst. Řada nádorů ledvin může mít na zobrazovacích metodách nebo při histologickém vyšetření cystický charakter. Cystické nádory ledvin nejsou samostatnou patologickou jednotkou a často představují pouze cystickou variantu nádoru, který jindy nemusí být vůbec cystický. Nádory ledvin charakteristické přítomností cyst zahrnují cystický nefrom, smíšený epiteliální a stromální tumor, cystický světlobuněčný renální karcinom, multilokulární cystický renální karcinom, renální karcinom asociovaný se získanou cystickou chorobou, z velmi vzácných nádorů jsou to primární synoviální sarkom ledviny, tubulocystický karcinom a angiomyolipom s epiteliálními cystami (4 6). Cystický vzhled na zobrazovacích metodách může mít také papilární renální karcinom (7). V hodnocení cystických ložisek je zlatým standardem CT vyšetření, kde se využívá Bosniakovy klasifikace. Tato klasifikace rozděluje cystická ložiska na základě CT nálezu do pěti kategorií: I, II, IIF, III a IV (3, 8). V původním rozdělení z roku 1986 (9) byly jen čtyři kategorie, v roce 1993 byla přidána kategorie IIF zahrnující léze, které je nutné sledovat (10). Výsledkem zařazení do jednotlivých kategorií je určení, co by se s ložiskem mělo dít dále. Ložiska kategorie I a II jsou benigní a není třeba s nimi nic dělat. Ložiska kategorie typu IIF jsou nejspíše benigní a je nutné je sledovat. Kategorii III tvoří nejasné léze a je doporučeno je resekovat. Kategorii IV představují typicky maligní léze. Přestože klasifikace byla vytvořena pro CT, je snaha ji využít i při UZ a MR. MR vyšetření se neprovádí běžně u cystických ložisek ledvin, ale protože s výjimkou kalcifikací dokáže hodnotit parametry cysty podobně jako CT, tak se i zde využívá rozdělení do kategorií podle Bosniaka (11). Nativní UZ dokáže rozlišit prostou a komplexní cystu, ale nedokáže zhodnotit přítomnost sycení, proto se k rozdělení cyst do jednotlivých kategorií nedá použít. V posledních letech se objevují snahy využít k hodnocení cystických ložisek ultrasonografii s intravenózním podáním kontrastní látky (Contrast-enhanced ultrasonography, CEUS) a tak jako na CT a MR k tomu využít Bosniakovu klasifikaci (12, 13). Cílem naší práce bylo srovnat výsledky hodnocení cystických ložisek na CEUS a CT a srovnat možnosti obou metod z pohledu detekce malignity u cystických ložisek. METODIKA Soubor pacientů Do souboru byli zařazeni pacienti, kteří měli provedeno vyšetření ledvin na CEUS a kontrastním CT a kteří měli ložiskovou lézi ledviny, která měla alespoň na jedné z metod cystický charakter. Zařazení byli jen ti pacienti, kteří měli buď ložiska histologicky ověřena, nebo byli sledováni nejméně 2 roky. Ve sledovaném období od roku 2007 do roku 2013 splnilo kritéria pro zařazení do souboru 94 pacientů, z toho 65 mužů a 29 žen. Věk pacientů byl v rozmezí 22 90 let, průměrný věk byl 67,5 let. Pokud bylo v ledvině přítomno větší množství ložisek, bylo pro účely statistického zpracování započítáno pouze ložisko s nejvyšší kategorií podle Bosniaka. U některých pacientů byla do souboru zařazena ložiska z obou ledvin, celkem je tak v souboru 112 ložisek. CEUS a CT vyšetření Kontrastní ultrazvuková vyšetření byla provedena na přístroji Philips iu22 v režimu pulzní inverze nebo kombinovaném režimu PMPI (kombinace pulzní inverze a amplitudové modulace). Intravenózně bylo podáno 1,5 2 ml suspenze obsahu- strana 31

Obr. 1A Obr. 1B Obr. 1C Obr. 1D Obr. 1. Cysta Bosniak II na CT a CEUS. A nativní CT, cysta nízkých denzit s kalcifikovanými septy; B CT postkontrastně, septa se nesytí; C CEUS 5 s po aplikaci k.l., signál ze sept není v kontrastním zobrazení zcela potlačen; D CEUS 50 s po aplikaci k.l., septa se výrazněji nesytí, při zobrazení v reálném čase byl patrný průchod mikrobublin jedním se sept (cysta byla stabilní více než 4 roky) Fig. 1. Bosniak II cyst on CT and CEUS. A unenhanced CT, low attenuation cyst with calcified septa; B contrast-enhanced CT, no enhancement; C CEUS 5 s after c.m. Application, the signal from septa is not completely suppressed in contrast mode; D CEUS 50 s after c.m. Application, no clear enhancement of septa, passage of microbubbles was apparent in one septum in real time viewing (the cyst was stable for more than 4 years) jící mikrobubliny fluoridu sírového stabilizované fosfolipidy (SonoVue, Bracco), následně byl proveden proplach 10 ml fyziologického roztoku. Standardně na našem pracovišti podáváme 1,5 ml kontrastní látky. Pouze u pacientů, kde je již v B-modu horší kvalita obrazu, podáváme 2 ml kontrastní látky, aby bylo sycení lépe viditelné. Mechanický index byl nastaven v rozmezí 0,06 0,08 a byl průběžně upravován během vyšetření tak, aby byl zajištěn dostatečný signál z mikrobublin. CT vyšetření byla prováděna v nativní a minimálně dvou postkontrastních fázích (kortikomedulární a nefrografické). CT vyšetření, která se uskutečnila na našem pracovišti, byla provedena buď na přístroji Siemens Somatom plus (jednořadý spirální), nebo na přístroji Philips Brilliance 64 (64-řadý helikální). Hodnocené parametry Na obou metodách byla ložiska hodnocena pomocí Bosniakovy klasifikace, hodnocení na CT bylo prováděno podle naposledy zveřejněné klasifikace z roku 2005 (8) (tab. 1), pro hodnocení na CEUS byla použita úprava této klasifikace podle Ascentiho (tab. 2) (13). V případě, že ložisko nemělo na některé z metod vůbec cystický charakter, bylo označeno jako solidní tumor. U všech ložisek byl vyhodnocen na obou metodách výskyt následujících znaků: denzní, příp. echogenní charakter obsahu ložiska na nativním vyšetření, přítomnost kalcifikací, sept, sycení sept nebo stěny a sycení solidní složky. Jako sycení solidní složky bylo hodnoceno i sycení celého ložiska. Vzhledem k tomu, že část ložisek nebyla operována, byla benignita a malignita u sledovaných ložisek hodnocena na základě změny nálezu. Jako benigní bylo hodnoceno ložisko, u kterého nedošlo k žádné změně s výjimkou velikosti. Celý soubor byl následně statisticky zpracován ve spolupráci s biostatistikem. Statisticky hodnocena byla jednak korelace mezi oběma metodami při Bosniakově klasifikaci, dále citlivost obou metod k detekci k jednotlivých znaků používaných v Bosniakově klasifikaci. Dále byla hodnocena strana 32

Tab. 1. Bosniakova klasifikace renálních cyst pro CT Table 1. Bosniak classification of renal cysts for CT Benigní prostá cysta s vlasově tenkou stěnou neobsahuje septa, I kalcifikace ani solidní složku. Má denzitu vody a postkontrastně se nesytí. Benigní cystická léze může obsahovat několik vlasově tenkých sept, ve kterých lze postkontrastně někdy pozorovat sycení (ale ne změřit). Ve stěně či septech se mohou vyskytovat jemné nebo II mírně zesílené kalcifikace. Patří sem také homogenní denzní léze menší než 3 cm, které jsou ostře ohraničené a nesytí se kontrastní látkou. Tyto cysty mohou obsahovat mnohočetná vlasově tenká septa. Lze pozorovat (ale ne změřit) sycení tenkých sept či stěny. Cysta může obsahovat kalcifikaci, která může být nodulární a denzní, ale nesytí se kontrastní látkou. Může být přítomno minimální zesílení stěny IIF nebo septa, mohou zde být nepravidelné a hrudkovité kalcifikace. Není přítomno měřitelné sycení. Do této kategorie patří i denzní plně intrarenální nesytící se léze větší než 3 cm. Ložiska jsou obvykle dobře ohraničená. Cystické masy se ztluštělou nepravidelnou stěnou či septy, v nichž III je přítomno měřitelné sycení. Jasně maligní cystické léze mohou mít všechny znaky ložisek kategorie III, ale navíc obsahují měkkotkáňovou sytící se IV komponentu. Tab. 2. Bosniakovy kategorie pro CEUS Table 2. Bosniak categories for CEUS Benigní prostá cysta má jemnou stěnu, neobsahuje septa, kalcifikace ani solidní složku. Nesytí se. I Benigní cysta může obsahovat několik jemných sept, v nichž lze někdy pozorovat procházející mikrobubliny kontrastní látky. II Ve stěně nebo septech mohou být jemné nebo mírně ztluštělé kalcifikace. Cysta, která může obsahovat mnohočetná jemná septa, v nichž lze někdy pozorovat procházející mikrobubliny kontrastní látky. Může IIF být patrné mírné ztluštění stěny nebo septa, zde mohou být tlusté nebo nodulární kalcifikace. Není přítomno sycení v místě zesílení stěny/septa, není přítomna sytící se solidní složka. Cystické léze se zesílenými nepravidelnými septy a stěnou, v nichž III je patrné zřetelné sycení postkontrastně. Zřetelně maligní léze splňující kritéria pro typ III a navíc obsahující IV sytící se měkkotkáňovou složku. senzitivita a specificita obou metod při odlišení maligního a benigního ložiska jednak z pohledu Bosniakovy klasifikace i z pohledu jednotlivých znaků využívaných v Bosniakově klasifikaci. Data byla zpracována ROC analýzou s odhadem senzitivity, specificity a plochy pod ROC křivkou (AUC area under the curve) a identifikací optimálního hraničního bodu (cut-off) pro klinické rozhodování. Pro identifikaci hraničního bodu byla použita metoda maximalizace součtu senzitivity a specificity. Odhad hraničního bodu byl následně použit pro výpočet poměru šancí (OR odds ratio), které udává, kolikrát větší šanci na výskyt sledovaného jevu (maligního nádoru) mají osoby s hodnotou signálu nad daným hraničním bodem v porovnání s osobami s hodnotou signálu pod daným hraničním bodem. Pro hodnocení statistické významnosti vztahu v kontingenční tabulce byl použit Fisherův exaktní test, pro hodnocení síly asociace byly vypočteny koeficienty Cramérovo V (tj. míra asociace mezi dvěma nominálními proměnnými, hodnota 0 znamená nulovou asociaci proměnných, čím blíže je hodnotě 1, tím silnější je jejich asociace) a Kendallův korelační koeficient tau (tj. míra asociace dvou ordinálních proměnných s rozsahem 1, což značí negativní asociaci, až + 1, což značí pozitivní asociaci). VÝSLEDKY Histologické diagnózy Z celkového počtu 112 ložisek bylo histologicky ověřeno 21 ložisek, z toho 11 ložisek bylo maligních (5krát světlobuněčný renální karcinom, 5krát papilární renální karcinom, 1krát multilokulární cystický renální karcinom), deset benigních (5krát serózní cysta, 4krát multilokulární cysta, 1krát angiomyolipom s epiteloidními cystami). Ostatních 91 ložisek bylo sledováno, z toho dvě ložiska byla pro progresi hodnocena jako maligní. Obě tato ložiska měla na obou metodách typický obraz ložiska kategorie Bosniak IV. Doba sledování byla 12 77 měsíců, průměrně 40 měsíců. Korelace mezi CEUS a CT Celková shoda mezi oběma metodami byla v 61 % případů, při rozdělení na chirurgické a nechirurgické léze v 90 % případů. Korelace mezi oběma metodami (tab. 3 a 4) je vysoce statisticky významná (p < 0,001), nicméně s ohledem na absolutní shodu dosahovaných výsledků je tato vazba střední síly. Dokládá to nenulový počet nesouhlasných výsledků a výpočet asociačních koeficientů: Cramérovo V = 0,541 a Kendallův korelační koeficient tau = 0,592. Z hodnocení citlivosti obou metod k detekci jednotlivých znaků využívaných v Bosniakově klasifikaci (tab. 5) vyplývá, že CEUS je statisticky významně citlivější než CT v detekci sept (p < 0,001), v detekci kalcifikací (p = 0,039) a v detekci sycení sept (p = 0,006). Naopak CT je statisticky významně citlivější než CEUS v detekci echogenního/denzního obsahu (p = 0,006). Srovnání obrazových charakteristik některých ložisek na CT a CEUS uvádějí obrázky 1 4. Hodnocení malignity na CEUS a CT pomocí Bosniakovy klasifikace Výsledné bodové hodnoty AUC (tab. 6) pro jednotlivé ROC křivky jsou statisticky významně odlišné od hodnoty 0,5, což znamená, že CEUS i CT při využití Bosniakovy klasifikace dobře odlišují benigní a maligní nádory. Výsledné ROC křivky jsou uvedeny v grafech 1 a 2. Vzhledem k tomu, že v Bosniakově klasifikaci není jasná hranice mezi maligními a benigními ložisky, byla senzitivita a specificita obou metod určena pro různé způsoby kategorizace benigních a maligních ložisek (tab. 7). Identifikované hraniční body, které nejlépe predikují maligní nádory a které byly z ROC analýzy odhadnuty pomocí metody maximalizace součtu odhadů senzitivity a specificity, jsou vyznačeny tučně. Body ROC křivek odpovídající hraničním bodům jsou znázorněny na ROC křivkách v grafech 1 a 2. Hodnocení malignity podle jednotlivých znaků na CEUS a CT Z výsledků vypočtených poměrů šancí pro jednotlivé znaky na CEUS (tab. 8) vyplývá, že echogenní obsah a sycení solidní složky na CEUS představují významný prediktivní faktor pro maligní původ ložiska. Na CT pak významný prediktivní strana 33

senzitivita 1 0,8 0,6 0,4 0,2 bod ROC odpovídající hraničnímu bodu (cut-off ) plocha pod křivkou: AUC = 0,909 (95 % IS: 0,779; 1,000) p < 0,001 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1 specificita Graf 1. ROC křivka pro diskriminaci benigních a maligních ložisek pomocí Bosniakovy klasifikace na CEUS Graph 1. ROC curve for discrimination of benign and malignant lesions with Bosniak classification on CEUS Tab. 3. Korelace výsledků hodnocení podle Bosniakovy klasifikace na CEUS a CT Table 3. Correlation of evaluation with Bosniak classification on CEUS and CT CT I II IIF III IV solidní celkem I 16 3 0 1 0 0 20 II 18 37 3 0 1 0 59 IIF 1 2 9 0 0 0 12 CEUS III 0 3 1 1 1 2 8 IV 0 2 0 2 5 0 9 solidní 0 3 0 1 0 0 4 celkem 35 50 13 5 7 2 112 Tab. 4. Korelace výsledků hodnocení na CEUS a CT sdružené kategorie, rozdělení na chirurgické (I, II, IIF) a nechirurgické (III, IV, solidní) léze Table 4. Correlation of results on CEUS and CT associated categories, division to surgical (I, II, IIF) and non-surgical (III, IV, solid) lesions CEUS CT I + II + IIF III + IV + solidní celkem I + II + IIF 89 2 91 III + IV + solidní 9 12 21 celkem 98 14 112 1 senzitivita 0,8 0,6 0,4 bod ROC odpovídající hraničnímu bodu (cut-off ) plocha pod křivkou: 0,2 AUC = 0,860 (95 % IS: 0,747; 0,972) p < 0,001 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1 specificita Graf 2. ROC křivka pro diskriminaci benigních a maligních ložisek pomocí Bosniakovy klasifikace na CT Graph 2. ROC curve for discrimination of benign and malignant lesions with Bosniak classification on CT Tab. 5. Citlivost CEUS a CT při hodnocení jednotlivých znaků Table 5. Sensitivity of CEUS and CT in evaluation of individual features Výskyt na CEUS Výskyt na CT n % n % p hodnota* echogenní/denzní 20 17,9 % 34 30,4 % 0,006 septa 59 52,7 % 28 25,0 % < 0,001 kalcifikace 50 44,6 % 41 36,6 % 0,039 sycení sept 25 22,3 % 11 9,8 % 0,006 sycení solidní složky 15 13,4 % 10 8,9 % 0,228 *McNemarův test Tab. 6. Hodnoty plochy pod ROC křivkou (AUC) při použití Bosniakovy klasifikace Table 6. The area under the ROC curve (AUC) using Bosniak classification AUC Spodní 95% IS Horní 95% IS p hodnota CEUS (Bosniak) 0,909 0,779 1,000 < 0,001 CT (Bosniak) 0,860 0,747 0,972 < 0,001 Tab. 7. Výsledky pro různé způsoby kategorizace benigních a maligních ložisek na CEUS a CT Table 7. Results for the different ways of categorizing benign and malignant lesions on CEUS and CT CEUS (Bosniak) Senzitivita Specificita Součet* PPH** NPH*** I vs. II + IIF + III + IV + tumor 0,923 0,192 1,115 0,130 0,950 I + II vs. IIF + III + IV + tumor 0,923 0,788 1,711 0,364 0,987 I + II + IIF vs. III + IV + tumor 0,923 0,909 1,832 0,571 0,989 I + II + IIF + III vs. IV + tumor 0,769 0,970 1,739 0,769 0,970 I + II + IIF + III + IV vs. tumor 0,231 0,990 1,221 0,750 0,907 CT (Bosniak) Senzitivita Specificita Součet* PPH** NPH*** I vs. II + IIF + III + IV + tumor 1,000 0,354 1,354 0,169 1,000 I + II vs. IIF + III + IV + tumor 0,692 0,818 1,510 0,333 0,953 I + II + IIF vs. III + IV + tumor 0,692 0,949 1,642 0,643 0,959 I + II + IIF + III vs. IV + tumor 0,538 0,980 1,518 0,778 0,942 I + II + IIF + III + IV vs. tumor 0,077 0,990 1,067 0,500 0,891 *Jedná se o maximální součet hodnot senzitivity a specificity pro danou ROC křivku. **pozitivní prediktivní hodnota, ***negativní prediktivní hodnota strana 34

Obr. 2A Obr. 2B Obr. 2C Obr. 2D Obr. 2. Cysta Bosniak III na CT a CEUS. A nativní CT, denzita cysty 25 HU; B CT postkontrastně, sycení vícečetných sept; C nativní UZ, vícečetná septa v cystě; D CEUS, výrazné sycení sept, histologicky cystický nefrom Fig. 2. Bosniak III cyst on CT and CEUS. A unenhanced CT, cyst attenuation 25 HU; B contrast-enhanced CT, enhancement of multiple septa; C unenhanced US; cyst with multiple septa; D CEUS, strong enhancement of septa, histologically, cystic nephroma Tab. 8. Poměry šancí (OR) vypočtené pro jednotlivé znaky na CEUS Table 8. Odds ratios (OR) calculated for individual features on CEUS CEUS OR Spodní 95% IS Horní 95% IS p hodnota echogenní 29,67 6,98 126,02 < 0,001 septa 0,36 0,10 1,23 0,103 kalcifikace 0,33 0,09 1,28 0,109 sycení sept 2,47 0,73 8,36 0,147 sycení solidní složky 384,00 36,94 3992,09 < 0,001 Tab. 9. Poměry šancí (OR) vypočtené pro jednotlivé znaky na CT Table 9. Odds ratios (OR) calculated for individual features on CT CT OR Spodní 95% IS Horní 95% IS p hodnota denzní 6,66 1,89 23,53 0,003 septa 0,89 0,23 3,49 0,865 kalcifikace 0,48 0,12 1,86 0,290 sycení sept 5,84 1,43 23,84 0,014 sycení solidní složky 77,60 12,94 465,41 < 0,001 faktor představují denzní charakter cysty, sycení sept a sycení solidní složky (tab. 9). DISKUSE Přestože dokáže ultrasonografie dobře posoudit cystickou složku ložiska, není považována za metodu, která by se dala využít ke klasifikaci nesimplexních cyst. K tomu se nejčastěji využívá CT, kde se cystická ložiska rozdělují do různých kategorií navržených Bosniakem. V posledních letech využívá také MR a CEUS; u obou těchto metod se většinou vychází z kategorií navržených Bosniakem pro CT (11 16). V naší práci jsme porovnali výsledky CEUS a CT u cystických ložisek ledvin. Korelace mezi CEUS a CT při zařazení ložisek do jednotlivých kategorií podle Bosniaka byla statisticky významná, což ukazuje na možnost využívat tuto klasifikaci také na CEUS. Rozdíly v zařazení do kategorií byly způsobeny nejčastěji rozdílným hodnocením přítomnosti a tloušťky sept, rozdílným charakterem obsahu (denzní na CT a zároveň anechogenní na CEUS), dále rozdílným hodnocením přítomnosti kalcifikací, sycení a odlišnou povahou ložiska strana 35

Obr. 3A Obr. 3B Obr. 3C Obr. 3D Obr. 3. Cysta Bosniak IV na CT a CEUS. A nativní CT, denzní uzel uvnitř cysty; B CT postkontrastně, sycení uzlu a stěny cysty; C nativní UZ, uzel v cystě; D CEUS, sycení uzlu v cystě, histologicky cystický renální karcinom Fig. 3. Bosniak IV cyst on CT and CEUS. A native CT, hyperattenuating nodule inside the cyst; B contrast-enhanced CT, enhancement of the nodule and the cyst wall; C unenhanced US, a nodule inside the cyst; D CEUS, enhancement of the nodule, histologically, cystic renal cell carcinoma (cystické vs. solidní). Celková shoda mezi oběma metodami byla 61%, při rozdělení pouze na chirurgické a nechirurgické léze byla shoda 90%. V našem souboru byla shoda menší než např. v pracích od Ascentiho (13) a Parka (17), což je nejspíše dáno zařazením i kategorie simplexních cyst, a tedy možnosti zařazení daného ložiska do kategorie I na CT a do kategorie II na CEUS, případně naopak. Takováto ložiska se ve zmiňovaných pracích nevyskytují. Další odlišností je zařazení kategorie solidních ložisek, což v jiných pracích nebývá. To si ale vynutila praktická zjištění, kdy se nám začala objevovat ložiska, která měla na jedné z metod (většinou na CT) cystický charakter, a druhá metoda přitom ukazovala na solidní povahu ložiska. Nezařazení těchto ložisek nebo zařazení solidních ložisek do kategorie IV by podle nás zkreslilo celkové výsledky, a nepodávalo tak zcela pravdivý obraz o výsledcích obou metod. U obou metod byly některé znaky vyhodnoceny z nativního vyšetření. I u těchto znaků byla sledována citlivost obou metod a vztah k biologické povaze ložiska. MR i ultrasonografie dokážou podle řady prací detekovat více sept v cystickém ložisku než CT, CT nedokáže zobrazit zejména jemná septa (11, 13, 18). To se ukázalo i v našem souboru, kdy CEUS byl statisticky významně citlivější než CT v detekci sept, detekoval septa u více než dvojnásobného počtu ložisek (59 ze 112 ložisek na CEUS, 28 ze 112 na CT, p < 0,001). Samotný nález většího množství sept není ale rozhodující, protože může změnit zařazení pouze v rámci kategorií I, II a IIF. Ukazuje to však na citlivost UZ pro drobné komponenty cystického ložiska a je snaha využít této citlivosti i při kontrastním zobrazení. V detekci kalcifikací byl v našem souboru lepší CEUS než CT (p = 0,006), na CEUS byly přítomny kalcifikace u 50 ze 112 ložisek (45 %), na CT u 41 ze 112 (37 %). Neprokázali jsme, že by nález kalcifikací na jedné z metod představoval významný prediktivní faktor pro hodnocení malignity cystického ložiska. To je v souladu s prací Israela (19), podle které nález kalcifikace na CT není u cystického ložiska tak důležitý jako přítomnost sycení. strana 36

Obr. 4A Obr. 4B Obr. 4C Obr. 4D Obr. 4. Rozdílné hodnocení na CT a CEUS. A nativní CT, denzita ložiska 54 HU; B CT postkontrastně, denzita ložiska 67 HU hodnoceno jako denzní cysta Bosniak II; C nativní UZ, lehce hypoechogenní nehomogenní ložisko; D jednoznačné sycení celého ložiska na CEUS hodnoceno jako solidní tumor, histologicky papilární renální karcinom Fig. 4. Different evaluation on CT and CEUS. A Unenhanced CT, lesion attenuation 54 HU; B contrast-enhanced CT, lesion attenuation 67 HU rated as hyperattenuating cyst Bosniak II; C unenhanced US, sightly inhomogeneous hypoechoic lesion; D clear enhancement of the lesions on CEUS rated as a solid tumor, histologically, papillary renal cell carcinoma V případě hodnocení charakteru obsahu na CEUS a CT vyšetření jsme zjistili, že CT je citlivější (p = 0,006) pro detekci denzního obsahu než CEUS pro detekci echogenního obsahu. Nález echogenního, resp. denzního, obsahu na nativním vyšetření významně zvyšuje pravděpodobnost maligní povahy ložiska, výrazněji na CEUS, kde se pravděpodobnost zvyšuje 30krát, na CT 7krát. Význam denzity ložiska je zdůrazněn samotnou Bosniakovou klasifikací, protože denzní ložiska větší než 3 cm je doporučeno sledovat (kategorie IIF) a nehomogenní denzní ložiska jsou přímo řazena do kategorie III. V našem souboru byl v detekci sycení sept CEUS statisticky významně citlivější než CT (p < 0,001). Na CEUS bylo detekováno sycení sept u 25 ložisek (22 %), na CT pouze u jedenácti ložisek (10 %). CEUS je velmi citlivý na přítomnost i malého množství mikrobublin, a dokáže tak zobrazit kontrastní látku i v drobných kapilárách, které zásobují tenká septa. Tento výsledek ukázalo i několik dalších prací (13, 14, 17). Hodnocení sycení sept na CEUS je poměrně jednoduché, což představuje výhodu oproti CT, kde je obecně problematické hodnotit sycení jakýchkoliv drobných struktur. Nález sycení sept již představuje důležitou charakteristiku ložiska, protože může rozhodovat o zařazení do kategorie III. Přítomnost sycení solidní složky ložiska dokázal v našem souboru častěji detekovat CEUS (u 15 ze 112 ložisek) než CT (u 10 ze 112 ložisek), nicméně zde již nebyl v našem prokázán statisticky významný rozdíl mezi oběma metodami. Tento parametr představoval u obou metod nejdůležitější jednotlivý znak pro určení biologické povahy ložiska, u obou metod statisticky významně (p < 0,001) zvyšoval pravděpodobnost, že se jedná o maligní ložisko. V případě přítomnosti sycení solidní složky na CEUS se zvýšila pravděpodobnost malignity 384krát, při nálezu na CT 78krát. To není překvapivé, protože je to znak, který znamená zařazení cystického ložiska do kategorie IV, a pokud se sytí celé ložisko, pak zařazení mezi solidní ložiska. Vzhledem k tomu, že v našem souboru byla zastoupena pouze taková solidní ložiska, která měla na druhé metodě cystický charakter, nevyskytovaly se v našem souboru běžné angiomyolipomy. Všechna solidní ložiska proto byla operová- strana 37

na a téměř ve všech případech šlo o renální karcinomy. Jedinou výjimku tvořil angiomyolipom s epiteloidními cystami, což je velmi vzácná varianta angiomyolipomu, která může mít na zobrazovacích metodách cystický charakter a nemusí obsahovat tuk, který by byl prokazatelný na CT a dokonce ani na MR (20). Aby se dala určit senzitivita a specificita obou metod při použití Bosniakovy klasifikace, bylo třeba stanovit předpokládanou hranici mezi benigními a maligními ložisky. My jsme oba statistické parametry určili pro různé hranice mezi jednotlivými kategoriemi. Snažili jsme se tak vyhnout situaci, že bychom znevýhodnili některou z metod špatným nastavením předpokládané hranice. Vzhledem k tomu, že podle dostupných prací je větší podíl maligních ložisek až od kategorie III (21 27) a dalo se očekávat, že jako nejlepší v součtu senzitivity a specificity bude předpoklad malignity u ložisek kategorie III, IV a solidních ložisek. Při takto nastavením hraničním bodu byla senzitivita CEUS výrazně vyšší než senzitivita CT (92,3 % vs. 69,2 %), specificita CEUS pak byla mírně nižší (90,9 % vs. 94,9 %). Vysoká senzitivita CEUS je dána schopností UZ přístroje potlačit signál nesytících se struktur a zvýraznit harmonickou složku signálu vzniklou odrazem UZ vlnění od mikrobublin kontrastní látky. Na druhou stranu je tato velká citlivost k detekci kontrastní látky i v drobných kapilárách nejspíše hlavní příčinou snížení specificity této metody. Lepší detekce sycení totiž někdy vede k nadhodnocení sycení, a CEUS tak může benigní cystu zařadit do kategorie III častěji než CT případně vyhodnotit zesílené septum již jako solidní komponentu ložiska (kategorie IV místo III). Tento fenomén je popisován i ostatními autory a je také popisován u MR (11, 13, 14). Limitací naší práce je, že většina ložisek byla pouze sledována. Při sledování ložisek byl stanoven dolní limit 2 roky, tj. více než u jiných prací zabývajících se touto problematickou. Ascenti i Quaia sledovali pacienty 12 24 měsíců. Je známé, že některé renální karcinomy mohou růst pomalu. Ložiska by tedy pro potvrzení benignity měla být sledována poměrně dlouho, není však obecná shoda na tom, jak dlouho by to mělo být. Bosniak (22) se věnoval dlouhodobému sledování ložisek kategorie IIF na CT, ložiska sledoval průměrně téměř 6 let (2 18 let), jako progresi hodnotil zvýraznění komplexního charakteru ložiska. Podle jeho výsledků se progrese objeví většinou již v prvních letech, u některých ložisek se ale prokázala až po 4 letech. Limitem použité metodiky je, že nebyl statisticky vyhodnocen přínos kontrastního UZ vyšetření oproti vyšetření nativnímu. Srovnáním nativního UZ vyšetření s vyšetřením s kontrastní látkou se podrobněji zabývala práce od Quaii (14), ve které byla při retrospektivním hodnocení třemi radiology senzitivita nativního UZ vyšetření 13 48% a specificita 11 16%, pro vyšetření s kontrastní látkou byla senzitivita 86 95% a specificita 63 79%. Další limitací souboru je malý podíl maligních nádorů. Větší množství pacientů s potencionálně maligním cystickým ložiskem (kategorie III a IV) se nám nepodařilo vyšetřit, tato ložiska nejsou totiž příliš častá. V literatuře se sice uvádí, že kolem 10 % renálních karcinomů je cystických (28), tento údaj je ale ze starších pramenů, kdy byly diagnostikovány častěji pokročilejší nádory, a většina těchto nádorů tak mohla být nádory s centrální nekrózou, u nichž při výrazné solidní porci tumoru Bosniakovu klasifikaci nepoužíváme. Změnila se také patologická klasifikace renálního karcinomu, např. multilokulární cystický renální karcinom je řazen mezi vzácné nádory. Výhodou CEUS oproti CT je možnost lepšího odlišení sytících se a nesytících se složek ložiska, schopnost detekovat sycení i ve velmi malých strukturách, jako jsou septa a drobné uzly, možnost hodnotit jednoduše sycení i u prokrvácených ložisek. Díky tomu dokáže lépe odlišit prokrvácenou cystu od solidního nádoru. Nesetkáváme se zde s problémem pseudosycení, jak je popisováno na CT. Používané kontrastní látky mají navíc minimum nežádoucích účinků, nejsou nefrotoxické, a lze je tedy bezpečně použít i u pacientů s renální insuficiencí. Nevýhody CEUS jsou převážně stejné jako u konvenčního UZ vyšetření. Je to závislost na zkušenostech vyšetřujícího, obtížné hodnocení obézních pacientů a nemožnost hodnotit výrazně kalcifikovaná ložiska. Specifickou nevýhodou je problematické hodnocení většího počtu ložisek vzhledem k omezenému času pro hodnocení sycení. Takové hodnocení může být obtížné i na CT, pokud budeme proměřovat denzitu většího počtu ložisek. Vzhledem k tomu, že na CEUS se septa sytí častěji, mohou častěji vznikat diagnostické rozpaky, zda jde ještě o tenké septum (kategorie II a IIF) nebo již ztluštělé septum (kategorie III), toto hodnocení je subjektivní. ZÁVĚR V této práci jsme prokázali, že při použití Bosniakovy klasifikace existuje mezi výsledky CEUS a CT statisticky významná korelace. Pomocí ROC analýzy jsme určili senzitivitu a specificitu obou metod. Nejlepšího součtu senzitivity a specificity dosahovaly obě metody za předpokladu, že benigní budou ložiska kategorie I, II a IIF. Tento výsledek potvrzuje správnost konzervativního postupu u těchto lézí. Zjistili jsme, že pro detekci malignity u cystických ložisek ledvin má CEUS ve srovnání s CT výrazně vyšší senzitivitu a mírně nižší specificitu. Kontrastní ultrasonografie podle našich zkušeností představuje významný přínos při hodnocení cystických ložisek ledvin. Na základě výsledků této práce doporučujeme využít CEUS jako doplňující vyšetření u všech ložisek, která mají na CT charakter denzní cysty, nevykazují jednoznačné sycení, a tak by podle CT měla být zařazena do skupiny II případně IIF. Alternativou je podle dostupných prací provedení MR. Do budoucna by se CEUS mohl stát při dostatečném rozšíření i standardní metodou pro hodnocení nesimplexních cyst ledvin. strana 38

Literatura 1. Tada S, Yamagishi J, Kobayashi H, Hata Y, Kobari T. The incidence of simple renal cyst by computed tomography. Clin Radiol 1983; 34(4): 437 439. 2. Chang C-C, Kuo J-Y, Chan W-L, Chen K-K, Chang LS. Prevalence and clinical characteristics of simple renal cyst. J Chin Med Assoc Jcma 2007; 70(11): 486 491. 3. Hartman DS, Choyke PL, Hartman MS. From the RSNA Refresher Courses A Practical Approach to the Cystic Renal Mass. Radiographics 2004; 24(Suppl 1): S101 S115. 4. Moch H. Cystic renal tumors: new entities and novel concepts. Adv Anat Pathol 2010; 17(3): 209 214. 5. Freire M, Remer EM. Clinical and Radiologic Features of Cystic Renal Masses. Am J Roentgenol 2009; 192(5): 1367 1372. 6. Karafin M, Parwani AV, Netto GJ, Illei PB, Epstein JI, Ladanyi M, et al. Diffuse expression of PAX2 and PAX8 in the cystic epithelium of mixed epithelial stromal tumor, angiomyolipoma with epithelial cysts, and primary renal synovial sarcoma: evidence supporting renal tubular differentiation. Am J Surg Pathol 2011; 35(9): 1264 1273. 7. Vikram R, Ng CS, Tamboli P, Tannir NM, Jonasch E, Matin SF, et al. Papillary renal cell carcinoma: radiologic-pathologic correlation and spectrum of disease. Radiographics 2009; 29(3): 741 754; discussion 755 757. 8. Israel GM, Bosniak MA. How I Do It: Evaluating Renal Masses. Radiology 2005; 236(2): 441 450. 9. Bosniak MA. The current radiological approach to renal cysts. Radiology 1986; 158(1): 1 10. 10. Bosniak MA. Problems in the radiologic diagnosis of renal parenchymal tumors. Urol Clin North Am 1993; 20(2): 217 230. 11. Israel GM, Hindman N, Bosniak MA. Evaluation of Cystic Renal Masses: Comparison of CT and MR Imaging by Using the Bosniak Classification System. Radiology 2004; 231(2): 365 371. 12. Robbin ML, Lockhart ME, Barr RG. Renal imaging with ultrasound contrast: current status. Radiol. Clin. North Am 2003; 41(5): 963 978. 13. Ascenti G, Mazziotti S, Zimbaro G, Settineri N, Magno C, Melloni D, et al. Complex Cystic Renal Masses: Characterization with Contrast-enhanced US. Radiology 2007; 243(1): 158 165. 14. Quaia E, Bertolotto M, Cioffi V, Rossi A, Baratella E, Pizzolato R, et al. Comparison of Contrast-Enhanced Sonography with Unenhanced Sonography and Contrast-Enhanced CT in the Diagnosis of Malignancy in Complex Cystic Renal Masses. Am J Roentgenol 2008; 191(4): 1239 1249. 15. Shahzad K, Simms MS, Byass O. Evaluation of Contrast Enhanced Ultrasound for Investigation of Complex Cystic Renal Masses. J Clin Urol 2011; 4(6): 253 258. 16. Nicolau C, Bunesch L, Sebastia C. Renal complex cysts in adults: contrast-enhanced ultrasound. Abdom Imaging 2011; 36(6): 742 752. 17. Park BK, Kim B, Kim SH, Ko K, Lee HM, Choi HY. Assessment of cystic renal masses based on Bosniak classification: comparison of CT and contrast- -enhanced US. Eur J Radiol 2007; 61(2): 310 314. 18. Clevert D-A, Minaifar N, Weckbach S, Jung EM, Stock K, Reiser M, et al. Multislice computed tomography versus contrast-enhanced ultrasound in evaluation of complex cystic renal masses using the Bosniak classification system. Clin Hemorheol Microcirc 2008; 39(1 4): 171 178. 19. Israel GM, Bosniak MA. Calcification in cystic renal masses: is it important in diagnosis? Radiology 2003; 226(1): 47 52. 20. Rosenkrantz AB, Hecht EM, Taneja SS, Melamed J. Angiomyolipoma with epithelial cysts: mimic of renal cell carcinoma. Clin Imaging 2010; 34(1): 65 68. 21. Smith AD, Remer EM, Cox KL, Lieber ML, Allen BC, Shah SN, et al. Bosniak category IIF and III cystic renal lesions: outcomes and associations. Radiology 2012; 262(1): 152 60. 22. Israel GM, Bosniak MA. Follow-up CT of moderately complex cystic lesions of the kidney (Bosniak category IIF). Ajr Am J Roentgenol 2003; 181(3): 627 633. 23. Song C, Min GE, Song K, Kim JK, Hong B, Kim C-S, et al. Differential diagnosis of complex cystic renal mass using multiphase computerized tomography. J Urol 2009; 181(6): 2446 2450. 24. Curry NS, Cochran ST, Bissada NK. Cystic renal masses: accurate Bosniak classification requires adequate renal CT. Am J Roentgenol 2000; 175(2): 339 342. 25. Aronson S, Frazier HA, Baluch JD, Hartman DS, Christenson PJ. Cystic renal masses: usefulness of the Bosniak classification. Urol Radiol 1991; 13(2): 83 90. 26. Bosniak MA. Diagnosis and management of patients with complicated cystic lesions of the kidney. Am J Roentgenol 1997; 169(3): 819 821. 27. Bosniak MA. The use of the Bosniak classification system for renal cysts and cystic tumors. J Urol 1997; 157(5): 1852 1853. 28. Hartman DS, Davis CJ Jr, Johns T, Goldman SM. Cystic renal cell carcinoma. Urology 1986; 28(2): 145 153. strana 39