VYUŽITÍ KONTRASTNÍ ULTRASONOGRAFIE PŘI KLASIFIKACI CYSTICKÝCH LÉZÍ LEDVIN

Transkript

1 MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA RADIOLOGICKÁ KLINIKA VYUŽITÍ KONTRASTNÍ ULTRASONOGRAFIE PŘI KLASIFIKACI CYSTICKÝCH LÉZÍ LEDVIN Disertační práce v oboru radiologie Školitel: doc. MUDr. Marek Mechl, Ph.D., MBA Autor: MUDr. Jakub Foukal Brno, 2013

2 Abstrakt Úvod. Naší snahou bylo zhodnotit možnosti kontrastní ultrasonografie (CEUS) při klasifikaci cystických ložisek ledvin a srovnat výsledky s výpočetní tomografií (CT). Metody. Do souboru byli zařazeni pacienti, kteří měli v období provedeno vyšetření ledvin na CEUS a CT s nálezem ložiska, které mělo alespoň na jedné z metod cystický charakter. Ložiska byla hodnocena podle Bosniakovy klasifikace a byla buď ověřena histologicky nebo sledována alespoň 2 roky. Soubor tvoří 112 ložisek u 94 pacientů. Statisticky byla hodnocena korelace mezi metodami při Bosniakově klasifikaci, citlivost metod k detekci jednotlivých znaků používaných v Bosniakově klasifikaci. Hodnocena byla dále senzitivita a specificita metod při odlišení maligního a benigního ložiska jednak z pohledu Bosniakovy klasifikace a jednak z pohledu jednotlivých znaků. Data byla zpracována ROC analýzou s odhadem senzitivity, specificity a plochy pod křivkou a identifikací optimálního hraničního bodu. Pro identifikaci hraničního bodu byla použita metoda maximalizace součtu senzitivity a specificity. Odhad hraničního bodu byl následně použit pro výpočet poměru šancí. Pro hodnocení statistické významnosti byl použit Fisherův exaktní test. Výsledky. Celková shoda mezi oběma metodami byla 61 %, při rozdělení pouze na nechirurgické (kategorie I, II, IIF) a chirurgické (III, IV, solidní) léze byla shoda 90 %. Hranice mezi chirurgickými a nechirurgickými ložisky představovala i optimální hraniční bod, senzitivita CEUS pak byla výrazně vyšší než senzitivita CT (92,3 % vs. 69,2 %), specificita CEUS byla mírně nižší (90,9 % vs. 94,9 %). Při hodnocení obsahu bylo CT významně citlivější (p=0,006) pro detekci denzního obsahu než UZ pro detekci echogenního obsahu. Nález echogenního resp. denzního obsahu zvyšoval pravděpodobnost maligní povahy ložiska, na CEUS 30krát, na CT 7krát. CEUS byl statisticky významně citlivější než CT v detekci sept (53 % ložisek vs. 25 % ložisek, p<0,001) a také v detekci sycení sept (22 % vs. 10 % ložisek; p<0,001). V detekci sycení solidní složky nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi oběma metodami (13,4 % ložisek na CEUS, 8,9 % na CT; p=0,228), na CEUS však představoval tento znak významnější faktor pro detekci malignity (zvýšení pravděpodobnosti malignity 384krát na CEUS, 78krát na CT; p<0,001). Závěr. Výsledky CEUS korelují s výsledky CT, CEUS tedy umožňuje klasifikovat cystická ložiska ledvin pomocí Bosniakovy klasifikace podobně jako CT. Senzitivita CEUS k detekci maligních ložisek je vyšší než u CT. Klíčová slova Cysta ledviny Bosniakova klasifikace UZ CEUS CT karcinom ledviny

3 Abstract Introduction. Our aim was to evaluate the classification of cystic renal lesions with CEUS and compare the results with CT. Methods. The set included patients who were made in the period CEUS and CT examination of renal lesion that had at least on one of the methods cystic character. Lesions were evaluated by Bosniak classification and either histologically verified or followed-up for at least two years. The set consists of 112 lesions in 94 patients. We made statistical evaluation of the correlation between the methods in Bosniak classification, sensitivity and specificity of both methods for the detection of features used in Bosniak classification. We further assessed the sensitivity and specificity of both methods for differentiating malignant and benign lesions from the viewpoint of Bosniak classification and that of individual features. Data were processed by ROC analysis with an estimated sensitivity, specificity, and area under the curve and identification of the optimal cut-off. To identify a cut-off maximum sum of sensitivity and specificity was used. Estimated cut-off was subsequently used to calculate the odds ratio. To assess statistical significance we used Fisher's exact test. Results. Overall agreement between both methods was 61 %, while with the division to nonsurgical (Category I, II, IIF) and surgical (III, IV, solid) lesions agreement was 90 %. The boundary between surgical and non-surgical lesions represented an optimal cut-off point, then CEUS sensitivity was markedly higher than sensitivity of CT (92.3 % vs %), specificity of CEUS was slightly lower (90.9 % vs % ). When evaluating the content CT was significantly more sensitive (p=0.006) for detecting hyperattenuating content than ultrasound for detection of echogennic content. Echogenic/hyperattenuating content increased likelihood of malignant nature of the lesion, 30 times on CEUS, 7 times the CT. CEUS was significantly more sensitive than CT in detecting septa (53 % of lesions vs. 25 % of lesions, p<0.001) and in the detection of enhancement of septa (22 % vs. 10 % of lesions, p<0.001). In the detection of enhancement of solid component there was not a statistically significant difference between both methods (13.4 % of lesions on CEUS, 8.9 % on CT, p=0.228), but on CEUS this feature was more important factor for the detection of malignancy (increased likelihood of malignancy 384 times on CEUS, 78 times on CT, p<0.001). Conclusion. Results of CEUS correlate with CT, CEUS is therefore able to classify cystic renal lesions with Bosniak classification like CT. The sensitivity for detection of malignant lesions is higher on CEUS than on CT. Keywords Renal cysts - Bosniak classification - US - CEUS - CT - renal cell carcinoma

4 Prohlašuji, že jsem tuto disertační práci vypracoval samostatně pod vedením doc. MUDr. Marka Mechla, Ph.D., MBA s využitím zdrojů uvedených v soupisu literatury. podpis

5 Děkuji doc. MUDr. Marku Mechlovi, Ph.D., MBA za odborné vedení mé práce. Své manželce děkuji za podporu v průběhu celého studia a zejména při přípravě této práce.

6 Obsah 1 Úvod Cíle práce Cystická ložiska ledvin Prostá cysta Cystický nefrom Smíšený epiteliální a stromální tumor Renální karcinom Patologická charakteristika nádoru Prognóza Léčba Zobrazovací metody v diagnostice cystických lézí ledvin Ultrasonografie CEUS Výpočetní tomografie Kalcifikace Septa a stěna Denzita Sycení Velikost Další postup u jednotlivých kategorií Magnetická rezonance Materiál a metodika Soubor pacientů CEUS a CT vyšetření Hodnocené parametry Výsledky... 40

7 6.1 Histologické diagnózy Statistická analýza Korelace mezi CEUS a CT Hodnocení malignity na CEUS a CT pomocí Bosniakovy klasifikace Pravděpodobnost malignity u jednotlivých kategorií Hodnocení malignity podle jednotlivých znaků na CEUS a CT Diskuze Závěr Literatura Seznam zkratek Seznam tabulek Seznam obrázků Seznam odborných publikací Souhrn poznatků disertační práce... 68

8 1 Úvod Cysty ledvin představují častý nález při vyšetřování pacientů zobrazovacími metodami. Nejčastěji se jedná o prosté cysty, které obsahují pouze tekutinu a tenkou stěnu. Ty bývá jednoduché diagnostikovat pomocí ultrasonografie, výpočetní tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MR) a pokud obraz odpovídá prosté cystě, není třeba žádné další vyšetřování, sledování, ani chirurgická intervence. Některá ložiska však mají komplexnější charakter, mohou obsahovat krev, septa, kalcifikace a solidní složku a podle toho se liší svým maligním potenciálem. Z maligních ložisek to bývá nejčastěji renální karcinom. Kolem 10 % renálních karcinomů má na zobrazovacích metodách charakter ložiska obsahujícího tekutinu. 1 Současné zobrazovací metody nedokážou určit jasnou hranici mezi cystickými ložisky, která jsou benigní a maligní. Z tohoto důvodu se používá jiný přístup. K hodnocení cystických ložisek je zlatým standardem CT vyšetření, kde se využívá Bosniakovy klasifikace. Tato klasifikace rozděluje cystická ložiska na základě CT nálezu do 5 kategorií: I, II, IIF, III a IV. 1,2 V původním rozdělení z roku byly jen čtyři kategorie (I, II, III, IV), v roce 1993 byla přidána kategorie IIF zahrnující léze, které je nutno sledovat. 4 Klasifikace prošla v průběhu let dalšími menšími změnami. Výsledkem zařazení do jednotlivých kategorií je určení, co by se s ložiskem mělo dít dále. Ložiska kategorie I a II jsou benigní a není třeba s nimi nic dělat. Ložiska kategorie typu IIF jsou nejspíše benigní a je nutno je sledovat. Kategorii III tvoří nejasné léze a je doporučeno je resekovat. Kategorii IV představují typicky maligní léze. Přestože klasifikace byla vytvořena pro CT, je snaha ji využít i při UZ a MR. MR vyšetření se neprovádí běžně u cystických ložisek ledvin, ale protože s výjimkou kalcifikací dokáže hodnotit parametry cysty podobně jako CT, tak se i zde využívá rozdělení do kategorií podle Bosniaka. 5 Nativní UZ dokáže rozlišit prostou a komplexní cystu, ale nedokáže zhodnotit přítomnost sycení, proto se k rozdělení cyst do jednotlivých kategorií nedá na rozdíl od CT a MR použít. V posledních letech se objevují snahy využít k hodnocení cystických ložisek ultrasonografii s intravenózním podáním kontrastní látky (Contrast-enhanced ultrasonography, CEUS), a tak jako na CT a MR k tomu využít Bosniakovu klasifikaci. 6,7 8

9 2 Cíle práce 1. Srovnat výsledky hodnocení cystických ložisek ledvin pomocí Bosniakovy klasifikace na CEUS a na CT. 2. Stanovit přínos a limitace CEUS oproti CT při hodnocení cystických ložisek ledvin. 3. Zjistit, jaká je senzitivita a specificita obou metod pro detekci malignity u cystických ložisek ledvin. 9

10 3 Cystická ložiska ledvin Ledviny jsou jedním z nejčastějších míst výskytu cyst v lidském těle. Cysty se vyskytují často jako náhodný nález. Nejčastěji se jedná o prosté cysty. Větší počty cyst se vyskytují u specifických cystických onemocnění ledvin, tato mohou být kongenitální, sporadická nebo získaná. Mezi tato onemocnění patří: - Autozomálně recesivní polycystóza ledvin (infantilní typ) - Autozomálně dominantní polycystóza ledvin (adultní typ) - Multicystická dysplázie ledviny - Lokalizované cystické onemocnění ledviny - Dřeňová houbovitá ledvina - Získaná cystóza ledvin u chronicky dialyzovaných nemocných - Parapelvické cysty (syndrom Paramo) - Cysty u syndromů s mnohočetnými malformacemi (např. Von Hippel Lindau, tuberosní skleróza) 8 11 Jako cystická ložiska v širším smyslu označujeme ta, která obsahují podíl tekutiny. 12 Komplexní charakter cysty může vzniknout komplikací původně prosté cysty, případně shlukem velkého množství prostých cyst. Řada nádorů ledvin může mít na zobrazovacích metodách nebo při histologickém vyšetření cystický charakter. Cystické nádory ledvin nejsou samostatnou patologickou jednotkou a často představují pouze cystickou variantu nádoru, který jindy nemusí být vůbec cystický. Nádory ledvin charakteristické přítomností cyst zahrnují cystický nefrom, smíšený epiteliální a stromální tumor, cystický světlobuněčný renální karcinom, multilokulární cystický renální karcinom, renální karcinom asociovaný se získanou cystickou chorobou, z velmi vzácných nádorů jsou to primární synoviální sarkom ledviny, tubulocystický karcinom a angiomyolipom s epiteliálními cystami. 9,13,14 Cystický vzhled na zobrazovacích metodách může mít také papilární renální karcinom Prostá cysta Prosté (simplexní) cysty ledvin představují častý náhodný nález při vyšetřování pacientů zobrazovacími metodami. Jejich prevalence se v běžné populaci pohybuje kolem 10 %, stoupá s věkem, u lidí nad 50let se pohybuje kolem 27 %. 16,17 Histologicky mají prosté cysty obvykle hladký okraj a jsou vystlány vrstvou plochého kubického epitelu, obsah cysty pak 10

11 tvoří čirá nebo slámově zbarvená tekutina. 18 Prosté cysty bývají získané. Původ těchto cyst zůstává nejistý. V roce 1930 Hepler poukázal na koncept infarktu ledviny a tubulární obstrukce, kterých přibývá s věkem. Nověji se objevily teorie, podle kterých prosté cysty ledvin vznikají z divertiklů distálních nebo sběrných kanálků ledviny. Těchto divertiklů přibývá s věkem. To by vysvětlovalo vztah mezi stářím člověka a množstvím cyst. 19 Vzácně mohou být prosté cysty komplikovány krvácením, infekcí, zánětem nebo ischémií. V těchto případech jsou přítomny reparativní změny, jejichž výsledkem je ukládání zánětlivých buněk, granulační tkáně a neovaskularizace. V důsledku této reakce se mohou v původně prosté cystě vyskytnout kalcifikace, krvácení, septa, zesílení stěny, případně nodularity. 1 Naprostá většina prostých cyst nevyžaduje žádnou léčbu. Léčba může být nutná v případě vzniku symptomů nebo komplikací. Při výskytu bolesti je snaha zvládnout bolest konzervativně medikamentosní léčbou. Pokud to nevede k úspěchu, lze provést perkutánní aspiraci cysty s instilací sklerotizans nebo cystu odstranit laparoskopicky. 20,21 Infekce cyst se vyskytuje zejména u pacientů s polycystickými ledvinami. Při symptomatické infekci se užívá antibiotická terapie. V případě jejího neúspěchu se někdy využívá diagnostická punkce cysty, případně i drenáž cysty Cystický nefrom Cystický nefrom je benigní kompletně cystická léze, bez makroskopicky rozeznatelné solidní složky. Poprvé byl popsán v roce 1892 Edmundsem jako cystický adenom ledviny. Od té doby se pro něj užívalo mnoho dalších jmen, nejčastěji používané termíny v současné době jsou multilokulární cystický nefrom a multilokulární cysta ledviny. Makroskopicky je cystický nefrom dobře ohraničený nádor s tlustou vazivovou stěnou, obsahuje mnohočetné tekutinou vyplněné dutiny, které spolu nekomunikují (Obrázek 1). Při mikroskopickém vyšetření jsou septa lemována plochými nebo kuboidními epiteliemi a oblastmi eozinofilních kuboidních buněk, které vyčnívají do lumen a vytváří tak kapkovitý nebo cvočkovitý vzhled. Uvnitř sept lze také pozorovat zralé renální tubuly. 23,24 11

12 Obrázek 1. Řez cystickým nefromem ukazuje mnohočetné tenkostěnné cysty oddělené jemnými průhlednými septy.25 Podle některých patologů není cystický nefrom jedna jednotka, ale jednotky dvě, jedna se vyskytuje v dospělosti a druhá v dětství. Obě tyto jednotky se od sebe liší. Cystický nefrom dospělého věku se nachází 8krát častěji u žen než u mužů, zatímco cystický nefrom dětského věku se nachází častěji u chlapců. Cystický nefrom dětského věku představuje nádor, který leží na benigním konci spektra zahrnujícího cystický, částečně diferencovaný neuroblastom, variantu Wilmsova tumoru. Cystický nefrom dospělého věku se vyskytuje nejčastěji u pacientů mezi 40. a 60. rokem, zatímco cystický, částečně diferencovaný nefroblastom se nachází téměř vždy u dětí do 2 let. U cystického, částečně diferencovaného neuroblastomu bývají přítomna vlákna příčně pruhované svaloviny, tato se ale nikdy se nenacházejí u cystického nefromu dospělých. Předpokládá se tedy, že cystický nefrom dospělých je jiný tumor než cystický nefrom u dětí a má blíže k smíšeným epiteliálním a stromálním nádorům ledviny.9,26 Na zobrazovacích metodách vypadá cystický nefrom jako cystická masa s mnohočetnými dutinami, jemnými septy, periferními a zakřivenými kalcifikacemi, nepravidelnými okraji, postkontrastně je pak patrné sycení sept. Nádor se může propagovat do centrálního sinu ledviny a do pánvičky. V nedávné studii 22 cystických nefromů nemělo 82 % z nich žádné sytící se noduly a 72 % bylo hodnoceno jako ložiska kategorie Bosniak III.9,27 12

13 Nádor je biopticky obtížné odlišit od multilokulárního cystického renálního karcinomu, proto je jeho léčba chirurgická. Pokud je to možné, provádí se parciální nefrektomie, která je dostatečně radikálním výkonem Smíšený epiteliální a stromální tumor Smíšený epiteliální a stromální tumor je vzácný nádor definovaný poměrně nedávno, popsán a pojmenován byl Michalem a Syrůčkem v roce Již dříve se tento nádor objevil pod názvy jako cystický hamartom pánvičky nebo multilokulární cysta s ovariálním stroma. Jde o nádor vyskytující se téměř výhradně u žen v perimenopauzálním věku. Popsány jsou i případy smíšeného epiteliálního a stromálního tumoru u mužů v souvislosti s léčbou estrogeny. Nádor obsahuje různý podíl cystické a solidní složky, může být i takřka solidní. Přítomností solidní složky se odlišuje od cystického nefromu. Pro solidní porci tumoru je typické stroma, které je identické s ovariálním stromatem, obsahuje mulleriánské struktury. Cystické porce tumoru jsou vystlány epiteliemi, které mají cvočkovitý charakter. Vzácně byla popsána maligní varianta smíšeného epiteliálního a stromálního tumoru, která morfologicky připomínala synoviální sarkom. Bioptická diagnostika tohoto tumoru je teoreticky možná, ve vzorku je však nutno najít mullerianské struktury typické pro tento tumor. Léčba tumoru je chirurgická stejně jako u cystického nefromu. 30, Renální karcinom Česká republika je na světě na prvním místě v incidenci maligních nádorů ledvin. Renální karcinom je nejčastějším maligním nádorem ledviny a tvoří asi 2-3 % všech maligních onemocnění. Incidence nádoru se postupně zvyšuje, za posledních 30 let se více než ztrojnásobila, v roce 2010 činila incidence 27,12 případů na obyvatel. Mortalita nádoru se pomalu snižuje posledních 10 let, v roce 2010 činila 10,97 na obyvatel. Relativní četnost tohoto nádoru u pitvaných osob je 2 %. Nádor bývá většinou solitární, ale může být také multifokální (6-25 %), u přibližně 4 % pacientů s renálním karcinomem se nádor v průběhu života vyskytne také na druhé ledvině. Nádor postihuje častěji muže a nejvíce nádorů je diagnostikováno mezi rokem života. U třetiny pacientů je onemocnění diagnostikováno v lokálně pokročilém stadiu nebo jsou již diagnostikovány metastázy. Klasické klinické symptomy (bolest v bedrech, hematurie, hmatná rezistence) se 13

14 vyskytují jen asi v 5-10 % případů Mohou se vyskytovat nespecifické symptomy jako anorexie, únava, hubnutí, dále varikokéla a také paraneoplastické projevy. 32 Nejvýznamnějšími zevními rizikovými faktory jsou cigaretový kouř a obezita, menší význam je připisován i hypertenzi. Zbylou část rizika představují zřejmě genetické faktory. Pozitivní rodinná anamnéza zvyšuje riziko asi 4-5krát. U pacientů se syndromem Von Hippel-Lindau je celoživotní riziko karcinomu ledviny kolem 40 %, nádor se vyskytuje v nižším věku, často oboustranně (75 %) a multifokálně (87 %). Hereditární papilární karcinom ledviny je spojený s výskytem mnohočetných papilárních karcinomů obou ledvin. Zvýšený výskyt karcinomu ledviny je u pacientů s chronickou dialyzační léčbou, kde je vznik karcinomu dáván do souvislosti s tvorbou cyst, riziko karcinomu je zde 3-6krát vyšší než u běžné populace. 32, Patologická charakteristika nádoru Nádor může být uložen v kterékoliv části ledvinné kůry. Bývá kulovitého tvaru a často vytváří vyklenutí povrchu ledviny. Hluboko uložené nádory vyklenutí tvořit nemusí, naopak mohou někdy působit vkleslinu. Růst nádoru je expanzivní, okolní parenchym bývá redukován, často je vytvořeno vazivové pseudopouzdro. Nádor často obsahuje okrsky hemoragiíe, nekrózy a fibrózy. Cystická degenerace se udává v 10 až 25 % případů. Kalcifikace jsou přítomny v 10 až 20 %. Při vaskulární propagaci nádoru se vytvářejí nádorové tromby, postiženy bývají kapiláry, intrarenální nebo hilové cévy. Tromby se mohou propagovat do dolní duté žíly případně až do pravostranných srdečních oddílů, a to bez invaze stěny velkých cév. Invaze stěny dolní duté žíly je velmi vzácná. Četnost postižení odtokových žil je kolem 10%, je to nejvíce ze všech nádorů u člověka. Postižení regionálních lymfatických uzlin se udává mezi 3 až 32 %. Postižení perirenálního tuku bývá přítomno u 13 až 25 % pacientů, přímé šíření do nadledviny v 6 až 10 %. Invaze nádoru do dutého systému nebo přes pouzdro ledviny bývá až u 20 % nádorů. Metastazování probíhá hematogenně, metastázy se mohou objevit i 30 let po provedení nefrektomie. Mezi nejčastější místa metastáz patří plíce (u 69 % pacientů s klinickým stadiem IV), kosti (43 %), játra (34 %), lymfatické uzliny (22 %), nadledviny (19 %), mozek (7 %), dále pak štítná žláza, kůže, močový měchýř. Vzácně bývají postiženy kosterní svaly, střeva, žlučník, slinivka nebo orbity. 34,35 Histologicky byl nádor v minulosti považován za jednu jednotku s různými histologickými variantami, dnes je řazen do skupiny nádorů z renálních buněk. Pro rozdělení nádorů ledvin na jednotlivé jednotky byla od roku 1997 užívána Heidelberská klasifikace. V roce 2004 byla vydána nová klasifikace světové zdravotnické organizace (WHO). Benigní nádory z renálních 14

15 buněk tvoří v této klasifikaci papilární adenom a renální onkocytom. Tyto nádory jsou vzácné. Maligní nádory tvoří karcinom se svými různými podtypy. Nečastějším maligním nádorem je světlobuněčný renální karcinom, tvoří asi tři čtvrtiny karcinomů ledviny. Na druhém místě je papilární renální karcinom, tvoří asi %. Chromofobní karcinomy tvoří asi 4-5 % nádorů. Ostatní typy jsou vzácné. Přehled všech typů maligních nádorů z renálních buněk podle WHO klasifikace uvádí Tabulka 1. 36,37 Tabulka 1. Klinické a patologické znaky renálního karcinomu u dospělých, rozdělení podle klasifikace WHO z roku Podtyp nádoru Incidence Výskyt Světlobuněčný Multilokulární cystický Papilární 75 % vzácný 10 % Chromofobní 5 % Solitární Solitární, vzácně multicentrický nebo oboustranný Solitární, vzácně oboustranný Multicentrický, oboustranný nebo solitární Mikroskopická charakteristika Makroskopicky Prognóza Solidní, Podle grade, tubulární, stage a cystický, vzácně sarkomatoidních papily změn Světlá cytoplazma; někdy buňky s eosinofilní cytoplazmou Světlá cystoplazma, malá tmavá jádra Ze sběrných kanálků 1 % Solitární Eozinofilní cytoplazma Cystický, bez solidní složky Nemetastazuje Podle grade, stage a Typ 1 (bazofilní) nebo Tubulo-papilární, sarkomatoidních typ 2 (eosinofilní) solidní změn Světlá nebo eozinofilní granulární cytoplazma Solidní 10% mortalita Aggresivní, 2/3 Nepravidelné pacientů umírají kanálky do 2 let Medulární vzácný Solitární Eozinofilní cytoplazma Retikulární vzor S translokací Xp11 vzácný Solitární Spojený s výskytem Eozinofilní buňky neuroblastomu vzácný Solitární s onkocytoidními znaky Solidní Mucinózní tubulární a vřetenobuněčný vzácný Solitární Průměrné přežití 15 týdnů od diagnózy Světlé a eozinofilní buňky Tubulo-papilární Indolentní Tubuly, extracelulární mucin a vřetenité buňky Solidní Neklasifikovaný 4-6 % Solitární Variabilní, sarkomatoidní Solidní Podle grade a stage Vzácně metastazuje Vysoká mortalita Dále uvádíme podrobnější patologickou charakteristiku nejčastějších subtypů renálního karcinomu a také jeho cystických variant. Světlobuněčný karcinom je nejčastějším subtypem karcinomu ledviny, tvoří asi 75% karcinomů. Je tvořen z buněk proximálních tubulů. Makroskopicky mívá různou barvu od šedobílé po žlutou, ta bývá způsobena vysokým obsahem lipidů a glykogenu. Mikroskopicky je nádor tvořen světlými polygonálními buňkami s malými kulatými jádry. Kromě této 15

16 typické varianty s jasnými buňkami se vykytuje také granulární varianta s granulárními buňkami. Obě varianty se mohou i kombinovat. Důležité je odlišení granulární varianty od chromofobního karcinomu a od onkocytomu. 34 Na zobrazovacích metodách má typicky charakter solidního nehomogenního tumoru, který se výrazně ale nehomogenně sytí. Typicky se sytí na podobnou úroveň jako kůra ledviny. Při větších velikostech obsahuje nesytící se centrum odpovídající nekróze. Kromě solidního vzhledu může mít ale i obraz cystické léze s různým podílem sytící se solidní složky. Byly popsány 4 mechanismy, které mohou způsobit cystický vzhled renálního karcinomu: vnitřní unilokulární cystický růst, vnitřní multilokulární cystický růst, cystická nekróza a vznik karcinomu v epitelu prosté cysty. 38 Multilokulární cystický karcinom je relativně vzácný. V minulosti se nádor řadil pod klasický světlobuněčný renální karcinom. Vzhledem k tomu, že v minulosti nebyla jednotka přesně definována, není přesná incidence známa, v některých starších studií se uvádělo, že 3 až 14 % renálních karcinomů je cystických. Tyto studie však zahrnovaly jak později definovaný multilokulární cystický renální karcinom, tak unilokulární cystický renální karcinom, renální karcinomy s výraznou cystickou nekrózou a cystické renální karcinomy s jedním nebo několika izolovanými tumorosními uzly 39. V klasifikaci z roku 2004 je nádor uváděn samostatně s blízkou vazbou na světlobuněčný karcinom. Nádor byl oddělen od světlobuněčeného karcinomu z důvodu odlišeného biologického chování. Prognóza nádoru je velmi dobrá, není znám případ multilokulárního cystického karcinomu, který by byl lokálně agresivní nebo metastazoval. Tento nádor je jako jediný ze skupiny renálních karcinomů považován za primární cystický nádor. Podle definice WHO jde o nádor složený z mnohočetných cyst, jejichž septa jsou lemována buňkami s vodojasnou cytoplazmou, stejnými jako u světlobuněčného karcinomu grade I (Obrázek 2). Nádor se vyskytuje pouze u dospělých. Častější je výskyt u mužů než u žen. Pro správné histopatologické zařazení je nutné tumor dobře zpracovat makroskopicky a také vyšetřit dostatečné množství nádorové tkáně k vyloučení přítomnosti hůře diferencovaných částí. Problémem při patologické diagnostice nádoru je, že není jednoznačně řečeno, jaké množství solidně uspořádaného světlobuněčného karcinomu má nádor obsahovat, aby bylo možné nazvat jej multilokulární cystický renální karcinom. Světlobuněčné renální karcinomy totiž také často obsahují různé cystické okrsky. Klasifikace WHO z roku 2004 tedy nedává jasnou odpověď na otázku, zda obsahuje nádor dostatek cyst, aby byl řazen mezi multilokulární světlobuněčný renální 16

17 karcinom, nebo již obsahuje dostatečně velkou solidní komponentu, a tak jde o cysticky změněný světlobuněčný renální karcinom. Vzhledem k jejich odlišné prognóze je toto odlišení důležité.31,37 Obrázek 2. Multilokulární cystický karcinom ledviny.40 Diferenciální diagnóza multilokulárního cystického renálního karcinomu zahrnuje polycystickou ledvinu, lokalizovanou cystickou chorobu, cystický nefrom a ostatní cystické renální karcinomy, včetně karcinomů s cystickou nekrózou. Složitá diferenciální diagnóza může být příčinou různých výsledků některých studií, ve kterých jsou do této jednotky zahrnuty i jiné cystické renální karcinomy.39,41 Multilokulární cystický karcinom ledviny může být léčen parciální nefrektomií bez ohledu na jeho velikost, stadium nebo míru cystických změn, aniž by to ovlivnilo prognózu. Papilární karcinom je druhým nejčastějším typem, přítomen je u 10 až 15 % pacientů s karcinomem ledviny. Jedná se o nejčastější renální karcinom u mladých lidí do 30let, častěji se vyskytuje u mužů. Je tvořen z buněk distálních tubulů. Mívá světlešedou až zlatavě žlutou barvu. Makroskopicky bývá dobře ohraničený se silným pseudopouzdrem. Častý je výskyt hemoragií a nekróz (Obrázek 3). Mikroskopicky obsahuje většinou buňky s bazofilní nebo eozinofilní cytoplazmou, bazofilní varianta má lepší prognózu. Při velikosti pod 0,5 cm se nedá spolehlivě odlišit od papilárního adenomu.34 17

18 Obrázek 3. Papilární renální karcinom.1 Na CT mívá nejčastěji charakter denzního a homogenně se sytícího ložiska, sycení bývá odlišné od světlobuněčného karcinomu, typicky se sytí méně než kůra ledviny. Pokud je přítomna cystická degenerace, může mít nádor vzhled cystického ložiska. Je známo, že některé papilární karcinomy se sytí jen minimálně, a nádor pak může být zaměněn za benigní denzní cystu.42,43 Chromofobní karcinom tvoří 5% karcinomů. Vyrůstá z kortikální části společných vývodů. Nejčastěji bývá solidní, chybějí nekrózy a hemoragie. Mikroskopicky se skládá z buněk s objemnou transparentní cytoplazmou. Existuje také eozinofilní varianta, ta tvoří 30 % případů a má lepší prognózu. Metastazuje zřídka, ale někdy i řadu let po provedení nefrektomie.34 Karcinom se sběrných duktů tvoří 0,5 až 2 % karcinomů ledviny. Je velmi agresivní a rychle metastazuje. Makroskopicky vypadá jako infiltrativně rostoucí útvar, bílý nebo našedlý. Většinou neobsahuje nekrózy ani hemoragie. Mikroskopicky se skládá z tubulárních nebo tubopapilárních struktur ohraničených vrstvou kuboidních eozinofilních buněk.34 Sarkomatoidní karcinom byl dříve uváděn jako samostatná jednotka. Neexistují však důkazy, že karcinom vzniká de novo jako sarkomatoidní karcinom, proto se již tento karcinom nepovažuje za samostatnou jednotku, ale za progresi jiné varianty renálního 18

19 karcinomu. Sarkomatoidní změny bývají přítomny asi v u 1 % karcinomů ledviny. V době diagnózy bývají přítomny metastázy u tří čtvrtin pacientů. Prognóza je špatná, medián přežití bez léčby se udává 3,8-6,8 měsíců. 44 Samotné operační řešení často nemá vliv na prognózu onemocnění. 36, Prognóza I přes vzrůstající incidenci karcinomu ledviny v posledních desetiletích se přežití pacientů s touto diagnózou zvyšuje. Nejvýznamnějším faktorem rozhodujícím o prognóze pacienta je klinické stadium určené na základě TNM klasifikace. Při provedení nefrektomie činí u klinického stadia I 5leté přežití okolo 90 %, u stadia II %, u stadia III %. U stadia IV (rozšíření nádoru přes Gerotovu fascii nebo metastatické postižení) je 5leté přežití menší než 10 %. 34 U pacientů se stejným stadiem je prognóza ovlivněna histologickou a molekulární charakteristikou nádoru. Z histologických faktorů jsou důležité přesný histologický podtyp nádoru, grade podle Fuhrmanové, přítomnost nekróz, přítomnost sarkomatoidních změn, invaze cév a invaze kalichopánvičkového systému. Grade podle Fuhrmanové je nejčatěji užívaným systémem pro určení stupně diferenciace nádoru. Z častých histologických podtypů má nejhorší prognózu světlobuněčný karcinom, nejlepší naopak chromofobní a následně papilární karcinom. Pro klasifikaci nádoru, určení prognózy a výběr léčby se doporučuje stanovení TNM klasifikace, grade podle Fuhrmanové a klasifikace podtypu renálního karcinomu. Klinické faktory ovlivňující léčbu tvoří celkový stav pacienta, stav výživy, lokalizované symptomy, přítomnost anémie, počet krevních destiček a další Léčba Léčba karcinomů ledviny závisí na klinickém stadiu a celkovém stavu pacienta, na přidružených onemocněních a celkovém funkčním stavu. Základem chirurgické léčby je radikální nefrektomie nebo záchovná operace provedené otevřenou cestou nebo laparoskopicky. Zlatým standardem léčby u lokalizovaného onemocnění zůstává radikální nefrektomie, při které je nutné odstranit celý nádor s dostatečnými operačními hranicemi. Při výkonu jsou časně ligovány hilové cévy, aby se zabránilo peroperačnímu rozsevu maligních buněk. Dále je odstraněna celá ledvina včetně Gerotovy fascie tak, aby se zachovala radikalita operace i v případě propagace nádoru do perirenálního tuku. Tak se odstraní i ipsilaterální nadledvina. Vzhledem k pokroku v předoperačním vyšetřování však již není považováno za nutné rutinně provádět ipsilaterální adrenalektomii. 19

20 Parciální nefrektomie (nefrony šetřící operace) je primárně indikována u nemocných se solitární ledvinou, se špatně fungující kontralaterální ledvinou, s bilaterálním karcinomem. V centrech, která mají s výkonem dostatečnou zkušenost, může u pečlivě vybraných pacientů parciální nefrektomie představovat efektivní alternativu radikální nefrektomie. Parciální nefrektomie je spojena s vyšší mírou výskytu komplikací. Důležité místo má chirurgická léčba i při léčbě generalizovaného onemocnění. U metastatického nádoru může být operace zaměřena na odstranění samotného nádoru ledviny, metastaticky postižených lymfatických uzlin nebo odstranění vzdálených metastáz. Cílem léčby potom může být úplné odstranění primárního tumoru a metastazektomie, odstranění primárního tumoru před zahájením systémové léčby (cytoredukční nefrektomie) nebo resekce zbylých metastatických ložisek po předešlé systémové terapii. Cytoredukční nefrektomie je indikována individuálně v závislosti na stavu nemocného a podle rozsahu onemocnění. 34,46,47 Alternativu k operační léčbě renálního karcinomu představují techniky perkutánní ablace prováděné pod kontrolou zobrazovacích metod. Nejčastěji se používají perkutánní radiofrekvenční ablace a kryoablace. Potenciální výhody těchto představují nižší morbidita, ambulantní provedení zákroku a možnost léčit i pacienty s vysokým rizikem. Indikacemi pro tyto výkony jsou malé, náhodně detekované léze ledvinné kůry u starších pacientů, pacientů s genetickými predispozicemi ke vzniku vícečetných tumorů nebo pacientů se solitární ledvinou nebo oboustrannými nádory. Kontraindikacemi jsou krátká očekávaná délka zbytku života (méně než 1 rok) a přítomnost mnohočetných metastáz. Při léčbě nádorů o velikosti nad 5 cm, nádorů v oblasti hilu, proximálním ureteru nebo v centrální oblasti vývodného systému se tyto výkony nedoporučují. Absolutní kontraindikací jsou nezvratné koagulopatie nebo sepse. Podle většiny autorů by provedení výkonu mělo předcházet potvrzení malignity cestou perkutánní biopsie, někdy se však při typickém nálezu na zobrazovacích metodách biopsie neprovádí Embolizace tumoru se doporučuje u pacientů s makroskopickou hematurií, u nichž není možné přistoupit k operačnímu zákroku, a u pacientů před resekcí velkých paravertebrálních metastáz. Provedení embolizace před rutinní radikální nefrektomií nepřináší žádný benefit. 47 Radioterapie se pro léčbu primárního tumoru standardně nepoužívá, tento nádor je radiorezistentní a v okolí ledviny se nacházejí radiosenzitivní orgány. Ozáření tumoru se 20

21 používá jen výjimečně při jinak neřešitelných lokálních symptomech. Radioterapie je však indikována v případě kostních nebo mozkových metastáz jako léčba paliativní. 51 Chemoterapie Karcinom ledviny je značně chemorezistentní a žádné ze známých cytostatik nedosahuje takové účinnosti, aby jej bylo možné použít v monoterapii. Cesta ke zlepšení výsledků léčby metastatického karcinomu zřejmě nevede ani přes nové protokoly využívající kombinace dosud známých cytostatik. Mechanismus chemorezistence představuje především gen MDR-1 (Multidrug resistence) a jeho produkt P-glykoprotein, který je rezistentní na většinu druhů chemoterapie. 34 Imunoterapie Prvním cytokinem používaným v terapii karcinomu ledviny byl interferon α, podávání toho léku v monoterapii však nepřineslo zásadní změnu v prognóze pacientů s metastatickým karcinomem ledviny. Pokrok v léčbě umožnil objev nových preparátů působících inhibici angiogeneze. Z těchto preparátů se užívají sorafenib, sunitinib, bevacizumab, tamsirolimus. Bylo zjištěno, že interferon α v kombinaci s bevacizumabem dosahuje lepší odpovědi a delšího přežití bez progrese než samotná terapie interferonem α. Nejlepších vysledků dosahuje aplikace sunitinibu, bevacizumabu v kombinaci s interfernonem α nebo aplikace temsirolimu. 34,47 21

22 4 Zobrazovací metody v diagnostice cystických lézí ledvin Zobrazovací metody představují zásadní nástroj v diferenciální diagnostice cystických ložisek ledvin a ošetřujícímu lékaři umožňují rozhodnout o dalším postupu. Vzhledem k tomu, že cystické renální karcinomy, benigní komplikované cysty a jiné cystické nádory mohou být k nerozeznání při makroskopickém hodnocení patologem a definitivní diagnóza může vyžadovat histologické vyšetření, není překvapivé, že dochází k překrývání také radiologických obrazů. 4.1 Ultrasonografie Ultrasonografie představuje nejčastěji používanou metodu, protože je levná, nemá závažné nežádoucí účinky a je široce dostupná. Většina náhodně zachycených ložisek ledvin tak bývá nalezena právě touto modalitou. V případě, že je cystické ložisko ledviny objeveno jinou modalitou a je rozhodnuto o jeho sledování, pak se pro sledování používá nejčastěji právě ultrasonografie. Důležité je správné provedení vyšetření. Pro zajištění nejlepšího zobrazení ledviny je nutné vyšetřovat pacienta ve vhodné poloze, nejčastěji to bývá poloha na boku, ale využívají se i další polohy jako na zádech případně i na břiše. Jednodušší je vyšetření pravé ledviny, protože játra představují výborné akustické okno, naproti tomu levá ledvina může být stíněna plynem v žaludku a tračníku. U dospělých se k vyšetření ledvin nejčastěji využívají sondy s frekvencí 2-5 MHz. Barevné dopplerovské mapování průtoku a barevné zobrazení dopplerovské energie pomáhají odlišit cystické léze od solidních ložisek, dále slouží k detekci vaskularizace v septech, uzlech nebo ve stěně cystického ložiska. Přítomnost vaskularizace v septu nebo uzlu zvyšuje pravděpodobnost malignity ložiska. Využít lze také možnost harmonického zobrazení, při kterém je v přijímaném signálu potlačena nosná frekvence sondy a výsledný obraz je tvořen vyššími harmonickými frekvencemi. Tak lze snížit šum pozadí, a odstranit tak přítomnost vnitřních ech v prosté cystě. 52 Klasická prostá renální cysta má v UZ obraze anechogenní obsah a hyperechogenní ostře ohraničenou hladkou jemnou stěnu. U větších cyst lze pozorovat dorsální akustické zesílení (zvýšená echogenita za anechogenní strukturou) a fenomén okrajového stínu (snížená echogenita za laterálními okraji stěny cysty). Prokrvácené cysty a cysty s proteinovým obsahem mohou mít echogenní obsah, tento může tvořit i vrstvy. Echogenní obsah však může být způsoben také solidní komponentou cysty. K jejich odlišení se pak využívají techniky 22

23 zobrazení dopplerovského průtoku nebo energie. Ultrasonografie dokáže velmi detailně zobrazit septa a je také citlivější v detekci sept než CT (Obrázek 4). Septa v cystě působí výrazné zpětné odrazy UZ vlnění a mohou být příčinou reverberačních artefaktů. Kalcifikace v cystě způsobí dorsální akustický stín, a přítomnost většího množství kalcifikací tak může znemožnit hodnocení obsahu cysty na ultrasonografii. Obrázek 4. Ultrasonografie - cysta s četnými jemnými septy. Ultrasonografii lze využít také peroperačně při resekčních zákrocích k vyhledání ložiska určeného k resekci. Stejně tak je možné použít tuto modalitu k přímé perkutánní terapii, jako je radiofrekvenční ablace a kryoterapie komplexních renálních ložisek. 1 Samotné UZ vyšetření je považováno za dostatečné při nálezu prosté renální cysty. Pokud však má cystické ložisko ledviny při nativním vyšetření komplexní charakter, pak podle řady autorů nedokáže samotné UZ vyšetření ložisko dostatečně přesně charakterizovat a je k tomu potřeba použít jinou modalitu (CT, MR). Pokud je cystické ložisko nalezeno jinou modalitou a výsledek vyšetření je nejednoznačný, pak lze UZ vyšetření použít jako doplňující metodu nebo metodu pro sledování. 2 Poměrně novou možností, jak zlepšit možnosti ultrasonografie je doplnit vyšetření o intravenózní podání kontrastní látky. Tato poměrně nová modalita zaznamenala největší rozvoj v diagnostice ložiskových procesů jater. Pomocí CEUS se vyšetřují také ložiskové změny dalších orgánů: např. ledvin, sleziny, slinivky, prsu a prostaty

24 4.1.1 CEUS I přes technické pokroky v ultrazvukových přístrojích nedokážou dopplerovské techniky zobrazit pomalé toky v mikrocirkulaci. Krev špatně odráží UZ vlnění (přijímaný signál je o 40 až 60 db nižší než z tkání), proto je krev detekována na základě pohybu. Způsobem, jak zobrazit mikrocirkulaci je dodat do krve látku, která odráží UZ vlnění výrazně více než krev. Vzhledem k velkému rozdílu v akustické impedanci mezi měkkotkáňovými strukturami a vzduchem se k tomu využívají kontrastní látky na bázi různých plynů. Kontrastní látky Vliv mikrobublin na zvýšení echogenity krve byl poprvé popsán Gramiakem a Shahem v roce Ke vzniku kontrastního zobrazení došlo tvorbou dutin plynu na konci katétru při aplikací fyziologického roztoku během srdeční katetrizace. 54 První kontrastní látky nedokázaly kvůli velké velikosti bublin projít plicními kapilárami a byly tak využitelné pouze pro zobrazení pravé srdeční komory. K tomu, aby se kontrastní látka dostala až do arteriálního řečiště, musí být velikost mikrobublin menší než průsvit plicních kapilár (7-10 µm). Mikrobubliny kontrastních látek dnes využívaných při ultrasonografii mají velikost 2-6 µm. Pokud jsou takto malé bubiny plynu volně v krevním řečišti, jsou nestabilní a rozpouští se během zlomku sekundy. Mikrobubliny jsou proto tvořeny vlastním plynem a dále obalem, který brání rozpuštění plynu. Jako obal se využívá albumin nebo fosfolipidy, náplň tvoří vysokomolekulární plyny jako perfluorokarbony nebo fluorid sírový, které jsou málo rozpustné, u starší generace kontrastních látek se používá vzduch. V České republice jsou v současnosti registrovány dvě kontrastní látky pro ultrasonografii: Optison (GE Healthcare, Norsko) pro echokardiografii a SonoVue (Bracco, Itálie) pro echokardiografii a zobrazení velkých i malých cév. Pro radiologické využití tak v ČR zůstává jediná kontrastní látka SonoVue. Mikrobubliny mají přísně intravaskulární distribuci, u některých (Levovist, Sonazoid, Sonavist) je však popisována hepatospecifická a splenospecifická fáze začínající 5 minut po intravenózní aplikaci, tato fáze trvá od 15 minut do jedné hodiny. Příčinou je zřejmě adherence mikrobublin k jaterním sinusoidám nebo selektivní vychytávání fagocyty retikuloendoteliálního systému. Mikrobubliny ve formě plynu jsou vydýchány plícemi za 10 až 15 minut po intravenózní aplikaci, látky tvořící obal jsou metabolizovány játry nebo vyloučeny ledvinami

25 Nežádoucí účinky u lidí jsou vzácné, pokud se vyskytnou, pak jsou většinou přechodné a s mírným průběhem. 58 Mezi nežádoucí účinky patří dušnost, bolest na hrudi, hypotenze, hypertenze, nevolnost a zvracení, změny chuti, bolesti hlavy, závratě a kožní vyrážky. Kontrastní látka SonoVue by neměla být podávána dětem, těhotným a kojícím ženám. Důvodem je, že u těchto skupin nebyla zkoumána, a nebyla tak prokázána její bezpečnost. Od roku 1993 do roku 2011 bylo zaznamenáno 9 úmrtí u pacientů, kterým byla podána kontrastní látka SonoVue. Většinou šlo o pacienty se závažným srdečním onemocněním a příčina smrti nebyla jednoznačně vysvětlena. I vzhledem k dalším vzácně udávaným závažným reakcím je tato kontrastní látka kontraindikována u pacientů se závažným srdečním onemocněním, např. akutním koronárním syndromem, nestabilní ischemickou chorobou srdeční, akutním srdečním selháním, srdečním selháním stupně III-IV, těžkými arytmiemi nebo těžkou plicní hypertenzí. 59,60 Technické aspekty CEUS Kromě samotné kontrastní látky jsou pro vyšetření nezbytné specifické techniky, které musí zvládat ultrazvukový přístroj. Zvuková vlna generovaná ultrazvukovým přístrojem je tvořena oscilujícími vysokými a nízkými tlaky o frekvencích 1,2-15 MHz. Při styku ultrazvukové vlny s mikrobublinou dochází při působení vysokého tlaku ke kompresi bubliny, ve chvíli negativního tlaku se naopak bublina roztahuje. Fyzikální vlastnosti bubliny jsou příčinou toho, že komprese bubliny je mnohem menší než její roztažení, při roztažení se může průměr bubliny několikanásobně zvětšit. Ve chvíli komprese je další komprese omezována zvyšováním tlaku uvnitř bubliny, roztahování je omezenou pouze elasticitou obalu bubliny. Výsledkem je, že dochází k asymetrické nelineární oscilaci bublin. V přijímaném signálu je potom větší zastoupení vyšších harmonických frekvencí než u signálu odraženého od tělesných tkání. Při vyšších akustických tlacích dochází k prasknutí bubliny. Způsobem, jak vyjádřit pravděpodobnost prasknutí bubliny je využít mechanický index (MI), který byl původně vytvořen k určení rizika vzniku kavitací v kapalinách. Mechanický index je definován vztahem: MI = kde p je akustický tlak, f je frekvence UZ vlnění. Akustické tlaky resp. mechanické indexy využívané při běžném vyšetřování (B-mód, dopplerovské techniky) vedou k destrukci většiny 25

26 mikrobublin. Proto museli být vyvinuty techniky, které jsou citlivější pro detekci signálu z mikrobublin, a umožňují tak vyšetřovat při nízkých akustických tlacích. Při vyšetřování s MI menším než 0,1 nedochází k významné destrukci mikrobublin. Použití nízkého MI také zmenšuje zastoupení vyšších harmonických frekvencí v signálu přijímaném z tělesných tkání, u signálu z mikrobublin není snížení amplitudy harmonických frekvencí tak výrazné vzhledem k jejich nelineárnímu chování. Při použití nízkého MI tak lze docílit vysokého poměru mezi signálem z mikrobublin a signálem z tkání, ve výsledném obraze pak převládá kontrastní signál. 61 Prvním specifickým kontrastním zobrazením bylo použití harmonického zobrazení, které filtruje nosnou frekvenci a zobrazuje vyšší harmonické frekvence. Dnes se již samotné harmonické zobrazení pro jeho nízkou kvalitu nepoužívá. 53 Nejčastější dnes používané techniky pracují se změnou amplitudy nebo fáze tak, aby byl co nejvíce potlačen signál z tkání. Pulzní inverze (Pulse Inversion, PI) vede k potlačení nosné frekvence subtrakcí. Při této technice jsou vyslány dva signály s opačnou fází. Přijaté signály jsou potom sečteny. Tkáně, které se chovají lineárně, způsobí, že v přijatých signálech je podobná amplituda ale opačná fáze, a signály se tak po sečtení prakticky vyruší. Mikrobubliny produkují relativně větší amplitudu u harmonických frekvencí a dále dochází k tomu, že přijaté liché harmonické frekvence mají opačnou fázi a sudé harmonické frekvence mají fázi stejnou. Výsledný signál je tak tvořen především druhou harmonickou frekvencí, jejíž amplituda je součtem obou signálů ještě zvýší. Amplitudová modulace (Power Modulation, PM) využívá vyslání signálů s různou amplitudou. Při přijetí je signál s menší amplitudou vynásoben poměrem mezi amplitudami vyslaných signálů a oba přijaté signály jsou poté odečteny. Ve výsledném signálu je tak nelineární složka daná signálem z mikrobublin nejen ve vyšších hamonických frekvencích ale i na nosné frekvenci. Touto technikou lze vyšetřovat i hlouběji uložené struktury, a je to jediná technika použitelná i lineárních sond, které mají oproti konvexním vysokou nosnou frekvenci. PMPI (Power Modulated Pulse Inversion) je kombinací obou předchozích technik. Vyslané signály se liší fází i amplitudou a po přijetí musí opět dojít k úpravě signálu s menší amplitudou. Tato kombinace obou technik je v poslední době stále více využívána, někdy se pro ni používá označení CPS (Contrast Pulse Sequence). 26

27 Současné ultrazvukové přístroje umožňují zobrazení Side-by-Side, kdy polovinu obrazu tvoří kontrastní obraz (získaný např. technikou PMPI) a druhou polovinu tvoří B-mód s nízkým mechanickým indexem (MI<0,15) Výpočetní tomografie Výpočetní tomografie představuje zlatý standard při zobrazování a charakterizaci cystických ložisek ledvin. Cysty ledvin jsou častým náhodným nálezem při provádění CT z nejrůznějších příčin. Nejčastější cystické ložisko ledviny je prostá cysta. Ta má na CT typický obraz: 1) Má hladké okraje a je ostře ohraničena od okolního parenchymu ledviny. 2) Má tenkou hladkou stěnu. 3) Obsah cysty má podobné denzity jako voda. Běžně udávaným rozmezím denzit akceptovatelným pro prostou cystu je 0 až 20 Hounsfieldových jednotek (HU). 4) Po intravenosním podání kontrastní látky se nesytí. CT od sebe nedokáže odlišit jednotlivé patologické jednotky, které mají cystický charakter, nedokáže ani jasně odlišit ta, která jsou benigní od těch, která jsou maligní. Do roku 1986 bylo v literatuře jen minimum článků věnujících se obrazu komplexních cystických ložisek ledvin na CT. V roce 1986 navrhl Bosniak klasifikaci, která byla založena na jeho osobních zkušenostech s touto problematikou. Rozdělení do kategorií nebylo provedeno na zakladě patologické klasifikace ale na základě nálezů na CT a byl navržen klinický postup, co s jednotlivými kategoriemi cyst dělat dále. Nejedná se tedy o klasifikaci radiologickopatologickou ale o radiologicko-klinickou. Původní klasifikace z roku 1986 obsahuje 4 kategorie cyst. Kategorie I je nejčastější. Jedná se o prosté cysty, jejichž charakteristika již byla uvedena. Kategorie II jsou minimálně komplikované cysty. Tyto jsou benigní, ale obsahují některé znaky, které vyžadují pozornost. Tato kategorie obsahuje septované cysty, mírně kalcifikované cysty a některé hyperdenzní cysty (homogenní, menší než 3cm). Kategorii III představují více komplexní cystická ložiska. Obsahují některé znaky, které bývají u maligních ložisek ledvin a radiologickými metodami nelze rozhodnout, zda je 27

28 konkrétní ložisko maligní nebo benigní. Patří sem ložiska s větším množstvím sept, s nepravidelnými septy, s výraznějšími kalcifikacemi, hyperdenzní ložiska nesplňující kategorii II. Všechna tato ložiska by měla být operována, pokud k tomu nejsou kontraindikace. Kategorie IV jsou jasně maligní ložiska s velkou cystickou komponentou. Tato ložiska mají nepravidelné okraje a solidní vaskularizovanou složku, která se postkontrastně sytí. Po publikaci původního článku mu nebyla radiology věnována velká pozornost. Objevily se i radiologické publikace, které klasifikaci kritizovali a tvrdily, že kategorie typu II neodlišuje benigní ložiska. 62 Klasifikace však byla velmi uvítána urology, protože jim pomohla s určením dalšího postupu u pacientů s komplexním cystickým ložiskem ledviny. V průběhu času se klasifikace stala celosvětově rozšířenou a byla uznána radiology i urology, protože dává standardizovaný nástroj k hodnocení cystických ložisek. Rozdělení do kategorií také usnadňuje komunikaci mezi urologem a radiologem a mezi urology navzájem. 3,63 Po prvních zkušenostech s klasifikací se ukázalo, že velké množství ložisek kategorie III je benigních, a proto byla v letech 1993 a 1994 navržena původním autorem nová kategorie IIF. 4,64 Tato kategorie zahrnuje část ložisek z původní kategorie III, která jsou méně podezřelá než ostatní. Většina těchto ložisek jsou benigní, benignitu je ale nutno potvrdit sledováním. Zavedení této kategorie se ukázalo jako užitečné, protože snížilo množství operovaných benigních cystických ložisek a zvýšilo se relativní zastoupení maligních ložisek v kategorii III. Později již v samotné klasifikaci nedošlo k zásadním změnám. Postupem času se pro klasifikaci vžilo označení Bosniakova klasifikace renálních cyst. Přesné rozdělení do jednotlivých kategorií od původního autora bylo zveřejněno naposledy v roce 2005, uvádí jej Tabulka

29 Tabulka 2. Bosniakova klasifikace renálních cyst Kategorie I II IIF III IV Kritéria a další postup Benigní prostá cysta s vlasově tenkou stěnou, neobsahuje septa, kalcifikace ani solidní složku. Má denzitu vody a postkontrastně se nesytí. Tato ložiska není nutné sledovat ani operovat. Benigní cystická léze, může obsahovat několik vlasově tenkých sept, v kterých lze postkontrastně někdy pozorovat sycení (ale ne změřit). Ve stěně či septech se mohou vyskytovat jemné nebo mírně zesílené kalcifikace. Patří sem také homogenní denzní léze menší než 3 cm, které jsou ostře ohraničené a nesytí se kontrastní látkou. Tato ložiska není nutné sledovat ani operovat. Tyto cysty mohou obsahovat mnohočetná vlasově tenká septa. Lze pozorovat (ale ne změřit) sycení tenkých sept či stěny. Cysta může obsahovat kalcifikaci, která může být nodulární a denzní, ale nesytí se kontrastní látkou. Může být přítomno minimální zesílení stěny nebo septa, mohou zde být nepravidelné a hrudkovité kalcifikace. Není přítomno měřitelné sycení. Do této kategorie patří i denzní plně intrarenální nesytící se léze větší než 3 cm. Ložiska jsou obvykle dobře ohraničená. U ložisek této kategorie se předpokládá benigní povaha, ale je potřeba ji potvrdit sledováním. Cystické masy se ztluštělou nepravidelnou stěnou či septy, v nichž je přítomno měřitelné sycení. Tato ložiska vyžadují chirurgické řešení, protože u nich nelze určit, zda jsou benigní nebo maligní. Jasně maligní cystické léze, mohou mít všechny znaky ložisek kategorie III, ale navíc obsahují měkkotkáňovou sytící se komponentu. Znaky, podle kterých rozdělujeme cystická ložiska do jednotlivých kategorií tvoří: - Septa a stěna cysty - Kalcifikace - Denzita - Postkontrastní sycení Kalcifikace Přítomnost kalcifikace v solidním ložisku ledviny je tradičně považována za známku malignity. U cystických ložisek ledvin se však kalcifikace často vyskytují jak u benigních tak u maligních lézí. V původní klasifikaci z roku 1986 byly za benigní považovány pouze jemné kalcifikace. Přítomnost výraznějších kalcifikací k vedla zařazení ložiska do kategorie III, a tedy k operačnímu řešení. Podle novějších prací však i ložiska obsahující větší množství kalcifikací mohou být sledována, pokud není přítomna sytící se složka. Samotný nález kalcifikace tak nemůže vést k zařazení ložiska do chirurgické kategorie (kategorie III a IV). 29

30 Malé kalcifikace v septech a ve stěně vedou zařazení ložiska do kategorie II, větší kalcifikace pak řadí ložiska do kategorie IIF. Samotná přítomnost kalcifikací není tedy pro osud pacienta zásadní, představuje však komplikaci, protože hodnocení sycení je v blízkosti větších kalcifikací na CT obtížné Septa a stěna Septa vznikají jako následek hojení infikovaných cyst a při organizaci prokrvácených cyst. Vyskytují se také v případě, že 2 sousedící cysty mají část stěny společnou. Často jsou septa neúplná. Jsou vůbec nejčastějším znakem u nesimplexních cyst. Nevyskytují se pouze u cyst kategorie I. Pokud je počet sept malý a jsou jemná, řadí cystu do kategorie II. Větší množství sept, a jejich případné zesílení stejně jako mírné zesílení stěny řadí cystu do kategorie IIF. Není však možné přesně kvantifikovat počet sept, jejich tloušťku a tloušťku stěny, které by měli vést k zařazení ložiska do vyšší kategorie. V některých pracích se udává jako zesílení cokoliv nad 1-2 mm, takovéto rozměry však nelze na CT přesně měřit a slouží spíše jako pomůcka pro lepší představu o tom, co je třeba považovat za zesílení septa. Hrubé a nepravidelné zesílení stěny nebo septa zařazuje cystu do kategorie III Denzita Jako denzní se označují cysty obsahující tekutinu, která má denzitu větší než voda, tedy více než 20 HU. Dříve se takto označovaly pouze cysty, které měly na nativním CT větší denzitu než parenchym ledvin (typicky HU), nyní se však jako denzní označují cysty, které mají na nativním CT větší denzitu než voda za předpokladu, že jsou ostře ohraničené, mají hladký okraj a nesytí se po podání kontrastní látky. Aby mohla být denzní cysta zařazena do kategorie II musí být její obsah homogenní. Nehomogenní cysty se řadí do kategorie III. Cysty, které mají denzitu HU jsou většinou vyplněny proteinovým obsahem a na ultrasonografii bývají anechogenní. Cysty, které mají denzitu HU, jsou často hemoragické cysty a mívají na ultrasonografii komplexní charakter. Vzácně mohou mít denzní charakter i některé solidní tumory jako lymfom, myomatosní hamartom, renální karcinom nebo metastáza. Příčina vysoké denzity těchto tumorů není známa. 67 Z nativního CT vyšetření proto nelze odlišit solidní tumor od denzní cysty. U denzních cyst je kvůli vysoké nativní denzitně hodnocení přítomnosti sycení obtížné, proto se doporučuje provádět měření nejen celého ložiska ale i většího počtu různých částí ložiska. Při hodnocení 30

31 homogenity obsahu a při hodnocení sycení denzních cyst je také vhodné zúžit zobrazený rozsah denzit (použít užší CT okno). Většina denzních cyst je menší než 3cm a často se vyskytují u pacientů s polycystickými ledvinami. U cyst, které jsou větší než 3cm a které jsou uloženy kompletně uvnitř ledviny, doporučuje Bosniak sledování (řadí je tedy do kategorie IIF). Důvodem je, že těchto cyst se nevyskytuje tolik, a není tedy dostatek důkazů o možnosti tyto cysty vůbec nesledovat. Z pohledu hodnocení denzních cyst na CT je největším problémem nemožnost hodnotit tloušťku jejich stěny a obtížné hodnocení sycení, což ztěžuje jejich odlišení od málo se sytících solidních lézí. 1,3, Sycení Sycení představuje nejdůležitější kritérium pro odlišení ložisek, která se neoperují (kategorie I, II a IIF) od těch, která je potřeba operovat (III, IV, solidní). Na CT se sycení projeví se jako změna denzity mezi nativním a postkontrastním obrazem. Sytit se může stěna cysty, septa nebo měkkotkáňová složka (Obrázek 5). Sycení cystického ložiska a jeho jednotlivých částí (sept, stěny) je závislé na mnoha faktorech. Je to celkové množství a koncentrace podané kontrastní látky, rychlost nitrožilní aplikace, doba mezi podáním kontrastní látky a vyšetřením a také charakter tkáně v ložisku. Výrazně vaskularizované tumory se sytí více než tumory hypovaskularizované, benigní cysty se nesytí prakticky vůbec, nebo jen mírně jejich jemná septa. Pro zařazení cystického ložiska do jednotlivých kategorií je důležité, jak velká část ložiska se sytí a jaký je charakter sytící se tkáně. Pokud se sytí zesílená stěna nebo septa řadíme ložisko do kategorie III, pokus se sytí již větší měkkotkáňová složka jde o ložisko kategorie IV. Výhodou CT oproti MR a CEUS je, že hodnocení sycení je objektivní, protože je založeno na měření denzit nativních a postkontrastních obrazů. Měření denzit se doporučuje u všech ložisek větších než 10mm. 69 Měření je nutné provádět nativně i postkontrastně vždy ve stejných částech ložiska. Pokud jsou viditelné jen malé okrsky sycení, je měření sycení na CT obtížné. V tomto případě je vhodné si před výběrem měřené oblasti provést elektronické přiblížení oblasti zájmu. Takto lze změřit i drobné sytící se noduly. 31

32 Obrázek 5. CT v nefrografické fázi. Cystické ložisko se sytícími se septy kategorie Bosniak III. Histologicky multilokulární cystický karcinom. Při hodnocení sycení je nutné dávat pozor, abychom si nespletli zesílení stěny s normálním parenchymem ledviny, který vždy alespoň částečně obklopuje cystu. Na transversálních řezech je toto odlišení obtížné zejména u ložisek uložených v horním nebo dolním pólu ledviny, v těchto případech je lepší se spolehnout na řezy rekonstruované v koronární případně sagitální rovině. Sycení stěny cysty je vždy jednodušší zhodnotit v té části ložiska, které není v kontaktu s parenchymem ledviny. Rovnoměrné sycení celého ložiska je mnohem méně časté než nehomogenní nebo fokální sycení, na druhou stranu je těžší jej lidským okem postřehnout. Lidské oko je málo citlivé pro malé změny sycení, proto je nutno změny denzit ložiska pečlivě proměřovat. Detekce i velmi malého homogenního sycení je velmi důležitá, protože rozhoduje o tom, jestli ložisko zařadíme mezi cystická ložiska nebo mezi solidní tumory. Platí, že samotný nativní nebo postkontrastní obraz dokáže říci, zde je ložisko homogenní nebo heterogenní, ale nedokáže říci, zda obsahuje tekutinu nebo solidní tkáň. Přítomnost sycení zvyšuje pravděpodobnost malignity ložiska na %. 1,12 Pokud jde o to říci, o kolik HU se musí zvýšit denzita mezi nativním a postkontrastním CT, není odpověď jednoduchá. V minulosti, kdy se používaly pouze konvenční (ne helikální) CT přístroje. bylo za sycení považováno zvýšení denzity alespoň o 10 HU na postkontrastním skenu. 3 S nástupem helikálních přístrojů se ukázala hranice 10 HU jako nedostatečná. V současnosti neexistuje jednoznačná shoda na konkrétní hodnotě, která by znamenala 32

33 nezpochybnitelné sycení. Jako hranice sycení se nyní často udává rozmezí HU, podle některých autorů však je hranice pořád 10 HU Bylo prokázáno, že u cyst, které neobsahují žádnou vaskularizovanou složku, může dojít k umělému zvýšení denzity postkontrastně o 10 i více HU, což může vést k záměně za skutečný hypovaskularizovaný tumor. Tento fenomén se označuje jako pseudosycení. Předpokládá se, že příčinou jsou artefakty z utvrzení svazku záření (beam-hardening artifacts) ve spojitosti s algoritmem rekonstrukce obrazu. Při rekonstrukci dochází k tomu, že do oblasti, která je obklopena tkání působící větší útlum svazku záření než voda, je přiřazen falešně vyšší útlum záření (vyšší denzita). 73 Pseudosycení lze rozpoznat u cyst, které mají nativně denzitu do 10 HU. Pokud je však denzita nativně přes 10 HU a postkontrastně se zvýší o HU je obtížné rozlišit, zda jde o pseudosycení u cysty nebo skutečně se sytící tumor. Pseudosycení se může vyskytnout u prostých i denzních cyst, jeho vznik závisí na typu přístroje, rekonstrukčním algoritmu, velikosti cysty a denzitě okolního parenchymu ledviny, tedy i na dávce podané kontrastní látky. Je proto vhodné volit množství podáné kontrastní látky podle váhy pacienta, abychom zabránili přesycení parenchymu ledviny. Nejčastěji se pseudosycení vyskytuje u cyst menších než 2 cm a které jsou uloženy kompletně intrarenálně. 2,74 Praktické je tedy zejména s helikálními přístroji považovat zvýšení denzity do 10 HU za arteficielní, zvýšení o HU za podezřelé a zvýšení o 20 a více HU za jednoznačné sycení. Pokud není sycení jednoznačné, doporučuje se doplnit jiné vyšetření (ultrasonografii, MR) Velikost Velikost ložiska nepředstavuje v Bosniakově klasifikaci významný prvek, využívá se jen při zařazování denzních cyst, kdy nesytící se homogenní intrarenální denzní cysty nad 3 cm řadíme do kategorie IIF (pod 3 cm do kategorie II). Podle některých autorů je u malých ložisek větší pravděpodobnost benignity, u velkých ložisek ale nelze říci, že by velikost významně zvyšovala pravděpodobnost malignity. Hodnocení tloušťky stěny, přítomnosti sept a sycení sept u malých cyst je na CT problematické, i když při použití multidetektorového přístroje a malé kolimace (<2,5 mm) lze alespoň částečně hodnotit i cysty velikosti kolem 5 mm. Pravděpodobnost malignity u cystického ložiska velikosti pod 1 cm je extrémně nízká a u těchto ložisek nám stačí, pokud mají subjektivně vzhled prosté cysty. 68,

34 4.2.6 Další postup u jednotlivých kategorií Ložiska kategorie I a II se považují za jednoznačně benigní a není je potřeba sledovat ani ověřovat histologicky. V praxi se někdy sledují i ložiska kategorie II, i když podle klasifikace by to nemělo být nutné. Jde o rozhodnutí urologa, který chce mít větší jistotu, že neunikne maligní ložisko. Pravděpodobnost malignity u kategorie I se udává 0 %, existují raritní případy maligních ložisek v této kategorii. U cyst kategorie II se udává pravděpodobnost malignity často 0 %, v některých studiích byla pravděpodobnost ale až 10 %. 78 Cysty kategorie IIF se musí sledovat, udávaná incidence malignity je 5-25 %. 42,66 Kategorie III a IV by se měli operovat, incidence malignity se u kategorie III udává často jako 50 %, v jednotlivých studiích je však rozmezí poměrně velké ( %). U kategorie IV se udává pravděpodobnost malignity % Magnetická rezonance Magnetická rezonance se také využívá při vyšetřování cystických lézí ledvin, i když ne v takové míře jako CT a ultrasonografie. Využívá se především u pacientů alergických na jodovou kontrastní látku a pacientů, u kterých nelze podat jodovou kontrastní látku kvůli renální insuficienci. U těchto pacientů lze podat gadoliniovou kontrastní látku a zhodnotit tak sycení ložiska v ledvině. Dále se MR vyšetření se provádí u těch ložisek, která jsou na CT nejednoznačná. Cystická ložiska je na MR třeba také vyhodnotit u těch pacientů, kde jsou náhodným nálezem na vyšetření provedeného z jiné indikace. Při vyšetření se vždy provádí nativní T1 a T2 vážené obrazy, postkontrastně se provádí T1 vážené obrazy, nejlépe dynamicky. T1 vážené obrazy bývají většinou nekoherentní (spoiled) gradientní sekvence s potlačením tuku prováděné při zadrženém dechu a slouží k detekci přítomnosti krve, proteinů nebo tuku v ložisku. T2 vážené obrazy, typicky sekvence rychlého spinového echa, slouží k detekci tekutiny, sept a nodularit (Obrázek 6). K detekci sycení na postkontrastních sekvencích lze využít relativní změnu intenzity signálu, jako hranice se uvádí 15%. 83 Případně lze provést subtrakci nativního od postkontrastního obrazu, problémem však může být nepřesná koregistrace obou sekvencí. 84 Sycení lze také hodnotit subjektivně srovnáním nativní a postkontrastní sekvence, tento způsob je ale méně přesný zejména u T1 hyperintezních ložisek a u hypovaskularizovaných tumorů. 1 34

35 Obrázek 6. MR T2 TSE v koronární rovině. Tato sekvence dobře zobrazuje jemná hypointezní septa v hyperintezní cystě. Ke klasifikaci cystických ložisek se zde využívá dělení do kategorií podle Bosniaka podobně jako na CT. Struktura ložisek však na MR může vypadat odlišně. MR dokáže zobrazit i drobná septa, která nejsou vidět na CT. Septa se mohu zdát na MR tlustší, lépe je také patrné sycení sept a stěny cysty. To může vést k nadhodnocení ložiska a zařazení do vyšší kategorie. Nejobtížnější je zařazení ložisek kategorií IIF a III, na MR může být větší množství benigních ložisek zařazeno do kategorie III. Příčinou je větší kontrastní rozlišení a menší prostorové rozlišení ve srovnání s CT. Kde však může být MR lepší je hodnocení hypersignálních ložisek. U těch je hodnocení sycení na CT problematické, u MR je lépe posouditelné při použití subtrakce nativní a postkontrastní sekvence. 5,63 Kalcifikace se na MR zobrazují jako místa nízkého signálu, menší kalcifikace nemusí být vůbec patrné. To nevadí, protože kalcifikace nezvyšují riziko malignity cystických ložisek, ale znesnadňují detekci sycení na CT. Na MR je naopak hodnocení sycení u kalcifikovaných ložisek snazší, protože hyperintezita sytících se struktur je dobře patrná i v těsné blízkosti kalcifikací, které mají malou intenzitu signálu. 1 Provádění difusně vážených obrazů zatím není pro hodnocení cystických ložisek běžné, využitelné se zdají zejména u hyperintezních ložisek, kde mohou pomoci odlišit benigní cystu od solidního tumoru

36 5 Materiál a metodika 5.1 Soubor pacientů Do souboru byli zařazeni pacienti, kteří měli provedeno vyšetření ledvin na CEUS a kontrastním CT a kteří měli ložiskovou lézi ledviny, která měla alespoň na jedné z metod cystický charakter, a byla tak pro ni využitelná Bosniakova klasifikace. Zařazení byli jen ti pacienti, kteří měli buď ložiska histologicky ověřena, nebo byli sledováni nejméně 2 roky. Doba sledování byla hodnocena jako počet dní mezi prvním a posledním vyšetřením. Ve sledovaném období od roku 2007 do roku 2013 splnilo kritéria pro zařazení do souboru 94 pacientů, z toho 65 mužů a 29 žen. Pokud bylo v ledvině přítomno větší množství ložisek, bylo pro účely statistického zpracování započítáno pouze ložisko s nejvyšší kategorií podle Bosniaka. U některých pacientů byla do souboru zařazena ložiska z obou ledvin, celkem je tak v souboru 112 ložisek. Procentuální zastoupení mužů a žen ve výsledném souboru 93 pacientů uvádí Chyba! Nenalezen zdroj odkazů.. Podrobné věkové charakteristiky pacientů uvádí Chyba! Nenalezen zdroj odkazů. a Chyba! Nenalezen zdroj odkazů.. Graf 1. Procentuální zastoupení mužů a žen. Poměr mužů a žen ženy 31% muži 69% muži ženy 36

37 Graf 2. Rozložení věku pacientů podle věkových skupin. věkové rozložení pacientů věk pacientů věkové skupiny Tabulka 3. Sumarizace věkových charakteristik. Průměr Medián Minimum Maximum Věk (roky) 67, Průměrná doba sledování byla 40 měsíců, podrobnější charakteristiky sledování uvádí Tabulka 14. Tabulka 4. Doba sledování ložisek. Uvedená doba odpovídá počtu měsíců mezi prvním a posledním vyšetřením u těch pacientů, kteří byli pouze sledováni. Průměr Medián Minimum Maximum Doba sledování (měsíce) 40 38, CEUS a CT vyšetření Všechna kontrastní ultrazvuková vyšetření byla provedena na přístroji Philips iu22 v režimu pulzní inverze nebo kombinovaném režimu PMPI (kombinace pulzní inverze a amplitudové modulace). Intravenózně bylo podáno 1,5-2 ml suspenze obsahující mikrobubliny fluoridu sírového stabilizované fosfolipidy (SonoVue, Bracco), následně byl proveden proplach 10ml fyziologického roztoku. Standardně na našem pracovišti podáváme 1,5 ml kontrastní látky, což se nám ukázalo jako dostačující pro hodnocení sycení. Pouze u pacientů, kde je v B-modu horší kvalita obrazu podáváme 2 ml kontrastní látky, aby bylo sycení lépe viditelné. 37

38 Mechanický index byl nastaven v rozmezí 0,06-0,08 a byl průběžně upravován během vyšetření tak, aby byl dostatečný signál z mikrobublin. Záznam vyšetření byl nahrán ve formě videa a uložen ve formátu DICOM na samostatné pracovní stanici k možnosti pozdějšího prohlédnutí. CT vyšetření byla prováděna v nativní a minimálně dvou postkontrastních fázích (kortikomedulární a nefrografické), u některých pacientů byla provedena i vylučovací fáze. CT vyšetření, která se uskutečnila na našem pracovišti, byla provedena buď na přístroji Siemens Somatom plus (jednořadý spirální) nebo na přístroji Phillips Brilliance 64 (64řadý helikální). Obrazy z CT vyšetření byly uloženy v PACS archivu. 5.3 Hodnocené parametry Na obou metodách byla ložiska hodnocena pomocí Bosniakovy klasifikace, hodnocení na CT bylo prováděno podle poslední dostupné klasifikace 2, pro hodnocení na CEUS byla použita úprava této klasifikace podle Ascentiho. 7 Přehled rozdělení do Bosniakových kategorií při CEUS uvádí Chyba! Nenalezen zdroj odkazů.. Tabulka 5. Bosniakovy kategorie pro CEUS I II IIF III IV Benigní prostá cysta, má jemnou stěnu, neobsahuje septa, kalcifikace ani solidní složku. Nesytí se. Benigní cysta, může obsahovat několik jemných sept, v nichž lze někdy pozorovat procházející mikrobubliny kontrastní látky. Ve stěně nebo septech mohou být jemné nebo mírně ztluštělé kalcifikace. Cysta, která může obsahovat mnohočetná jemná septa, v nichž lze někdy pozorovat procházející mikrobubliny kontrastní látky. Může být patrné mírné ztluštění stěny nebo septa, zde mohou být tlusté nebo nodulární kalcifikace. Není přítomno sycení v místě zesílení stěny/septa, není přítomna sytící se solidní složka. Cystické léze se zesílenými nepravidelnými septy a stěnou, v nichž je patrné zřetelné sycení postkontrastně. Zřetelně maligní léze splňující kritéria pro typ III a navíc obsahující sytící se měkkotkáňovou složku. V případě, že ložisko nemělo na některé z metod vůbec cystický charakter, bylo označeno jako solidní tumor. 38

39 U všech ložisek byl vyhodnocen na obou metodách výskyt následujících znaků: denzní případně echogenní charakter obsahu ložiska na nativním vyšetření, přítomnost kalcifikací na nativním vyšetření, přítomnost sept na nativním vyšetření, sycení sept nebo stěny, sycení solidní složky. Jako sycení solidní složky bylo hodnoceno i sycení celého ložiska, v případech kdy mělo ložisko na jedné z metod solidní charakter. Zaznamenána byla vždy velikost ložiska a v případě CT také denzita ložiska v HU změřená na nativním vyšetření. Vzhledem k tomu, že část ložisek nebyla operována, byla benignita a malignita u sledovaných ložisek hodnocena na základě změny nálezu. Jako benigní bylo hodnoceno ložisko, u kterého nedošlo k žádné změně s výjimkou velikosti. Jako maligní bylo hodnoceno ložisko, u kterého se nově objevila nebo se zvětšila sytící se složka. Celý soubor všech pacientů, kteří splnili kritéria pro zařazení do souboru, byl následně statisticky zpracován ve spolupráci s biostatistikem. Statisticky hodnocena byla jednak korelace mezi oběma metodami při Bosniakově klasifikaci, dále citlivost obou metod k detekci k jednotlivých znaků používaných v Bosniakově klasifikaci. Dále byla hodnocena senzitivita a specificita obou metod při odlišení maligního a benigního ložiska jednak z pohledu Bosniakovy klasifikace a jednak z pohledu jednotlivých znaků využívaných v Bosniakově klasifikaci. Data byla zpracována ROC analýzou s odhadem senzitivity, specificity a plochy pod ROC křivkou (AUC, area under the curve) a identifikací optimálního hraničního bodu (cut-off) pro klinické rozhodování. Pro identifikaci hraničního bodu byla použita metoda maximalizace součtu senzitivity a specificity. Odhad hraničního bodu byl následně použit pro výpočet poměru šancí (OR, odds ratio), které udává, kolikrát větší šanci na výskyt sledovaného jevu (maligního nádoru) mají osoby s hodnotou signálu nad daným hraničním bodem v porovnání s osobami s hodnotou signálu pod daným hraničním bodem. Pro hodnocení statistické významnosti vztahu v kontingenční tabulce byl použit Fisherův exaktní test, pro hodnocení síly asociace byly vypočteny koeficienty Cramérovo V a Kendallův korelační koeficient tau. 39

40 6 Výsledky 6.1 Histologické diagnózy Z celkového počtu 112 ložisek bylo histologicky ověřeno 21 ložisek, z toho 11 ložisek bylo maligních (5krát světlobuněčný RCC, 5krát papilární RCC, 1krát multilokulární cystický RCC), 10 benigních (5krát serosní cysta, 4krát multilokulární cysta, 1krát angiomyolipom s epiteloidními cystami). Přehled nálezů na obou zobrazovacích metodách a výsledků histologie u všech ověřených ložisek uvádí Chyba! Nenalezen zdroj odkazů.. Tabulka 6. Přehled histologicky ověřených ložisek CEUS (Bosniak) CT (Bosniak) histologie 1 III III cystický nefrom 2 solidní II papilární RCC 3 III IF cystický nefrom 4 III solidní cystický nefrom 5 I III papilární RCC 6 II II cysta 7 IV IV multicystický světlobuněčný RCC 8 II II cysta 9 solidní II světlobuněčný RCC 10 IV IV cystický světlobuněčný RCC 11 IV II cystický světlobuněčný RCC 12 II I cysta 13 III IV cystický světlobuněčný RCC 14 III II cystický nefrom 15 IV IV prokrvácený papilární RCC 16 III solidní papilární RCC 17 II IV serosní cysta 18 IV III cystický nefrom 19 IV III multilokulární cystický RCC 20 solidní II papilární RCC 21 solidní III angiomyolipom s epiteloidními cystami 40

41 Srovnání obrazových charakteristik na CT a CEUS u dvou z histologicky ověřených ložisek uvádí Obrázek 7 a Obrázek 8. Obrázek 7. Srovnání CT a CEUS. a. Nativní CT. Cysta denzity 25HU. b. CT postkontrastně. Sycení vícečetných sept. c. Nativní UZ. Vícečetná septa. d. Výrazné sycení sept na CEUS. Histologicky cystický nefrom. 41

42 Obrázek 8. Srovnání CT a CEUS. a. Nativní CT. Denzita ložiska 54HU. b. CT postkontrastně. Denzita ložiska 67HU. c. Nativní UZ. Lehce hypoechogenní nehomogenní ložisko. d. Jednoznačné sycení celého ložiska na CEUS. Histologicky papilární renální karcinom. Ostatních 91 ložisek bylo sledováno, z toho 2 ložiska byla pro progresi hodnocena jako maligní, obě tato ložiska měla na obou metodách typický obraz ložiska kategorie Bosniak IV. 6.2 Statistická analýza Korelace mezi CEUS a CT Tabulky 7 a 8 ukazují vzájemnou korelaci hodnocení podle Bosniakovy klasifikace na CEUS a na CT. Celková shoda mezi oběma metodami byla v 61 % případů, při rozdělení na chirurgické a nechirurgické léze v 90 % případů. Korelace je vysoce statisticky významná (p<0,001), nicméně s ohledem absolutní shodu dosahovaných výsledků je tato vazby střední síly. Dokládá to nenulový počet nesouhlasných výsledků a výpočet tzv. asociačních koeficientů: Cramérovo V = 0,541 (Cramérovo V je míra asociace mezi dvěma nominálními 42