MUDr. Leona Koubková Pneumologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Souhrn Koubková L.. Remedia 2009; 19: 331 335. je antifolátové cytostatikum, které prokázalo účinnost v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). V současné době se v klinické praxi používá ve čtyřech indikacích, tj. v první linii léčby maligního mezoteliomu pleury a v první linii, v udržovací terapii a ve druhé linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic. prokazuje stabilně vyšší účinnost u neskvamózních typů tumoru. Poslední výsledky v indikaci udržovací terapie přinesly nový náhled na standardní léčebné režimy NSCLC. Klíčová slova: pemetrexed nemalobuněčný karcinom plic neskvamózní histologie maligní mezoteliom pleury. Summary Koubkova L.. Remedia 2009; 19: 331 335. is an antifolate chemotherapy agent that proved effective in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). It is currently used in the clinical practice for the following four indications: first-line treatment of malignant pleural mesothelioma and first-line treatment, maintenance treatment and second-line treatment of NSCLC. is consistently more effective in non-squamous cancers. The most recent results of pemetrexed as the maintenance therapy brought new insight into the standard NSCLC treatment regimens. Key words: pemetrexed non-small cell lung cancer non-squamous histology malignant pleural mesothelioma. Úvod Karcinom plic je jedním z nejãastûj ích zhoubn ch nádorû, jeho celosvûtová incidence ãiní více neï 1,3 milionu pfiípadû roãnû [1]. V roce 2006 byla v Evropû podle v sledkû studií odhadována incidence karcinomu plic na 12,1 % (386 300 pfiípadû). Karcinom plic zaujímá tfietí místo v incidenci karcinomû a je nejãastûj í pfiíãinou úmrtí (334 800, tj. 19,7 %) [2]. Ve Spojen ch státech bylo diagnostikováno v roce 2007 pfiibliïnû 213 380 nov ch pfiípadû karcinomu plic, coï pfiedstavovalo asi 15 % v ech diagnostikovan ch karcinomû a 29 % úmrtí na karcinom [3]. Nemalobunûãn karcinom plic (NSCLC, non-small cell lung cancer) pfiedstavuje pfiibliïnû 80 87 % pfiípadû karcinomu plic ve Spojen ch státech [3], pfiiãemï 65 75 % tûchto pfiípadû je diagnostikováno v lokálnû pokroãilém stavu (stadium III) nebo ve stadiu metastatického onemocnûní (stadium IV) [4 6], takïe ãasto jedinou léãebnou moïnost pfiedstavuje paliativní terapie. Souãasné trendy léãby prolomily tzv. plató úãinnosti (8 10 mûsícû) celkového pfieïití díky individualizaci terapie [5]. Je proto kladen stále vût í dûraz na pfiesnûj- í diagnostiku (histologie) a hledání prediktivních faktorû nemoci. Farmakologická skupina je cytostatikum, analog kyseliny listové. ATC kód: L01BA04 lo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-ethyl]-benzoyl]- -L-glutamová kyselina (obr. 1).Vyskytuje se jako disodná sûl, heptahydrát. Sumární vzorec: C 20 H 19 N 5 O 6 Na 2. 7H2 O Molekulová hmotnost: 597,49 Mechanismus úãinku, farmakodynamika pfiedstavuje antifolátové cytostatikum pûsobící na fiadu enzymatick ch systémû. Rozhodující pro jeho úãinek je naru ení metabolického procesu folátû, které jsou potfiebné pro replikaci bunûk. Studie in vitro prokázaly, Ïe pemetrexed inhibuje tymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), tedy klíãové enzymy pfii procesu biosyntézy thymidinu a purinov ch nukleotidû de novo, viz obr. 2. se pfiená í do bunûk dvûma zpûsoby usnadnûnou difuzí pomocí redukovaného folátového nosiãe a selektivní endocytózou s vazbou na α-receptor. V buàce je pemetrexed rychle a efektivnû pfiemûnûn na polyglutamátové formy enzymem folylpolyglutamátsyntetázou. Tyto formy zpûsobují protrahovanou, asi 100krát del í retenci v buàce, ãímï je umoïnûna lep í inhibice TS a GARFT [7 10]. Z bunûk je pemetrexed eliminován pomocí MRP (multidrug-resistance protein). Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientû s rûzn mi maligními tumory solidní formy, kter m byla léãivá látka podávána v dávkách od 0,2 mg/m 2 do 838 mg/m 2 infuzí po dobu 10 minut. Distribuãní objem (Vd ss ) pemetrexedu v ustáleném stavu ãinil 9 l/m 2. Studie in vitro ukazují, Ïe pemetrexed se pfiibliïnû z 81 % váïe na plazmatické proteiny. RÛzn stupeà postiïení ledvin nevede k v znamnému ovlivnûní této vazby. je v omezené mífie metabolizován v játrech [11]. Chemické a fyzikální vlastnosti Chemick vzorec pemetrexedu je N-[4- -[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyro- C 20 H 19 N 5 O 6 Na 2. 7H2 O m. h. 597,49 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec pemetrexedu. 331
Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PEMETREXEDU absorpce biologická dostupnost F (%) 100 maximální plazmatická koncentrace c max po jednorázové dávce 500 mg/m 2 (µg/ml) ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) i.v. podání vazba na plazmatické proteiny 81 % metabolismus indukce hepatálních enzymû eliminaãní poloãas t 1/2 (h) v monoterapii 3,5 116 pfii kombinaci s karboplatinou a 72,2 pfii kombinaci s cisplatinou 0,15 0,33 h (medián 0,18 h) pfii podání v kombinaci s karboplatinou v omezené mífie v játrech ne se primárnû vyluãuje moãí, pfiiãemï 70 90 % podané dávky se eliminuje moãí v nezmûnûné formû bûhem prvních 24 hodin po jeho podání. Celková systémová clearance (Cl) pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminaãní poloãas plazmy (t 1/2 ) je 3,5 hodiny u pacientû s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu Cl R = 90 ml/min). Variabilita clearance mezi pacienty je stfiední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu (AUC) a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálnû s dávkou [11]. Farmakokinetika pemetrexedu zûstává shodná i pfii pouïití více léãebn ch cyklû. Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivnûny soubûïnû podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálnû a vitaminem B 12 intramuskulárnû neovlivàuje farmakokinetiku pemetrexedu [11]. Farmakokinetické vlastnosti shrnuje tab. 1. Klinické zku enosti Maligní mezoteliom pleury Maligní mezoteliom pleury (MPM) je nádor s velmi patnou prognózou. Málokdy lze provést kurativní chirurgick zákrok. Radioterapie má pouze paliativní úãinek s analgetick m efektem. Ovlivnûní tohoto onemocnûní pomocí chemoterapie je znaãnû problematické, neboè chemosenzitivita je malá. V klinick ch studiích i v praxi byla v minulosti zkou ena fiada léãiv ch látek jak v monoterapii, tak v rûzn ch kombinacích. BohuÏel nebyla prokázána v raznûj- í léãebná odpovûì. V roce 2003 publikovali Vogelzang a kol. rozsáhlou studii fáze III u 456 nemocn ch s dfiíve neléãen m maligním mezoteliomem pleury [12]. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin; léãebná skupina dostala kombinaci pemetrexed 500 mg/m 2 s cisplatinou 75 mg/m 2 a kontrolní skupinû byla podána monoterapie cisplatinou 75 mg/m 2. Povinná suplementace vitaminem B 12 a kyselinou listovou doporuãená SPC byla zafiazena jen u pacientû léãen ch pemetrexedem. Medián pfieïívání v rameni cisplatina/pemetrexed byl 12,1 mûsíce vs. 9,3 mûsíce v kontrolním rameni (p = 0,02). Poãet objektivních léãebn ch odpovûdí byl také signifikantnû vy í u nemocn ch léãen ch pemetrexedem (41,3 % vs. 16,7 %). Tato registraãní studie vedla ke schválení indikace a úhrady v léãbû první linie MPM. V souãasné dobû není tato kombinace pfiekonána Ïádn m jin m komparátorem, je tudíï moïné povaïovat kombinaci pemetrexed/cisplatina v této indikaci za standard. Nemalobuněčný karcinom plic je v âr indikován i k léãbû nemalobunûãného karcinomu plic (NSCLC). K dne nímu dni je v této indikaci plnû schválena úhrada jen pro druhou linii léãby. V sledky studie JMEI [13] dvojitû zaslepená studie fáze III u pacientû s pokroãil m NSCLC byly publikovány v roce 2004. Randomizováno bylo 571 nemocn ch do dvou ramen: pemetrexed 500 mg/m 2 vs. docetaxel 75 mg/m 2. Ve studii byla prokázána non-inferiorita, neboè medián pfieïívání byl 8,3 vs. 7,9 mûsíce bez sta- Obr. 2 Mechanismus účinku pemetrexedu; RFC redukovaný folátový přenašeč; FPGS folylpolyglutamátsyntetáza; GARFT glycinamid ribonukleotid formyltransferáza; DHFR dihydrofolátreduktáza; TS tymidylátsyntáza; PRPP fosforibosylpyrofosfát; GLN glycinamid; IMP inosin-5-monofostát; AMP adenosinmonofosfát; GMP guanosinmonofosfát; FH 4 tetrahydrofolát; FH 2 dihydrofolát; 10-CHO-FH 4 10-formyltetrahydrofolát; 5,10-CH 2 -FH 4 methylentetrahydrofolát; dump deoxyuridinmonofosfát; dtmp deoxythymidinmonofosfát. 332
Tab. 2 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY PEMETREXEDU STUPNù 3 4 VE T ECH KLÍâOV CH STUDIÍCH toxicita stupnû 3 4 2. linie léãby 1. linie léãby udrïovací terapie pem vs. doc pem/cis vs. gem/cis pem vs. placebo pem doc pem/cis gem/cis pem placebo febrilní neutropenie 2 % 13 % 1,3 % 3,7 % NR NR neutropenie 5 % 40 % 15,1 % 26,7 % 3 % 1 % anémie 4 % 4 % 5,6 % 9,9 % 3 % 1 % trombocytopenie 2 % 1 % 12,7 % 4,1 % NR NR alopecie NR NR 11,9 % 21,4 % NR NR nauzea 2,6 % 1,8 % 7,2 % 3,9 % 1 % 1 % pem pemetrexed; doc docetaxel; cis cisplatina; gem gemcitabin Tab. 3 V SLEDKY REGISTRAâNÍCH STUDIÍ DLE HISTOLOGICK CH TYPÒ NÁDORÒ NSCLC 2. linie léãby 1. linie léãby udrïovací terapie histologické skupiny pem vs. doc pem/cis vs. gem/cis pem vs. placebo pem doc pem/cis gem/cis pem placebo neskvamózní n = 205 n = 194 n = 618 n = 634 n = 325 n = 156 medián OS (mûsíce) 9,3 8,0 11,0 10,1 15,5 10,3 adjustovan HR (95% CI) 0,78 (0,61 1,00) 0,84 (0,74 0,96) 0,70* (0,56 0,88) hodnota p 0,048 0,01 0,02 skvamózní n = 78 n = 94 n = 244 n = 229 n = 116 n = 66 medián OS (mûsíce) 6,2 7,4 9,4 10,8 9,9 10,8 adjustovan HR (95% CI) 1,56 (1,08 2,26) 1,23 (1,00 1,51) 1,07* (0,77 1,50) hodnota p 0,018 0,050 0,678 *neadjustovan HR; neskvamózní obsahuje v echny typy, s v jimkou typû s pfievahou skvamózních bunûk; pem pemetrexed; doc docetaxel; cis cisplatina; gem gemcitabin tistické v znamnosti. âím se v ak v sledky li ily, byla toxicita. U pacientû léãen ch pemetrexedem byly zaznamenány lep í profily toxicity (stupeà 3/4): neutropenie 5,3 % vs. 40,2 % (p < 0,001), febrilní neutropenie 1,9 % vs. 12,7 % (p < 0,001), neutropenie s infekcí 0 % vs. 3,3 % (p = 0,004), hospitalizace pro febrilní neutropenii 1,5 % vs. 13,4 % (p < 0,001) a také se v men í mífie podávaly hemopoetické rûstové faktory G-CSF (2,6 % vs. 19,2 %; p < 0,001), ménû ãastá byla rovnûï alopecie, viz tab. 2. V roce 2007 publikovali Peterson a kol. retrospektivní anal zu této studie s cílem zamûfiit se na histologické typy NSCLC a na úãinnost pemetrexedu v jednotliv ch skupinách [14]. Mediány pfieïití byly u velkobunûãného karcinomu 12,8 mûsíce, u adenokarcinomu 9 mûsícû, u skvamocelulárního karcinomu 6,3 mûsíce. V sledky ukázaly, Ïe v podskupinû s neskvamocelulárním karcinomem bylo pfieïití u skupiny s pemetrexedem signifikantnû del í neï u skupiny léãené docetaxelem (p = 0,048), viz tab. 3. Úãinnost pemetrexedu v první linii léãby NSCLC byla prokázána dvojitû zaslepenou studií (JMDB) Scagliottiho a kol. v roce 2008 [15]. Jedná se o historicky nejrozsáhlej í klinickou studii u pokroãilého/ metastatického NSCLC: 1725 chemonaivních pacientû bylo randomizováno do dvou ramen. V prvním rameni byli pacienti léãeni kombinací pemetrexed 500 mg/m 2 plus cisplatina 75 mg/m 2 (PC), ve druhém rameni kombinací gemcitabin 1250 mg/m 2 plus cisplatina 75 mg/m 2 (GC). Hlavním cílem studie bylo celkové pfieïívání (OS). V této studii byla pfiedem naplánována anal za dle histologick ch typû, coï se v závûru ukázalo jako klíãové, neboè u celkovû testované populace bylo OS v obou ramenech identické, a to 10,3 mûsíce. Nebyl prokázán statisticky v znamn rozdíl ani v ãasovém intervalu do poãátku progrese, v pfieïití jednoho a dvou let a ani v odpovûdi na léãbu. Rozdíly byly opût v toxicitû. Skupina s pemetrexedem prokázala opût niï í profil hematologické i nehematologické toxicity, viz tab. 2. V sledky se ale znaãnû li ily v jednotliv ch histologick ch typech. Kombinovaná léãba s pemetrexedem prokázala lep í celkové pfieïití u pacientû s adenokarcinomem, kde byl zaznamenán medián pfieïití 12,6 vs. 10,9 mûsíce (p superiority = 0,033). Je tû vût í rozdíl byl zji tûn u nemocn ch s velkobunûãn m karcinomem, kde byl medián pfieïití 10,4 vs. 6,7 mûsíce (p superiority = 0,027) pro pemetrexed. U skvamocelulárního karcinomu se ukázala jako v hodnûj í léãba GC s v sledn m mediánem pfieïití 10,8 vs. 9,4 mûsíce (p superiority = 0,050). Kombinace pemetrexed/cisplatina prokázala statisticky v znamné lep í celkové pfieïití u skupiny s histologicky neskvamózním typem nádoru (n = 1000; 11,8 vs. 10,4 mûsíce), viz tab. 3. V sledky této studie vedly k tomu, Ïe kombinace pemetrexed/cisplatina se stala standardem pro léãbu první linie pokroãilého NSCLC. Na základû tûchto dat je v âeské republice nyní Ïádáno o plnou úhradu v této indikaci. Novinkou leto ního roku jsou velice pfiíznivé v sledky ze studie JMEN, která se zab vala udrïovací léãbou pokroãilého NSCLC [16]. Tato studie byla první, která prokázala v znamné prodlouïení jak ãasového úseku do poãátku progrese, tak celkového pfieïití. Na základû v sledkû byl pemetrexed jako první schválen v indikaci pokroãilého NSCLC v udrïovací terapii. Tato studie opût prokázala mimofiádnou úãinnost pemetrexedu oproti komparátorûm v léãbû pacientû s tumory predominantnû jiného typu neï s pfievahou z dlaïdicov ch bunûk. Na setkání ASCO 2009 (American Society of Clinical Oncology) pak prezentovali Ciuleanu a kol. v sledky fáze III dvojitû zaslepené studie, která byla publikována v záfií 2009 [16]. Do studie bylo zafiazeno 745 pacientû s pokroãil m NSCLC stadia IIIB/IV. Po absolvování první linie léãby (platinov dublet), nenastala-li progrese, následovala udrïovací terapie, která byla podávána aï do progrese ãi do projevu toxicity. Pacienti (n = 663) byli rozdûleni do dvou vûtví: pemetrexed 500 mg/m 2 vs. placebo. Primárním cílem, kter byl splnûn, bylo zhodnotit ãasov úsek do poãátku progrese onemocnûní. Detailní v sledky jsou znázornûny v tab. 3 [16]. 333
Tab. 4 ÚâINNOST PEMETREXEDU U HISTOLOGICKY RÒZN CH TYPÒ NÁDORÒ 2. linie léãby 1. linie léãby udrïovací terapie pem vs. doc pem/cis vs. gem/cis pem vs. placebo neskvamózní skvamózní neskvamózní skvamózní neskvamózní skvamózní n = 399 n = 172 n = 1252 n = 473 n = 481 n = 182 OS adjustovan HR 0,78 1,56 0,84 1,23 0,66 1,28 (95 % CI) (0,61 1,00) (1,08 2,26) (0,74 0,96) (1,00 1,51) (0,49 0,88) (0,85 1,93) léãba dle histologie HR 0,48 (0,32 0,74) 0,69 (0,54 0,87) 0,52 (0,31 0,86) (95 % CI) hodnota p 0,001 0,002 0,033 U pacientû s renální insuficiencí (clearance kreatininu 80 ml/min) mûïe souãasné podávání protizánûtliv ch lékû a kyseliny acetylsalicylové zv it profil neïádoucích úãinkû. Díky omezenému prûchodu játry nelze pfiedpovûdût klinicky v znamnou interakci mezi léãiv mi látkami metabolizovan mi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2. BûÏn mi interakcemi v ech cytostatik jsou: variabilita koagulaãního stavu pfii souãasném podávání antikoagulaãní léãby, kontraindikace podání vakcíny proti Ïluté zimnici, nedoporuãuje se aplikace atenuovan ch oãkovacích vakcín. neskvamózní obsahuje v echny typy, s v jimkou typû s pfievahou skvamózních bunûk; OS celkové pfieïívání; pem pemetrexed; doc docetaxel; cis cisplatina; gem gemcitabin Tab. 5 INDIKACE PEMETREXEDU MPM kombinace s cisplatinou 1. linie léãby 1. linie léãby monoterapie Tyto tfii velké registraãní studie také prokázaly vy í a statisticky v znamnou úãinnost pemetrexedu u tumorû neskvamózního typu. Histologick typ tumoru se tak stal prediktivním faktorem pro terapii pemetrexedem. MÛÏeme tedy hovofiit o individualizované terapii na základû histologie, viz tab. 4. Zafiazení do souãasné palety léãiv se plnû etabloval ve druhé linii léãby pacientû s pokroãil m NSCLC a v první linii léãby u nemocn ch s MPM. Nyní je v jednání úhrada pfiípravku z vefiejného poji tûní pro první linii terapie pokroãilého NSCLC. Ve vût inû státû Evropy je léãba pemetrexedem standardní terapií jak v první léãebné linii MPM, tak v první i druhé linii léãby NSCLC, ale je jiï indikován i v udrïovací terapii NSCLC u histologicky neskvamózních typû tumorû, viz tab. 4. Vy í úãinnost u neskvamózní histologie nádorû, a tudíï i pfiítomnost tohoto prediktivního faktoru nám umoïàuje urãit, jaká je pozice pemetrexedu v terapii, viz tab. 5. NSCLC jin typ neï predominantnû z dlaïdicov ch bunûk udrïovací terapie (maintenance) 2. linie léãby MPM maligní pleurální mezoteliom; NSCLC nemalobunûãn karcinom plic Nesmíme zapomenout ani na pfiízniv toxikologick profil pemetrexedu, a tudíï na moïnost prodlouïení Ïivota nemocn ch se zachováním jeho kvality. Kontraindikace je kontraindikován u pacientû s prokázanou hypersenzitivitou na léãivou látku ãi na kteroukoli pomocnou látku obsaïenou v léãivém pfiípravku. Dále nesmí b t pfiípravek podáván pfii kojení a taktéï nesmí b t podáván souãasnû s vakcínou proti Ïluté zimnici. NeÏádoucí úãinky Hematologická toxicita: leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anémie. Nehematologická toxicita: mukozitida, nauzea, zvracení, prûjem, zácpa, alergická reakce, alopecie. Tab. 2 ukazuje v skyt neïádoucích úãinkû ve tfiech klíãov ch studiích. Lékové interakce Vzhledem ke zpûsobu vyluãování ledvinami doporuãuje v robce opatrnost pfii souãasném podávání nefrotoxick ch lékû. Dávkování BûÏná dávka pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou je 500 mg/m 2 ; podává se formou intravenózní infuze po dobu 10 minut první den kaïdého 21denního cyklu. Doporuãená dávka cisplatiny je 75 mg/m 2 podan ch infuzí bûhem dvou hodin pfiibliïnû 30 minut po ukonãení infuze pemetrexedu v první den kaïdého 21denního cyklu. Pacienti musí dostávat pfiimûfienou antiemetickou terapii a hydrataci pfied podáním cisplatiny, pfiípadnû i po jejím podání (informace o dávkování cisplatiny viz rovnûï Souhrn údajû o pfiípravku pro pfiípravky s obsahem cisplatiny). v monoterapii: doporuãená dávka pemetrexedu je 500 mg/m 2 podávan ch ve formû intravenózní infuze po dobu 10 minut první den kaïdého 21denního cyklu. ReÏim premedikace: ke sníïení v skytu a závaïnosti koïních reakcí se podává kortikosteroid den pfied podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid by mûl b t ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávan m perorálnû 2krát dennû. Ke sníïení toxicity musí pacienti léãení pemetrexedem dostávat rovnûï vitaminovou suplementaci. Pacienti uïívají dennû kyselinu listovou perorálnû nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350 1000 µg). Bûhem sedmi dnû pfied aplikací první dávky pemetrexedu se musí podat nejménû pût dávek kyseliny listové a její podávání musí pokraãovat po cel prûbûh léãby a po dobu 21 dní po podání poslední dávky pemetrexedu. Pacienti musí rovnûï dostat intramuskulární injekci vitaminu B 12 (1000 µg) v t dnu pfied aplikací první dávky pemetrexedu a jednou kaïdé tfii cykly poté. Dal í injekce vitaminu B 12 se mohou podávat ve stejn den jako pemetrexed. 334
Literatura [1] Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006; 24: 2137 2150. [2] Ferlay J, Autier P, Boniol M, et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581 592. [3] American Cancer Society, Cancer facts and figures 2007. Atlanta GA http://www.cancer.org/ downloads/stt/caf2007pwsecured.pdf; 2007 accessed 31. 1. 2008. [4] Ihde DC. Chemotherapy of lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 1434 1441. [5] Shepherd FA. Induction chemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1993; 55: 1585 1592. [6] Walling J. Chemotherapy for advanced non-small- -cell lung cancer. Respir Med 1994; 88: 649 657. [7] Longo-Sorbello GS, Chen B, Budak-Alpdogan T, Bertino JR. Role of pemetrexed in non-small cell lung cancer. Cancer Invest 2007; 25: 59 66. [8] Gibbs D, Jackman A. disodium. Nat Rev Drug Discov 2005, 5: S16 S17. [9] Orbaugh KK. Nursing considerations for administering pemetrexed (Alimta ) in combination with cisplatin for malignant pleural mesothelioma. Clin J Oncol Nurs 2004; 8: 242 247. [10] Alimta. Souhrn zprávy EPAR urãen pro vefiejnost. http://www.emea.europa.eu/humandocs/ PDFs/ EPAR/alimta/102004cs1.pdf; 23. 10. 2009. [11] Alimta. Souhrn údajû o pfiípravku. http://www. emea.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/alimta/emea-combined-h564cs.pdf; 23. 10. 2009. [12] Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: 2636 2644. [13] Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589 1597. [14] Peterson P, Park K, Fossella FV, et al. Is pemetrexed more effective in adenocarcinoma and large cell lung cancer than in squamous cell carcinoma? A retrospective analysis of a phase III trial of pemetrexed vs docetaxel in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Eur J Cancer Suppl 2007; 5: 363 364. [15] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non- -small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543 3551. [16] Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 24: 1432 1440. 335