LÉČBA IBD Michal Konečný
Idiopatické střevní záněty - ISZ Inflammatory Bowell Disease - IBD Crohnova choroba Crohn s Disease - CD Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD, ( JAMA 1932,99:1323-1329 ) Ulcerózní kolitida Ulcerative Colitis - UC Wilks ( 1859 ) Mařatka Z. : Colitis ulcerosa, 1948
CD UC 0,5-1% 25-30% 40-60% 30-40% 11-26%
EPIDEMIOLOGIE IBD
Epidemiologie profil digestivních onemocnění GERD 5-28% USA 25-35% V.Británie 30% 20% IBS 14-24% ženy 5-19% muži Jiné (MAS, IBD) 10-18% USA 15-22% V.Británie 10% 40% Dyspepsie 38 40% V.Británie 25% USA 49% populace? ROMA II.
Epidemiologie profil digestivních onemocnění GERD 5-28% USA 25-35% V.Británie 30% 20% IBS 14-24% ženy 5-19% muži Jiné (MAS, IBD) 10-18% USA 15-22% V.Británie 10% 40% Dyspepsie 38 40% V.Británie 25% USA 49% populace? ROMA II.
Incidence UC 6-10 pacientů / 100.000 obyvatel / rok 6,8-8,0 pacientů / 100.000 obyvatel / rok Česká republika MUŽI : ŽENY 1 : 1,4 Věkový průměr 20-40 let
Incidence CD 4-9 pacientů / 100.000 obyvatel / rok 1,6-2,0 pacientů / 100.000 obyvatel / rok Česká republika MUŽI : ŽENY 1 : 1 Věkový průměr 15-30 let
IBD Epidemiologie - SPECIFIKA geografická distribuce dvouvrcholová věková distribuce ( 15-25 let a 35-45 let ) rasová distribuce ( židovská národnost Aškenazim )
ETIOLOGIE A PATOGENEZA IBD
IBD Etiologie 1. Teorie infekční 2. Teorie alimentární 3. Teorie neuropsychická 4. Teorie cévních změn 5. Teorie imunologické 6. Zvířecí modely Multifaktoriální teorie Vnitřní faktory x zevní faktory
Nové poznatky v patogeneze IBD Vnitřní faktory 1. genetické Zevní faktory 1. mikroflora GIT 2. imunoinflamatorní faktory 3. neimunoinflamatorní faktory
IBD - GENY * IBD - 1 NOD2 mutace ChL - chromozomální lokalizace GK - genový kandidát ChL 16q12 GK NOD2 varianty, CD11 integrin, CD19 sialoforin, IL-4 receptor rodinný výskyt CD 8% CD = homozygoti kontroly 4% (20-40x vyšší riziko) ( 20% CD) * IBD - 2 ChL 12q13 GK IFN-, vitamin D receptor * IBD - 3 ChL 6p13 GK MHC - major histocompatibility complex * IBD - 4 ChL 14q11
DIAGNOSTIKA IBD
Diagnostické metody IBD 1. vyšetření 2. dispenzární kontroly 1. aktivita nemoci 2. vývoj nemoci 3. léčba anamnéza fyzikální vyšetření endoskopie ultrazvukové vyšetření irrigografie, enteroklýza, CT, NMR laboratorní vyšetření aktivita nemoci nutriční stav pacienta komplikace diff.dg. CD x UC (ANCA, ASCA)
Diferenciální diagnostika IBD kolitidy exogenní ( infekce, léky, radiace ) kolitidy endogenní - ischemická - amyloidová - neutropenní - divertikulitida - Behcetův syndrom - uremická eosinofilní kolitida kolagenní kolitida lymfocytární kolitida diverzní kolitida mikroskopické kolitidy
PŘIROZENÝ VÝVOJ CHOROBY IBD
Přirozený vývoj IBD Chronické zánětlivé onemocnění remise relaps - rekurence změny rozsahu postižení komplikace mimostřevní projevy změny léčebné odezvy
Digestive damage Progrese zánětlivých změn vede ke strukturálnímu poškození střeva Surgery Stricture Stricture Fistula/abscess Inflammatory activity (CDAI, CDEIS, CRP) Disease onset Diagnosis Early disease Pre-clinical Clinical Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print)
IBD - extraintestinální manifestace systémové manifestace 1. kožní - pyoderma gangrenosum - erythema nodosum 2. kloubní - migrujicí artritidy, spondylartritida - sarkoileitida 3. oční - iritidy, iridocyklitidy - keratokonjunktivitidy 4. jaterní - primární sklerotizující cholangoitida - granulomatózní hepatitidy? 5. plicní - pneumonitidy? - fibrózy plicní? 6. ledvinné - intesticiální nefritidy?
Terapie IBD
Terapie IBD 1. ŽIVOTOSPRÁVA * dieta * sociální vlivy * individuální rizika 2. KONZERVATIVNÍ TERAPIE * farmakoterapie * endoskopická terapie * nutriční intervence 3. CHIRURGICKÁ TERAPIE 4. PSYCHOSOCIÁLNÍ TERAPIE
Dieta a výživa Chirurgie Medikamenty Psychoterapie Klinické studie
Nutriční terapie IBD 1. DIETA - empirická bezezbytková (5-kolická Doberský) - potravinová alergie? (Andrsen 1942) - Crohn-Colitis-Coeliac Disease - potravní přísady (carragen Watt 1971) - postavení vlákniny (jako pseudomucin Bengmark 1994) 2. NUTRIČNÍ INTERVENCE 2.1. KVANTITATIVNÍ 2.2. KVALITATIVNÍ ( NUTRIČNÍ FARMAKOTERAPIE ) - imunomodulační vlivy argininu (Barbul 1981, Reynolds 1988, Daly 1988) - imunomodulační vlivy glutaminu (Calder 1994) - -3-nenasycené mastné kyseliny ( Lieberman 1990, O Mahoney 1984 )
IBD - FARMAKOTERAPIE 1993 Derkx - infliximab 1989 Kozarek - metotrexát 1984 Gupta - cyklosporin nové chirurgické metody 1974 Jewell, Truelove - azathioprin 1954 Truelove, Witts - kortikosteroidy 1942 Svarz - sulfasalazin
Terapie IBD 1980-1990 Sulfasalazin/Salazopyrin; pro některé byl mesalazin (Salofalk) (aparátčíci a veksláci) Většina nemocných měla kortikoidy (Prednison); někteří mnoho let >20 mg/d (žádné obavy) Imunosupresiva (6-merkaptopurin) cca 10% pacientů (velké obavy) Metabolická podpora výjimečně od polovině osmdesátých let Chirurgie UC : IRA CN: pravostranná hemikolektomie a resekce terminálního ilea ( čím víc, tím líp )
Terapie IBD 1990-2000 Volný přístup a zkušenosti ze zahraničí Aminosalicyláty ph dependentní/sr Topické steroidy (budesonid) Parenterální a enterální výživa Chirurgie UC : IPAA CN : šetřící resekce a strikturoplastika Biologická léčba - infliximab
Terapie IBD 2000-2010 Strategie léčby Biologická léčba adalimumab Monitorování účinnosti Monitorování bezpečnosti Vhodné (časné) indikace Nové indikace Nové prediktory účinnosti a bezpečnosti
STEP UP BIOLOGICKÁ TERAPIE IMUNOSUPRESIVA KORTIKOSTEROIDY AMINOSALICYLÁTY STEP DOWN
Aminosalicyláty
Aminosalicyláty SVARZ N. Salazopyrine, a new sulfanilamide preparation. A. Therapeutic results in rheumatoid polyatrhritis. B. Therapeutic effects in ulcerative colitis. C. Toxic manifestations in treatment with sulfanilamide prepararioms. Acta Med Scand 1942: 110: 577
Aminosalicyláty HOOC SASP (sulfasalazopyridin) HO N = N SO2 - NH N Mesalazin 5-ASA inhibice růstu Cl. difficile ( Ireland, Jewel ) gramnegativní bakt. C. jejuni rezistence na 1,5g in vitro Sulfapyridin gramnegativní bakt.c. jejuni ovlivnitelnost 1,5g in vitro hematotoxicita
Aminosalicyláty Lokalizace účinku aminosalicylátů a jejich závislost na PH střeva Preparát Lokalizace Závislost na PH SASP kolon > 7,0 Asacol dist.ileum + kolon > 7,0 Salofalk dist.ileum + kolon > 6,0 Claversal dist.ileum + kolon > 6,0 Rowasa dist.ileum + kolon > 5,0 Pentasa int.tenue + kolon nezávisle Olsalazin Balsalazid kolon kolon
Aminosalicyláty Intraluminální koncentrace a resorpce aminosalicylátů v GIT SASP/olsalazin Asacol Salofalk Pentasa duodenum střední caecum transversum sigma/rektum žaludek proxim. distál. ascendens descendens Int. tenue Kolon
Aminosalicyláty Dávkování + doba terapie 4g 5-ASA (6g SASP) 6 týdnů Rijk 1991 6 týdnů Van Hees 1981 6 týdnů Hanauer 1993 12 týdnů Maier 1990 Udržovací dávka 2-3g/den 5-ASA
Kortikosteroidy
IBD + GCS Systémové účinky Lokální účinky 1951 ACTH ( Elliot ) 1954 Kortizon ( Truelove, Witts ) 1955 Hydrokortizon ( Truelove, Witts ) 1960 Prednizon ( Matts ) Prednizolon 1965 Triamcinolon Dexametazon 1971 Betametazon Betametazonvalerát ( Multicentr. ) 1985 Beklometazon Flutikazon Budesonid Tixokortol
IBD + GCS IMUNOSUPRESE + ANTIINFLAMACE účinky na cirkulaci leukocytů schopnost měnit specifické buněčné funkce smíšené protizánětlivé účinky ( Winkelstein, 1990 )
IBD + GCS GCS - účinky na cirkulaci leukocytů buňky/mm 3 10.000 neutrofily 5.000 1.000 500 400 300 100 lymfocyty eosinofily monocyty basofily Nezávisí na dávce GCS! 6 12 18 24 hodiny po podání GCS (Claman, 1983)
IBD + GCS Glucocorticosteroid therapy in active CD Malchow 1984 Week 6-methyl- prednisolone prednisolone mg/day mg/day 1 48 60 2 32 40 3 24 30 4 20 25 5 16 20 6 12 15 7-16 8 10
IBD + GCS Topické GCS minimalizace systémového efektu... Budesonid = first pass effect ( budesonid játra 10% budesonid 90% 16- -hydroxyprednizolon 6- -hydroxybudesonid ) Beklometazon = first pass effect Flutikazon = first pass effect Tixokortol = biotransformace v erytrocytech Prednizolon metasulfobenzoát = nízká rektální absorpce
Imunosupresiva
IBD + GCS Imunosupresiva v léčbě UC/CD kortikosteroidy Azathioprin ( 6 - merkaptopurin ) Methotrexat Cyklosporin Nástup účinku 48-72 hodin 4-6 týdnů 4-12 týdnů hodiny
Management IBD terapie Konvenční terapie INDUKCE REMISE - léčba relapsu PRODLOUŽENÍ REMISE ( PROFYLAXE ) LÉČBA KOMPLIKACÍ P. Doldo, 1998 F. Pallone, 1999 E.J. Irvine, 1999
Prodloužení remise ( profylaxe ) Response rate % ASA GCS AZA/6MP MTX CyA CD 6-10? 65?? UC 30-40? 50-70??
Léčba komplikací Respose rate % ASA GCS AZA/6MP MTX CyA CD - - 50-65 40 60-80 fistulace UC - 20-50?? 80 fulminantní UC
Konvenční farmakoterapie IBD Výsledky kontrolovaných klinických studií léčby relapsu léčby komplikací profylaktické léčby RESPONSE RATE 41,0% - 56,6%
Perspektivy farmakoterapie IBD NOVÁ IMUNOSUPRESIVA * Mykofenolát mofetil * Takrolimus - FK 506 * Muromonab - OKT 3 * Thalidomid CYTOKINY, ANTICYTOKINY * Anti-TNF * IL 10 NOVÉ STRATEGIE cytaferéza, sekvenční imunosuprese
Biologická léčba
Vývoj technologie výroby monoklonálních protilátek (mab) Golimumab (Simponi) 2009 1990 McCafferty Transgenní humánní mab s 1994 Lonberg et al.; 1994 Green et al. Syntéza pomocí fágových knihoven mab s -mumab CDR0-modifikovaná mab s 1986 Jones et al. -zumab Chimerická rekombinantní mab s 1984 Morrison et al. Myší monoklonální protilátka (mab s) 1975 Koehler & Milstein -ximab (Remicade) * adapted from: Nils Lonberg: Human antibodies from transgenic animals. Nat. Biotech. 2005; 23 9):1117
BIOLOGICKÁ TERAPIE IBD BLOKÁTORY TNF-α - infliximab - adalimumab - certulizumab pegol - onercept INHIBITORY ADHEZIVNÍCH MOLEKUL - natalizumab 1.000.000 pts 200.000 pts 40.000 pts
BIOLOGICKÁ TERAPIE ANTI-TNF-α INFLIXIMAB Chimerická monoklonální protilátka IgG 75%myších proteinů, 25%humánních proteinů ADALIMUMAB Rekombinantní humánní monoklonální protilátka IgG 5-10mg/kg Iniciační terapie týden 0,2,6 Cyklická terapie á 8 týdnů Indukční terapie 80-160mg týden 0 40-80mg týden 2 Pokračovací terapie 40mg á 2 týdny
změnila BL péči o IBD nemocné? Centra pro biologickou léčbu Farmako-ekonomické ukazatele
Specifika biologické léčby IBD v ČR Léčba soustředěna do center (26) V centrech a nejbližším okolí léčeno 5 x více pacientů s IBD Léčba je limitována úhradou a strategií schválenou zdravotními pojišťovnami VZP limitace 550.000 Kč pacient/rok
Specifika biologické léčby IBD ve světě Velká Británie léčeno 3% pacientů s IBD úhrada limitována zdravotním pojištěním Skandinávie léčeno 8-10 % pacientů s IBD úhrada není limitována zdravotním pojištěním Německo, Francie léčeno 2-3% pacientů s IBD, zdrženlivost v indikaci k biologické léčbě USA léčeno 5% pacientů s IBD, výrazný podíl nemocných na úhradě léčby
IBD indikace biologické terapie CROHNOVA NEMOC Aktivní nemoc rezistentní na konvenční farmakoterapii Perianální píštěle rezistentní na farmakoterapii Mimostřevní manifestace ULCEROZNÍ KOLITIDA Aktivní nemoc rezistentní na konvenční farmakoterapii Záchranná léčba fulminantní kolitidy Mimostřevní manifestace
Spektrum NÚ Reakce spojená s podáním léku Infekční Kožní Kloubní Jaterní Respirační CNS Malignity další
Exacerbace psoriázy
Lichen like syndrom
Důvody pro hledání nových léčebných možností u IBD Imunosupresiva ani biologická léčba neovlivnila frekvenci chirurgických výkonů u CN (40-50% pacientů má 2 a více operací) BL má především efekt krátkodobý do 1-2 roků, později efektivita klesá a zvyšuje se riziko potenciálních závažných nežádoucích účinků
Nová léčiva- anti TNF α - Biosimilární infliximab (Remsima) - Vedolizumab - Golimumab (Simponi)
Biosimilars - definice biopharmaceuticals léky proteinové povahy, které byly vyrobeny některou z technik jako rekombinantní DNA produkce, kontrolovaná genová exprese či protilátkovými metodami Jsou náhradou proteinů přirozeně se vyskytujících v organizmu, jejichž produkce je nedostatečná biosimilars medicínské biologické produkty, které mají podobnou strukturu jako již existující originální produkty, kterým expiruje doba registrace
Biosimilars charakteristika (Crommelin et al. In J Pharmaceutics 2003;266:3-16) Proteinové produkty s velkou molekulovou hmotností Aktivní substance těchto léků jsou vyráběny z kultur živých organizmů Složitá trojrozměrná struktura Často modifikována výrobním procesem Změny v 3-D struktuře molekuly mohou vést k: agregaci, oxidaci, deaminaci Velmi obtížné zajistit 100% identitu s originálním preparátem Každý takto vyrobený lék (i jeho šarže) jsou originály Obtížně stanovitelné přesné složení léku
GENERIKA BIOLOGICKÉ LÉKY GENERIKA MALÁ ZMĚNA - VELKÝ DŮSLEDEK BIOLOGICKÉ LÉKY Jsou zaměnitelná mají přesně chemicky definovanou strukturu účinné látky Nemohou být z principu stejné, pouze podobné mají složitou strukturu a navíc dochází k variabilitám vlivem použitých živých organismů při výrobě ZAMĚNITELNÉ???????
Golimumab (SIMPONI) Charakteristická je vysoká specifita i afinita k TNFα a neutralizační kapacita Vysoká koncentrace GLM v léčivém přípravku svědčí o jeho vysoké stabilitě. Dostupná data naznačují nízkou imunogenicitu GLM Plazmatický poločas je blízký lidskému IgG Dávkování 1 x měsíčně 1. SPC Simponi; posl. Revize textu 19.12.20121. 2. Lonberg et al. Nature Biotech 2005; 23(9): 1117 3. Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th Edition. Int. Edition 978-0-8089-2425-8
Golimumab (SIMPONI) Golimumab (SIMPONI) = moderní humánní monoklonální protilátka typu IgG1 1 Mechanismus účinku: Inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) Nová výrobní technologie využívající transgenního zvířecího modelu vedla k selekci vysoce afinní molekuly vykazující velmi výhodné chemické, biologické i imunologické vlastnosti 1,2,3 1. SPC Simponi; posl. Revize textu 19.12.20121. 2. Lonberg et al. Nature Biotech 2005; 23(9): 1117 3. Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th Edition. Int. Edition 978-0-8089-2425-8
Terapeutické endoskopické výkony u IBD dilatace stenóz endoskopická hemostáza léčba píštělí polypektomie intraoperační endoskopie hepatobiliární komplikace
IBD Chirurgická léčba akutní derivační výkony - stomie plánované výkony * subtotální kolektomie * totální kolektomie * resekce * strikturoplastiky * pouche ( J,S,W )
CD - STRIKTUROPLASTIKA
ILEO-POUCH-ANÁLNÍ ANASTOMOZA IPAA J - pouch
Měli bychom se vyhnout opakovaným a nekompetentně provedeným chirurgickým výkonům. Chirurgická léčba v době stanovení dg může být velmi výhodná.
Biologická léčba je jedním z největších přínosů v terapii IBD od zavedení kortikoidů (1955)