CELOTĚLOVÁ MAGNETICKÁ REZONANCE A JEJÍ KLINICKÉ VYUŽITÍ Disertační práce v oboru radiologie a zobrazovací metody

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA RADIOLOGICKÁ KLINIKA CELOTĚLOVÁ MAGNETICKÁ REZONANCE A JEJÍ KLINICKÉ VYUŽITÍ Disertační práce v oboru radiologie a zobrazovací metody Školitel: doc. MUDr. Marek Mechl PhD. MBA Autor: MUDr. Jana Sedláková Brno, 2013

Abstrakt Úvod. Celotělová magnetická rezonance je poměrně nová metoda, která se využívá zejména v diagnostice systémových chorob kostní dřeně. Na našem pracovišti je nejčastější indikací k vyšetření podezření na mnohočetný myelom a hodnocení vývoje této nemoci, proto jsme se na ní v této práci zaměřili. Naší snahou bylo porovnat výsledky tohoto vyšetření s výsledky rentgenových vyšetření, dále porovnat výsledky vyšetření T1 vážených obrazů a STIR s difúzně váženými obrazy s potlačením signálu pozadí (DWIBS) a pokusit se o jednoduchou kvantifikaci difúze. Metody. Do studie bylo zařazeno celkem 106 pacientů s diagnózou mnohočetného myelomu a monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) vyšetření v letech 2007-2013 na magnetické rezonanci celotělovým protokolem. Sumarizace počtu a rozdílu postižených oblastí na RTG a celotělové magnetické rezonanci, případně na T1 TSE + STIR a DWIBS obrazech a hodnot signálu při poměru vůči jednotlivým parenchymatozním orgánům při hodnocení DWIBS byla provedena pomocí standardních popisných statistik: průměru, směrodatné odchylky, mediánu, minima a maxima. Současná pozitivita/negativita vyšetření mnohočetného myelomu/mgus diagnostickými metodami byla hodnocena pomocí McNemarova testu. Hodnocení rozdílu v počtu postižených oblasti bylo provedeno pomocí Wilcoxonova párového testu. Dále byl pro srovnání výsledků vyšetření diagnostickými metodami použit Spearmanův koeficient korelace. Rozdíl v hodnotách poměrů signálů mezi dvojicemi skupin pacientů byl hodnocen pomocí neparametrického Mannova-Whitneyho testu. Dále byla data zpracována ROC analýzou s odhadem senzitivity, specificity a plochy pod ROC křivkou (AUC, area under the curve) a identifikací optimálního hraničního bodu (cut-off). Výsledky. V případě srovnání s rentgenovým vyšetřením magnetická rezonance identifikuje více nebo stejně pozitivních ložisek jako rentgen (Wilcoxonův párový test, p<0,001). V případě hlavy jsou však citlivějším vyšetřením rentgenové snímky, které identifikují více nebo stejně postižených oblastí jako magnetická rezonance (Wilcoxonův párový test, p=0,006). Při srovnání výsledků vyšetření T1+STIR a DWIBS je citlivějším vyšetřením DWIBS, který identifikuje více nebo stejně postižených oblastí (Wilcoxonův párový test, p<0,001). Při hodnocení difúzně vážených obrazů a poměrů signálů vůči játrům, ledvině a slezině jsou rozdíly těchto poměrů naměřené u míst restrikce signálu s korelátem na T1 TSE/STIR a poměrů signálu při měření referenčních míst (bez korelátu na T1 vážených 2

obrazech a STIR) vysoce statisticky významné (p<0,001). Vypočteny byly i hraniční hodnoty pro jednotlivé orgány. Závěr. Celotělová magnetická rezonance prokazuje u diagnostiky mnohočetného myelomu vyšší senzitivitu než dosavadní standardní metoda- rengenové snímky. Difúzně vážené obrazy prokazují oproti T1 váženým obrazům a STIR vyšší senzitivitu, jednou z možností, jak zvýšit i specificitu může být i počítání poměru signálu v místě restrikce difúze vůči některému parenchymatoznímu orgánu dutiny břišní a retroperitonea. Klíčová slova Magnetická rezonance, celotělová magnetická rezonance, difúzně vážené obrazy, mnohočetný myelom, monoklonální gamapatie nejasného významu, zobrazení kostní dřeně Abstract Backround. Whole body magnetic resonance imaging is quite a new method, which is used maily in diagnostic imaging of bone marrow systemic diseases. The most common indication at our department is multiple myeloma, so we focused in our study on this disease. We compared results of the whole body magnetic resonance with X-ray examination, T1- weighted images and STIR images with diffusion weigted whole body imaging (DWIBS). We also tested possibility of DWIBS quantification. Methods. Whole body magnetic resonance examinations of 106 pacients with multiple myeloma or monoclonal gamapathy of unknown significance(mgus) made between 2007-2013 were reviewed. An arithmetic mean, standard deviation, median, minimum, maximum and Mc Nemar and Wilcoxon tests were used to identify characteristics and differences between X-ray examination and whole body magnetic resonance imaging and T1 weighted imaging + STIR and DWIBS. Mann-Whitney test was used to identify differences of signal ratio in DWIBS between reference group and group with lesions. ROC analysis was performed to indentify cut offs. Results. The analysis of X- ray and whole body magnetic resonance showed that magnetic resonance identify equally or more lesions than X-ray (Wilcoxon test, p<0,001). But in case of head X-ray examination identified equally or more lesions than magnetic resonance (Wilcox test, p=0,006). The analysis of T1 wighted imaging + STIR and DWIBS 3

examinations showed that DWIBS is more sensitive (Wilcox test, p<0,001). In evaluation of signal ratio to liver, kidney and spleen, there was significant difference between reference group and group with lesions on T1 weighted imaging and STIR (p<0,001). Conclusions. Whole body magnetic resonance imaging is superior to X-ray examination in identifying lesions in patients with multiple myeloma, with exception of head imaging. DWIBS is more sensitive than T1 weighted imaging and STIR images, one of possible ways to reach higher specificity could be comparison of the signal ratio to liver, kidney or spleen. Keywords magnetic resonance, whole body magnetic resonance, diffusion weighted imaging with backround body signal supression, multiple myeloma, MGUS, bone marrow imaging 4

Obsah 1. Úvod... 9 2. Cíle práce... 10 3. Kost a kostní dřeň- anatomie a funkce... 11 3.1 Anatomie kosti.... 11 3.2 Anatomie a funkce kostní dřeně... 13 4. Onemocnění postihující kostní dřeň.... 15 4.1 Mnohočetný myelom... 15 4.1.1 Symptomy a komplikace onemocnění... 15 4.1.2 Diagnostika... 17 4.1.2.1 Zobrazovací metody.... 18 4.1.2.2 Laboratorní nálezy.... 23 4.1.3 Prognóza a staging onemocnění.... 24 4.1.4 Léčba... 26 4.2 Waldströmova makroglobulinémie.... 27 4.3 POEMS... 28 4.4 Kostní metastázy.... 28 4.4.1 Zobrazovací metody u metastazování do kostí.... 29 4.4.2 Léčba.... 30 5. Celotělová magnetická rezonance se zobrazením difúze... 31 5.1 Princip zobrazení difúze... 31 6. Materiál a metoda... 36 7. Výsledky.... 39 7.1 Hodnocení výsledku vyšetření skeletu rentgenovými snímky a magnetickou rezonancí celotělovým protokolem s výjimkou lebky... 39 7.2 Hodnocení výsledků RTG vyšetření lebky a hlavy v rámci celotělového vyšetření magnetickou rezonancí... 45 7.3 Hodnocení výsledků trupu sekvencemi T1 TSE + STIR a DWIBS... 48 7.4 Hodnocení poměrů signálů na ložisek a referenčních míst na DWIBS u sleziny, jater a ledviny... 51 5

8. Diskuze... 59 9. Závěr... 65 10. Soupis literatury a pramenů... 66 11. Seznam zkratek... 72 12. Seznam obrázků... 73 13. Seznam grafů... 74 14. Seznam tabulek... 75 15. Seznam odborných publikací autora... 76 16. Souhrn poznatků disertační práce... 77 6

Prohlašuji, že jsem disertační práci vypracovala samostatně pod vedením doc. MUDr. Marka Mechla, Ph.D. MBA s využitím zdrojů uvedených v soupisu literatury. podpis 7

Děkuji doc. MUDr. Markovi Mechlovi, Ph.D. MBA za odborné vedení v průběhu celého studia, RNDr. Tomáši Pavlíkovi, Ph.D. za rady ohledně statistického zpracování souboru, laborantům, kteří prováděli MR vyšetření a svým kolegům z Radiologické kliniky FN Brno pod vedením prof. MUDr. Vlastimila Válka CSc. MBA. 8

1 Úvod Celotělová magnetická rezonance je poměrně nová zobrazovací metoda, jejíž použití v praxi umožnil technický rozvoj- zvýšení prostorového rozlišení a zkrácení časů nabírání dat a také zvýšení počtu přístrojů magnetické rezonance. V naší nemocnici je nejčastější indikací k vyšetření podezření na mnohočetný myelom a hodnocení vývoje tohoto onemocnění, proto byla práce zaměřena na zobrazování při této diagnóze. Celotělovou magnetickou rezonanci nelze použít jako povšechný skríning, je to metoda, která s výhodou zobrazuje systémové choroby kostní dřeně (včetně metastatického postižení). Kromě klasických sekvencí jako je T1 a T2 s potlačením signálu tuku- short tau inversion recovery (STIR) se běžně využívají difúzně vážené obrazy s potlačením signálu okolí diffusion weighted imaging with backround body suppresion (DWIBS). 9

2 Cíle práce Disertační práce má tyto cíle: 1. Srovnat výsledky vyšetření celotělovou magnetickou rezonancí u mnohočetného myelomu/monoklonální gamapatie nejasného významu s výsledky dosavadního standardního vyšetření- rentgenovými snímky. 2. Srovnat výsledky zobrazení T1 váženými obrazy a STIR s DWIBS. 3. Srovnat poměry signálu ložisek s korelátem na T1 TSE + STIR a referenčních míst na DWIBS vůči parenchymatozním orgánům dutiny břišní a retroperitonea. 10

3 Kost a kostní dřeň- anatomie a fyziologie Kost je tkáň, která podléhá neustálému metabolismu, ačkoliv na zobrazovacích metodách tak působit nemusí. Tyto změny probíhají nejen v nezralé kostní tkáni, ale i u dospělých osob, kdy dochází ve vyváženém poměru k neustálé resorpci a tvorbě kosti. Některé dysbalance mezi oběma procesy pak ústí ve změny detekovatelné na zobrazovacích metodách. Při iniciální tvorbě je kost tvořena nepravidelnou sítí fibrózních vláken, což je dočasný materiál, jenž je později odstraněn, aby byl vytvořen prostor pro kostní dřeň, případně nahrazen kostní tkání. Kost je vysoce specializovaná tkáň a od ostatních pojivových tkání ji odlišuje pevnost a tvrdost, za což kost vděčí obsahu anorganických solí, které se ukládají v kostní matrix 1,2. 3.1 Anatomie kosti Kost se v dospělosti skládá z vrchní vrstvy kompakty- kortika, sítí trabekul, které se nachází pod touto vrstvou kompakty a tkání vyplňující zbývající prostory, obsahující krvetvornou nebo tukově přestavěnou kostní dřeň či obojí. Kortikální vrstva je obalena periostální membránou, ta obsahuje arterioly a kapiláry, které prochází kortikou přes výživový kanálek do dřeňové dutiny a vyživují kost. Periost obaluje celý povrch kosti s výjimkou intraartikulárních částí, jež jsou pokryty synoviální membránou. V místech svého přichycení ke kosti vlákna ligament splývají s vlákny periostu. Struktura periostu se s věkem mění- u batolat a dětí je silnější, lépe vaskularizován a volněji přichycen ke kosti. V dospělosti pak periost adheruje ke kosti pevněji 1,2. V kosti se nachází 5 typů buněk: osteoprogenitorní, osteocyty, osteoklasty, osteoblasty a buňky výstelky. Osteoprogenitorní buňky jsou nediferencované buňky stromatu, které mají potenciál mitotické aktivity a vývoje v osteoblastické buňky (osteoklasty se vyvíjí z jiného typu buněk). Osteoblasty jsou zapojeny do procesu tvorby kosti. V podstatě každá buňka, která tvoří kost- ať už je to v průběhu růstu a modelace, remodelace či hojení kosti, se nazývá osteoblast. Za fyziologického stavu je jejich aktivita řízena potřebou tvorby kostní tkáně. Osteocyty vznikají z preosteoblastů a osteoblastů a to tak, že dochází k jejich obklopení kostní tkání, nakonec leží v kostní lakuně. Nemají již mitotický potenciál, takže v každé lakuně se nachází jeden osteocyt. 11

Osteoklasty jsou buňky s mnoha jádry ( 2-100 jader) s krátkým životním cyklem a jsou odpovědné za proces resorpce kosti. Jejich původ je pravděpodobně v hematopoetickém systému, konkrétněji v linii monocytů/fagocytů 1,2. Mezi nebuněčné komponenty kosti patří voda, organická matrix a anorganické minerály. Voda tvoří asi 20% hmotnosti kosti. Hlavní buněčné komponenty z celé váhy kosti tvoří jen minimum, zbytek tvoří organická matrix (asi 20-30% suché tkáně) a anorganická složka (70-80% suché tkáně) 1,2. Organická matrix obklopuje buněčné komponenty a je tvořena proteiny, glykoproteidy a polysacharidy. Hlavní složkou tvořící 90% je kolagen. Ten je zakotven v mukopolysacharidové složce. Mukopolysacharidová složka tvoří malou část matrix, ale hraje důležitou roli v procesu vyzrávání a mineralizace kosti. Anorganická minerální složka je tvořena krystaly s obsahem hydroxyapatitu a je rozvrstvena rovnoměrně v průběhu kolagenového vlákna 1,2. Obrázek 1. Stavba kosti. Zdroj: http://emedicine.medscape.com/article/1948532-overview#aw2aab6b6 12

3.2 Anatomie a funkce kostní dřeně Kostní dřeň je měkká tkáň, která vyplňuje prostory mezi trabakulami kosti a je i ve větších haverských kanálech. Je jednou z nejrozšířenějších tkání v lidském těle. Mezi její funkce patří neustálá tvorba červených a bílých krvinek a krevních destiček, aby byla možná oxygenace buněk, zachování imunity a koagulace 1,2. Základ kostní dřeně tvoří kostní matrix, pojivová tkáň a nejrůznější buňky. Jak již bylo řečeno, kostní matrix reprezentují trabekuly. Kostní dřeň jako taková vyplňuje prostor mezi trabekulami a na místě je fixována sítí jemných fibrózních vláken, která se nazývá reticulum. Trabekuly zajišťují podporu a depo minerálních látek. Styčná plocha mezi kostí samotnou a kostní dření endost, je velmi metabolicky aktivní s velkým množstvím buněk, jako osteoblasty a osteoklasty, velmi citlivých na metabolickou stimulaci. Mezi buňky obsažené v kostní dřeni patří vývojová stadia erytrocytů a lymfocytů, tukové buňky a buňky retinacula. Za fyziologických okolností je tvorba krevních elementů přesně vyvážená k jejich destrukci. Průměrná doba cyklu červené krvinky je u člověka 120 dni a krevních destiček 7-10 dní. Životnost bílých krvinek je variabilnější- od velmi krátké pro granulocyty- zhruba 6-12 hodin po velmi dlouhou u lymfocytů (měsíce až roky). Kostní dřeň obsahuje i tukové buňky, ty jsou metabolicky aktivní a na změnu hematopoetické aktivity reagují změnou svojí velikosti. Během období s nižší hematopoetickou aktivitou tukové buňky zvyšují svoji velikost a množství, zatímco během vyšší hematoopoetické aktivity atrofují 1,2. Podle obsahu tkání rozlišujeme červenou, hematopoeticky aktivní, kostní dřeň a žlutou, neaktivní, kostní dřeň. Často se tyto formy v rámci jedné kosti mixují. Poměr červené a žluté kostní dřeně závisí na věku, straně, ze které byl odebrán vzorek a na zdravotním stavu. Při narození se červená kostní dřeň vyskytuje v celém skeletu, s postupem času poměr červené kostní dřeně klesá. Ve věku kolem 80 let žlutá kostní dřeň tvoří až 60% celkového objemu. Postup konverze lze předvídat, schématicky zobrazeno na obrázcích x a y. Konverze nastává dříve a je více vyjádřena u distálních kostí končetin, v rámci jednotlivých kostí postupuje směrem od distálního konce po proximální. Konverze je dokončena kolem 20-25 roku věku, poté přetrvává červená kostní dřeň v obratlových tělech, sternu, žebrech, klíčcích, lopatkách, lebce a metafýzách humerů a femurů. Tato distribuce může mít drobné variace. Ačkoliv MR zobrazení nemůže dokonale zobrazit červenou a žlutou kostní dřeň, co se histologického složení týče, 13

můžeme je do jisté míry rozlišit a to díky rozdílnému složení- červená kostní dřeň obsahuje více vody a proteinů, žlutá naopak více tuků. V případě, že v těle vzroste potřeba hematopoézy, dochází k rekonverzi žluté kostní dřeně v červenou. Míra rekonverze závisí na intenzitě a délce trvání stimulu. Tento proces může být modulován či odstartován faktory jako je teplota, nízký obsah kyslíku, hladina hemoglobinu v krvi nebo vyšší hladina erytropoetinu. Proces rekonverze postupuje podobně jako konverze, ale v opačném sledu 1. Obrázek 2. Postup konverze kostní dřeně podle věku Zdroj: http://radiopaedia.org/images/2898475 14

4 Onemocnění postihující kostní dřeň Tato kapitola zahrnuje nejčastější patologie, které jsou indikací k celotělovému vyšetření magnetickou rezonancí v naší nemocnici. 4.1 Mnohočetný myelom Mnohočetný myelom je klinická jednotka, která odpovídá histologické klasifikaci plasma cell myelom dle WHO 3,4. Vzniká maligní transformací B- lymfocytů, jejichž terminální vývojová stadia- plasmocyty se hromadí v kostní dřeni, kde interferují s normální kostní tvorbou. Zralé B- lymfocyty produkují lehké i těžké řetězce IgG imumoglobulinů, za fyziologického stavu je zrání B-lymfocytů řízeno pomocí stimulace expozicí antigenu specifického pro tyto imunoglobuliny 3. Při výše uvedených onemocněních se tato kontrola ztrácí. Mnohočetný myelom je definován jako maligní proliferace plasmocytů vycházejících z jednoho klonu 5. Příčina mnohočetného myelomu není dosud známa. Mnohočetný myelom je poměrně častou malignitou, tvoří 1% všech maligních onemocnění a 10-15% hematologických malignit. Incidence myelomu stoupá s věkem, věkový medián je 70 let a stanovení diagnózy u člověka mladšího 40 let je vzácné. Onemocněním bývají postiženi častěji muži než ženy. Incidence mnohočetného myelomu je ovlivněna i geograficky- za příčinu se považuje dožívání se vyššího věku u obyvatel rozvinutých zemí 3. 4.1.1 Symptomy a komplikace onemocnění Nejčastějším symptomem, postihujícím přes 70% nemocných, je bolest kostí a to nejčastěji páteře a žeber a na rozdíl od metastatického postižení kostí, kdy bolest bývá horší v noci, je zde bolestivosti zvyšována pohybem. Bolest přetrvávající na jednom místě je obvyklou známkou patologické fraktury, nejčastěji komprese obratlového těla. Příčinou kostních lézí při mnohočetném myelomu je proliferace nádorových buněk, aktivace osteoklastů a zároveň suprese osteoblastů, které by za fyziologického stavu tvořily novou kostní tkáň. Zvýšená aktivita osteoklastů je způsobena produkcí osteoklasty aktivujícími faktory (OAF), tvořenými 15

nádorovými buňkami myelomu. Kostní léze jsou ve většině případů lytické, vzácně mohou být asociovány s osteoprodukcí(v našem souboru máme 2 pacienty s osteosklerotickým typem myelomu). Kostní léze vedou k výraznému odlivu kalcia z kosti a díky tomu jeden z příznaků, které mohou u nemocného dominovat, je hyperkalcemie 3,4. Druhým nejčastějším problémem nemocných s mnohočetným myelomem je zvýšená náchylnost k bakteriálním onemocněním, nejčastěji pneumonie a pyelonefritidy, nejčastějšími patogeny jsou Streptoccocus pneumonie, Staphylococcus aureus a Klebsiella pneumonie v plicích a Escherichia coli a jiné Gram- negativní bakterie v močových cestách. Závažnou infekci alespoň jednou prodělá více než tři čtvrtiny nemocných. Náchylnost k infekci je zapřičiněna sníženou tvorbou a zvýšenou destrukcí protilátek, v případě IgG myelomu je hladina IgG protilátek snížena mnohem rychleji- katabolismus těchto protilátek se řídí celkovou hladinou v séru 3. Asi u čtvrtiny pacientů se objevuje renální selhání a až u poloviny se objevuje nějaká forma renálního postižení. To je způsobeno více faktory, nejčastěji hyperkalcémií, dále se na něm mohou podílet amyloidová depozita, hyperurikémie, opakující se infekce, časté užívání nesteroidních antirevmatik (z indikace tlumení bolestí), opakovaná vyšetření s jodovou kontrastní látkou, užívání bifosfonátů a vzácně i infiltrace ledvin nádorovými buňkami. Nicméně téměř vždy se objevuje tubulární poškození spojené s produkcí lehkých řetězců. Za fyziologického stavu jsou lehké řetězce filtrovány, reabsorbovány v tubulech a rozloženy. Se zvýšením obsahu lehkých řetězců v tubulech jsou zde buňky přehlceny a dochází jednak k poškození z přímé toxicity lehkých řetězců a jednak nepřímé uvolňováním nitrobuněčného lysosomu 3. Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní k vzniku renálního selhání při dehydrataci. Až 80% pacientů trpí normocytární a normochromatickou anémií. To je nejčastěji způsobeno jednak náhradou krvetvorné kostní dřeně patologickou infiltrací, sníženou produkcí hemopoetického faktoru ledvinami a inhibice hematopoézy faktory produkovanými nádorovými buňkami. U poměrně velké části pacientů se může objevit anémie z nedostatku folátu a vitaminu B12. Z ostatních hematologických abnormalit se mohou objevit granulocytopenie a trombocytopenie- ty jsou však velmi vzácné, pokud nejsou spojené s účinky léčby. Mohou se objevit i poruchy srážlivosti či naopak hluboká žilní tromboza, ta v souvislosti s léčbou thalidomidem nebo lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem 3. Neurologické symptomy, ačkoliv se vyskytují u menšiny pacientů, mohou mít více příčin. Hyperkalcemie způsobuje letargii, slabost, deprese a stavy zmatenosti. Hyperviskozita krve může vést k bolestem hlavy, únavě a retinopatii. Poškození kostí a komprese obratlů mohou 16

způsobit kompresi míchy, kořenovou symptomatiku a syndrom kaudy. Infiltrace periferních nervů amyloidem může být příčinou syndromu karpálního tunelu. U pacientů s MGUS a mnohočetným myelomem jsou častější parestezie než plegie. Ačkoliv mnohočetný myelom je onemocnění chronické s dlouhodobou terapií, některé výše uvedené symptomy způsobují urgentní stavy 3. 4.1.2 Diagnostika Na rozdíl od klasických lymfomů, jejichž diagnóza se stanovuje na základě histologického hodnocení vzorku tkáně patologem, diagnózu mnohočetného myelom stanovuje klinický lékař na základě porovnání výsledků vyšetření zobrazovacích (zejména rentgenové snímky a magnetická rezonance), biochemických, cytologických či histologických s přijatými diagnostickými kritérii. Klasickou triádou při mnohočetném myelomu je plasmocytóza dřeně (nad 10%), lytické kostní léze a monoklonální protein (M protein) v séru či moči. V diferenciální diagnostice vůči mnohočetnému myelomu jsou nečastěji rozlišovány monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) a doutnající myelom. MGUS je mnohem častější než myelom a vyskytuje se asi u 1% populace starší 50 let. Kritéria pro stanovení diagnózy monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) jsou sérová hodnota M- proteinu méně než 30g/l, podíl monoklonálních buněk v kostní dřeni pod 10% a nízká míra infiltrace dřeně plasmatickými buňkami při trepanobiopsii, pokud byla provedena, přičemž nesmí být přítomny symptomy jako renální selhání či ložiska skeletu 3. Známky, které znamenají vyšší riziko progrese doutnajícího myelomu, jsou plasmocytóza kostní dřeně nad 30%, abnormální poměr lehkých řetězců kappa/lambda a hladina M proteinu v séru nad 30g/L. Obecně pacienti s MGUS a doutnajícím myelomem nepotřebují žádnou terapii. Mnohočetný myelom má dvě důležité varianty a to jsou solitární kostní plasmocytom a extramedullární plasmocytom. Tyto dvě varianty mají zvýšenou hladinu M proteinu v méně než 30% případů, mohou postihovat mladší pacienty a oboje jsou spojena s přežitím delším než 10 let. Solitární kostní plasmocytom je solitární léze kosti bez plasmocytózy dřeně. Extramedulární plasmocytom většinou vzniká v submukózní lymfoidní tkáni nasopharyngu a paranasálních dutin. Obě tyto varianty dobře reagují na lokální radioterapii. Pokud je v těchto případech zvýšená hladina M proteinu, po léčbě se normalizuje. Solitární plasmocytom může progredovat do mnohočetného myelomu, což je u extramedulárního plasmocytomu velmi vzácné. 17

Součástí diagnostiky jsou i zobrazovací metody. 4.1.2.1 Zobrazovací metody Zobrazovací metody můžeme rozdělit na morfologické a funkční vyšetření. Do skupiny morfologických vyšetřovacích metod řadíme rentgenový snímek, vyšetření počítačovou tomografií (CT) a standardní sekvence na magnetické rezonanci. Prosté snímky skeletu jsou standardní vyšetřovací metodou pro staging a následnou péči o pacienta s mnohočetným myelomem k posouzení postižení kostí. Vyšetření by mělo zahrnovat předozadní a bočný snímek hlavy, krční, hrudní a bederní páteře a předozadní snímky žeber, humerů, femurů, kolen a pánve. Přítomnost lytických lézí na rentgenových snímcích jsou kritériem symptomatického myelomu a vyžadují okamžitou léčbu 6. Rentgenové snímky celého těla jsou pro zobrazování při mnohočetném myelomu standartní metodou a mají svoje výhody i limitace. Výhodou je nízká cena, dostupnost metody a možnost zobrazit oblasti, které jsou postiženy nejčastěji. Hlavní limitací je nízká senzitivita, protože na snímku můžeme zachytit lytické léze, kde dojde ke ztrátě mineralizace kosti o třetinu až polovinu 7. Další nevýhodou rentgenových snímků je nemožnost hodnocení odpovědi na léčbu a radiační zátěž. Celotělové vyšetření CT má výhodu ve vysokém prostorovém rozlišení, vyšší senzitivitě, případě použití low-dose protokolu může být efektivní ekvivalentní dávka kolem 4-5mSv 8. Výhodou CT je i fakt, že při něm pacient leží v klidu na zádech a není třeba jej polohovat do mnohdy bolestivých projekcí. Použití jodové kontrastní látky je kontraindikováno u pacientů s Bence- Jonesovou proteinurií pro riziko nefropatie a následného renálního selhání (podání kontrastní látky však pro detekci kostních lézí není nutné). Na CT vyšetření můžeme zhodnotit kostní destrukci lépe než na prostých snímcích a můžeme ji také odlišit od prostého prořídnutí kostní trámčiny. Hodnocení difuzního postižení je však i na CT obtížné a v tomto ohledu je vhodnější vyšetření pomocí magnetické rezonance. Ani na CT není možnost zhodnotit efektivitu léčby 8. Magnetická rezonance se pro vyšetřování pacientů s mnohočetným myelomem používá jednak cíleně a jednak v protokolech zobrazující celou páteř či celotělové vyšetření. Na magnetické rezonanci nezobrazujeme kostní destrukci, ale infiltraci kostní dřeně a vyšetřením dobře zobrazujeme i případné extramedulární složky. Protokoly pro zobrazování se mohou na jednotlivých pracovištích lišit, měly by však obsahovat T1 sekvence a T2 vážené sekvence s potlačením signálu tuku či STIR. Vzhledem k tomu, že většina pacientů má axiální i 18

extraaxiální kostní léze, je vhodnější použít celotělovou magnetickou rezonanci, je-li dostupná. Pokud není, tak na magnetické rezonanci je vhodnější vyšetření alespoň páteře, protože na CT ani prostých snímcích není možné zobrazit intraspinální extramedulární složku 9. Výše uvedené zobrazovací metody mohou zobrazit buď rozsah samotné infiltrace či rozsah destrukce kosti v případě CT a rentgenových snímků, nepřináší však informaci o aktivitě či viabilitě tumoru. Při dynamickém kontrastním vyšetření magnetickou rezonancí se provádí vyšetření před, během a po intravenozní aplikaci kontrastní látky při použití rychlých T1 vážených sekvencí. Změny signálu během vyšetření v oblasti zájmu jsou ovlivňovány lokální perfúzí, relativním objemem krve, látkovou výměnou, permeabilitou kapilár a systémovou eliminací. Pro popis křivek závislosti koncentrace na čase se používají farmakokinetické modely, avšak s ohledem na ovlivňující patofyziologické procesy je potřeba věnovat interpretaci zvýšenou pozornost 10. Dalším typem funkčního vyšetření používaným při zobrazování magnetickou rezonancí jsou difúzně vážené obrazy. Míra signálu při tomto vyšetření závisí na pohybech molekul vody, které závisí na mnoha faktorech, jako je hustota buněk nebo přítomnost organizované struktury (jako vazivová vlákna). Difuzně vážené obrazy mají své pevné místo v neuroradiologii 11 a k rozvoji techniky i v oblasti jater (4,5), gynekologie 12 14, ledvin a urotraktu 15 17 či pankreatu 18. Zkušenosti s difúzně váženými obrazy u mnohočetného myelomu nejsou tak rozsáhlé, navíc přítomnost trabekul situaci oproti mozku ztěžuje a jeho případné použití u sledování progrese či odpovědi na léčbu je a bude předmětem dalšího výzkumu 19,20. Další zobrazovací metodou, tentokrát nukleární, je scintigrafie za použití technetium-99m-2- methoxyisobutyl-isonitrilu(tc-99m sestamibi, Tc-MIBI) 21. Jeho vychytávání je obvykle fyziologicky vyšší v tkáních jako myokard, jaterní parenchym a slezina, vylučován je žlučí. Proto je zobrazení v těchto oblastech limitováno 22. Pro zvýšení rozlišení, především v oblasti břicha lze použít SPECT či hybridní zobrazení SPECT/CT. Vychytávání 99mTc-sestamibi se zvyšuje při aktivitě onemocnění a normalizuje se při remisi. Může být taky falešně snížen při mnohočetném myelomu rezistentním na léčbu, tím dochází k falešně negativním výsledku vyšetření. Kromě zjištění aktivity/remise onemocnění, se toto vyšetření také používá pro rozlišení monoklonální gamapatie nejasného významu a mnohočetného myelomu a je tudíž vhodnou (a levnější) alternativou, pokud není dostupné PET/CT 8. PET s 18-F- deoxyglukozou zobrazuje léze na základě jejich metabolismu glukozy, respektive vyšší potřeby a to díky lokální hustotě buněk a jejich metabolické aktivitě. Pravidlem u 19

mnohočetného myelomu je spíše menší metabolická aktivita a v případě difuzního postižení je špatně detekovatelný (hustota buněk je zde příliš nízká). Proto je použití PET u mnohočetného myelomu výhodnější spíše při solidních ložiscích a v tomto případě je vhodný i pro srovnání po chemoterapii pro měřitelnost odpovědi na léčbu 23. PET/CT je kombinací funkčního vyšetření PET s výhodami prostorového rozlišení CT. To umožňuje detekci jak medulárních, tak extramedulárních lézí s přesnou anatomickou lokalizací. Vyšetření trvá obvykle 20-40 minut. V diagnostice mnohočetného myelomu má PET/CT mnoho výhod- doba vyšetření je kratší než u celotělového zobrazení magnetickou rezonancí, je možno detekovat medulární i extramedulární léze s vysokou senzitivitou i specificitou 23. Minimální velikost léze, kterou lze rozlišit, je 5 mm. Hlavní výhodou metody je možnost zhodnocení aktivity onemocnění. Z tohoto důvodu se PET/CT používá v diagnostice odpovědi na léčbu a odhadu úspěšnosti léčby u mnoha nádorových onemocnění, především lymfomu 24,25. Na zobrazovacích metodách můžeme detekovat tři způsoby šíření tumoru: difuzní infiltrace kosti, ložisková destrukce kosti a extraoseální šíření 8. Při difúzní infiltraci, ať už částečné či generalizované, jsou přítomny jak buňky krvotvorné či tukově přeměněné kostní dřeně tak plasmocelulární infiltrativní buňky. V počátečním stadiu může být množství tukové tkáně dokonce zvýšeno, hematopoéza je zachována, jak však roste počet buněk tumoru, nahrazují normální kostní dřeň. Dochází zde k posunu, kdy stoupá podíl buněčné komponenty a klesá podíl tukové. K tomuto procesu dochází ve spongiózní kosti, která je postupně rozrušována. Velmi typická je také rychlejší progrese osteoporózy indukované mnohočetným myelomem. Jak již bylo zmíněno, destrukce kosti je řízena osteoklast-aktivujícími faktory a vedou k přímé lokální destrukci v místě solidního ložiska tumoru. Tato ložiska obsahují nádorové buňky a nádorové stroma- buňky normální kostní dřeně nejsou přítomné a stejně jako jiné tumory se chovají lokálně destruktivně. Je tedy zřejmé, že místní oslabení kosti je mnohem větší než u difúzní infiltrace nádorovými buňkami 8. Běžným nálezem je souběh jak ložiskových, tak difúzně infiltrativních změn mnohočetného myelomu. Solidní ložisko se může dále šířit do přilehlých tkání a způsobovat stejné symptomy jako jiné solidní tumory. Ačkoliv je nejčastější příčinou postižení měkkých tkání právě rozšíření primární kostní léze, mohou být přítomny i primárně měkkotkáňové tumory. Jejich šíření neodpovídá typickým charakteristikám šíření například u karcinomů, je spíše atypické, podobně jako třeba u melanomu 26. Prostý rentgenový snímek je schopen ukázat 20

pouze změny mineralizace kosti- osteoporózu či ložiskovou destrukci. Osteoporózou je více postižení axiální skelet a její kritéria jsou obdobná jako při postmenopauzálních či idiopatických formách. Pokud dochází k výrazné progresi, případně je-li obraz značně nehomogenní, vzniká podezření na neoplasmatický proces, stejně jako v případě osteoporózy u mužů a mladých lidí 1,8. Ložiskové léze jsou samozřejmě specifičtější záležitostí, zvláště když přítomnost osteoporózy u pacienta se známým onemocněním plasmatických buněk nemusí znamenat nutně příčinnou souvislost. Podle závažnosti a progrese osteoporózy často dochází ke kompresím obratlových těl. Ty prokazujeme na prostých snímcích, k posouzení případné instability je vhodné doplnit CT vyšetření. Fokální léze jsou ze své povahy vždy výsledkem růstu solidního nodulu. Tento proces je brzy viditelný v případě lebky, kde vidíme ostře ohraničené léze. Pravidlem je, že lytické léze vidíme mnohem lépe na kortice než spongiozní kosti díky kontrastu, jež tvoří okolní tkáň, například lytická ložiska spongiosní kosti obratlových těl nejsou na rentgenových snímcích prakticky viditelná, což stěžuje i sumace žeber, okolních měkkých tkání či náplň střev 1. Při CT vyšetření, podobně jako na prostých snímcích, je zobrazena porucha mineralizace kosti, ale odpadá problém se sumací. Infiltrace kosti mohou být detekovatelné, pokud se nachází uprostřed tukové tkáně, nicméně infiltrace obratlových těl je opět velmi špatně hodnotitelná (pokud není přítomna výrazná osteoporóza). CT je zlatým standardem pro posuzování stability kosti a mělo by být prováděno před vertebroplastikou pro prokázání intaktnosti kortiky 8. Na magnetické rezonanci závisí signál kostní dřeně na poměru tukové a buněčné složky a to jak na T1, tak i na T2 vážených obrazech. U dospělých se v axiálním skeletu vyskytuje červená krvetvorná kostní dřeň, zatímco v periferním skeletu již došlo k tukové konverzi- jsou zde přítomny žlutá kostní dřeň. S věkem podíl tukové složky stoupá. V typickém případě je obratlové tělo hyperintenzní na T1 vážených sekvencích a hypointenzní na T2 vážených s potlačením signálu tuku (STIR). Zvýšení podílu buněčné komponenty na úkor tukové způsobí pokles signálu na T1 a vzestup signálu na STIR. Na T1 vážených obrazech a také T2 bez potlačení signálu tuku lze pozorovat obraz charakteru pepř a sůl, cože je vlastně směs hypo a hyperintenzních teček. To odpovídá uspořádání kostní dřeně s tukovými ostrůvky a infiltraci nádorovými buňkami nízkého stupně. Tito pacienti mají nižší stadium onemocnění a není u nich vyžadována léčba. V tomto případě je potřeba správně vyhodnotit nález u mladších pacientů s vysokým podílem krvetvorné tkáně a pacientů po chemoterapii, u kterých rekonverze kostní dřeně může vést ke špatné interpretaci nálezu. Postkontrastně dochází 21

k sycení lézí, což je podstatné zejména u extraosseální složky pro posouzení prorůstání do páteřního kanálu a případnou impresi míchy a míšních kořenů a v případě dynamického kontrastního vyšetření páteře 1,8. Při PET, případně PET/CT solidní ložiskové léze zvýšeně vychytávají 18F- deoxyglukózu (FDG), nicméně jejich detekovatelnost závisí též na metabolismu okolních tkání. Senzitivita FDG-PET pak závisí na míře infiltrace kostní dřeně, pokud se jedná o infiltraci difuzní je PET často falešně negativní 27. PET je senzitivnější než prosté snímky 27, avšak méně senzitivní než multidetektorové CT 28. Tabulka 1. Charakteristiky kostních lézí na zobrazovacích metodách při mnohočetném myelomu a metastatickém postižení Distribuce Charakteristické znaky Morfologie lézí Myelom Symetrická Axiální skelet+ proximální porce dlouhých kostí+oblast ramenního a loketního kloubu Osteolytické léze častější než osteosklerotické Častá osteopenie difuzně Vzácně osteoskleróza difúzně Dobře ohraničené léze uniformní velikosti Medulární či subkortikální léze s vyklenutím kortiky Expanzivní léze, extramedullární složka Kostní metastázy Asymetrická Axiální skelet, proximální porce dlouhých kostí Osteolytické či osteosklerotické léze Vzácně osteopenie Osteoskleróza difúzně často přo karcinomu prostaty Hůře ohraničení léze různé velikosti Medulární, subkortikální či kortikální léze s destrukcí kortiky Expanzivní léze, možná měkkotkáňová složka (častější u karcinomu štítnice a ledvin) Diferenciálně diagnosticky můžeme při zobrazovacích metodách uvažovat o metastázách solidních tumorů, které se vyskytují mnohem časteji než mnohočetný myelom a jejich rozlišení je obtížné 29. Ve prospěch mnohočetného myelomu hovoří osteolytická ložiska na kalvě a diafýzách dlouhých kostí, dobře ohraničené lytické léze, léze poloměsíčitého tvaru, přítomná osteoporóza, negativní kostní scan a pokud pacient nemá známý primární tumor. U osteosklerotických lézí je možnost mnohočetného myelomu méně pravděpodobná. 22

Mnohočetný myelom také postihuje pacienty vyššího věku. Charakteristiky, které mohou pomoci v odlišení od kostních metastáz, jsou uvedeny přehledně v tabulce 1. Obtížné je i rozlišení, zda přítomná osteoporóza vznikla nezávisle na mnohočetném myelomu, či je jím indukovaná- na rentgenových snímcích či CT je toto rozlišit prakticky nemožní, pouze zobrazení magnetickou rezonancí pak prokazuje difuzní infiltraci dřeně. Degenerativní změny, zejména osteochondroza se zánětlivou reakcí okolní kosti může způsobovat bolest a změny signálu na magnetické rezonanci. Jsou zde však určité známky benigních změn- polokulovitý či trojúhelníkovitý tvar, kontakt s horní či dolní rycí plotnou, změny symetrické nad a pod jedním meziobratlovým diskem, snížení signálu a výšky tohoto disku, osteosklerotické změny na CT. Dalším velkým problémem jsou komprese obratlových těl. Při vyšetření magnetickou rezonancí může být obraz komprese při osteoporóze a při maligní infiltraci velmi podobný. Pro infiltraci jako příčinu svědčí snížení T1, zvýšení T2 signálu a postkontrastní sycení 30. 4.1.2.2 Laboratorní nálezy V krevním obraze se objevuje anémie, zvýšená sedimentace, vzácně mohou mít pacienti plasmocytovou leukémii s více než 2000 plasmocytů na ul. Sérové hladiny kalcia, urey a kreatininu. Elektroforéza proteinu a měření hladin imunoglobulinů a lehkých řetězců v séru jsou užitečné pro mapování výkyvů M proteinu, to může být nahrazeno imunoelektroforézou senzitivní i pro nízké hladiny M proteinu nezachytitelné na proteinové elektroforéze. 24hodinový sběr moči je zase podstatný pro kvantifikaci Bence-Johnosovy bílkoviny. Sérová hladina alkalické fosfatázy bývá v mezích normy i při výrazném postižení kostí a to díky absenci osteoblastické aktivity 3. Sérová M komponenta je u 53% pacientů IgG, u 25% IgA a pouze u 1% IgD, pětina pacientů má v séru a moči pouze lehké řetězce. Dvě třetiny pacientů má kromě sérové M komponenty lehké řetězce v moči. Izotop lehkých řetězců může mít vliv na prognózu. Doba přežití u pacientů s lambda isotopem lehkých řetězců je výrazně nižší než s kappa lehkými řetězci, není však jasné, zda je to z důvodů genetické predispozice nebo z toho důvodu, že lambda lehké řetězce jsou náchylnější k formování amyloidu a častěji způsobují renální selhání. Taktéž izotyp těžkých řetězců má vliv na managment léčby- u pacientů s IgM paraproteinem vzniká hyperviskozita v polovině případů ve srovnání s 2-4% u IgA a IgG komponentami 3. 23

4.1.3 Prognóza a staging onemocnění Pro stanovení prognózy u pacientů s mnohočetným myelomem se vyvinulo několik skórovacích systémů. Důvodem byla i velká variabilita očekávaného dožití- medián je 7-8 let, nicméně může být od méně než 6 měsíců, ale také více než 10 let. Tato velká variabilita plyne jednak z různé biologické povahy nádorových buněk a z různých faktorů ze strany pacienta. Znalosti těchto faktorů a povahy tumoru pomáhají definovat rizikové skupiny a optimalizovat léčbu. Během 60. a 70. let minulého století byly provedeny studie, díky kterým se podařilo určit laboratorní a klinické parametry, jež pomáhají určit prognózu. Mezi ně patři hodnoty sérového hemoglobinu, kalcia, kreatininu a závažnost kostního poškození. Kombinace těchto prognostických faktorů daly vznik stagingovým systémům 3. V roce 1975 Durie a Salmon publikovali stagingový systém Durie/Salmon 31. Ten zahrnoval hladinu a typ monoklonálního proteinu, hladinu hemoglobinu, kalcia a počet kostních lézí. Hladina kreatininu dále rozděluje pacienty na ty s nižším a vyšším rizikem v rámci všech tří skupin. Tento systém se dostal do širokého používání. Jedním z problémů tohoto systému byla například subjektivnost hodnocení kostních lézí na prostých snímcích, proto bylo navrhováno mnoho dalších stagingových systémů, včetně vylepšení systému Durie/Salmon- Durie/Salmon PLUS s přihlédnutím k novým zobrazovacím metodám celotělové magnetické rezonanci a PET/CT 32. Pro staging mnohočetného myelomu je optimální provést celotělové vyšetření celotělovou magnetickou rezonancí, je-li dostupná. Pokud ne, je vhodné provést alespoň magnetická rezonance celé páteře s doplněním prostých snímků periferního skeletu, případně low-dose celotělové CT 8. Stagingové systémy Durie/Salmon a Durie/Salmon PLUS jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3. Během osmdesátých let se jako jeden silný prognostický faktor objevila hladina sérového β2- microglobulinu(sβ2m). Dalšími novými prognostickými faktory, které spolu s hladinou Sβ2M zlepšili přesnost stagingu, byly hladiny C-reaktivního proteinu, albuminu a proliferační aktivita buněk kostní dřeně (15,16). Nicméně po dlouhou dobu nebylo dosaženo shody, které prognostické faktory by se měly s Sβ2M kombinovat. V roce 2005 byl publikován Mezinárodní stagingový systém mnohočetného myelomu dle výsledků multicentrické studie Mezinárodní myelomové skupiny 33. Z mnoha možných prognostických faktorů byla na základě statistické analýzy více kombinací vybrána hladina Sβ2M a sérového albuminu. Nový stagingový systém uveden v tabulce 4. 24

Tabulka 2. Stagingový systém pro mnohočetný myelom Durie/Salmon I.stadium Jsou splněny všechny níže uvedené podmínky: 1. koncentrace hemoglobinu > 100 g/l 2. koncentrace Ca do 3 mmol/l 3. normální kostní struktura anebo solitární kostní ložisko plazmocytomu II. stadium III. stadium 4. relativně nízká koncentrace M-Ig: a) M-IgG < 50 g/l, b) M-IgA < 30 g/l, c) exkrece lehkých řetězců v moči do 4 g/24 hodin. Nejsou splněny podmínky prvního ani třetího stadia. Je splněna alespoň jedna z následujících podmínek: 1. koncentrace hemoglobinu < 85 g/l 2. zvýšená koncentrace Ca nad 3 mmol/l 3. více než 3 osteolytická ložiska 4. vysoké koncentrace M-Ig: a) M-IgG > 70 g/l, b) M-IgA > 50 g/l, c) vyloučení více než 12 g lehkých řetězců moče za 24 hodiny. Tabulka 3. Stagingový systém pro mnohočetný myelom Durie/Salmon PLUS MGUS žádné postižení stadium IA solitární plasmocytom, minimální difúzní postižení (osteopenie) stadium IB < 5 ložisek nebo mírné difúzní změny (pestrý obraz v < 3 oblastech) stadium II A/B* 5 20 ložisek nebo střední stupeň difúzních změn (pestrý obraz ve 3 oblastech) stadium III A/B* > 20 ložisek nebo výrazné postižení difúzními změnami ve 3 oblastech *Klasifikace A: Je-li hodnota kreatininu v seru < 177 μmol/l a není přitomno žádné extramedularni postiženi. Klasifikace B: Je-li hodnota seroveho kreatininu 177 μmol/l nebo je zjištěno extramedularni postiženi. 25

Tabulka 4. Mezinárodní prognostický index pro mnohočetný myelom I. Klinické stadium - beta2-mikroglobulin < 3,5 a albumin > 35g/l nebo = 35g/l. II. Klinické stadium - beta2-mikroglobulin < 3,5 a albumin < 35g/l nebo beta2-mikroglobulin 3,5-5,5 a albumin >35g/l nebo = 35g/l. III. Klinické stadium - beta2-mikroglobulin > 5,5. Případný pozitivní nález na MR páteře při negativním rtg skeletu posunuje pacienta do vyššího stadia, které označujeme jako II (MR) nebo III (MR). 4.1.4 Léčba Asi 10% pacientů má doutnající myelom, což je forma onemocnění s velmi pomalou progresí. U těchto pacientů je indikována pouze symptomatická léčba- v případě anémie, hyperkalcémie, progrese kostních lézí, renální dysfunkce, zvyšování hladiny M proteinu a/nebo Bence Jonesovy bílkoviny či opakované infekce 3. U pacientů se solitárním plasmocytomem a extramedulárím plasmocytomem se pro zlepšení prognózy s výhodou využívá lokální radioterapie o dávce kolem 40 Gy. Malá část z těchto pacientů má skrytou infiltraci kostní dřeně, která se projeví nedostatečným poklesem hladiny M- proteinu či jejím opětovným zvýšením několik měsíců po terapii. Tito pacienti dobře reagují na systémovou terapii 3. Pacienti se symptomatickým a/nebo progresivním myelomem vyžadují léčbu. Ta se obecně rozděluje na dva druhy: systematická terapie pro účely kontroly nad progresí onemocnění a symptomatická podpůrná léčba. Léčba má tedy jednak efekt zlepšení prognózy pacienta a jednak zlepšení kvality života. Standardní iniciální léčba nově diagnostikovaného myelomu se řídí tím, zda je pacient vhodným kandidátem na vysokodávkovou chemoterapii s následnou autologní transplantací kostní dřeně. U pacientů, u kterých je transplantace zvažována, by neměl být podáván melphalan (jenž byl dříve v kombinaci s prednisonem zlatým standardem léčby), protože může poškozovat kmenové buňky, což později komplikuje jejich sběr. Nynějším standardem pro pacienty s nově diagnostickým myelomem jsou novější chemoterapeutika jako thalidomid v kombinaci glukokortikoidy- například dexamethasonem 3,34. 26

U skupiny pacientů, kteří kandidáty pro transplantaci nejsou, lze kromě kombinace určené pro pacienty před transplantací, možno použít alkalizující léky- jako již zmíněny melphalan v kombinaci s prednizonem. Při relapsu myelomu je možno použít novější terapeutika jako lenalidomid a/nebo bortezomib. Podpůrná léčba cílená na komplikace onemocnění je stejně důležitá jako primární protinádorová terapie. Hyperkalcémie dobře reaguje na bisphosfonáty, terapii glukokortikoidy a hydrataci. Pro inhibici resorpce kosti jako jeden z účinků glukokortikoidů se přidává kalcitonin. Jako prevenci zhoršení renálních funkcí při léčbě je potřeba dbát na dostatečnou hydrataci, která i zlepšuje vylučování lehkých řetězců a kalcia. V případě akutního renálního selhání je plasmaferéza desetinásobně účinnější pro odstranění lehkých řetězců než peritoneální dialýza 3. V případě neurologické symptomatiky ve smyslu syndromu kaudy je indikována akutní magnetická rezonance, s následným ozářením v případě průkazu komprese míchy či durálního vaku. Mezi podpůrnou léčbu patří i ošetření patologických fraktur. Ty nejčastěji vznikají v oblasti páteře- zde je možná operační stabilizace, případně vertebroplastika/kyfoplastika. Ta může být využita jednak v případě komprese a také v případě výrazných bolestí při infiltraci kostní dřeně obratlového těla. Tyto výkony zahrnují intraoseální injekci acrylického cementu za lokální anestézie. Zatímco u vertebroplastiky dochází k aplikaci cementu přímo, u kyfoplastiky se zavádí nejdříve instrumentárium, poté se nafoukne balónek, případně dojde k extenzi rigidního polymeru 1,3. 4.2 Waldströmova makroglobulinemie Waldströmova makroglobulinémie je onemocnění středního a staršího věku. Vzniká poruchou diferenciace B-lymfocytů, které je spojené s produkcí monoklonálních makroglobulinů. Symptomy tohoto onemocnění zahrnují slabost, ztráty na váze, tendence ke krvácení, dyspnoe, změny osobnosti. Fyzikální nálezy pak zahrnují krvácení do sítnice, hepatosplenomegalie a lymfadenopatie. Laboratorní nálezy zahrnují anémii, zvýšenou sedimentaci, zvýšenou viskozitu krve a hyperglobulinémii. Součástí klinické manifestace je buněčná infiltrace do různých orgánů (lymfocyty, plasmatické buňky, histiocyty a mastocyty) 1,3. Radiologické nálezy na skeletu při Waldströmově makroglobulinémii jsou obdobné jako u mnohočetného myelomu. Dochází k osteopenii, řídnutí trámčiny a endostální erozi. Zbylá trámčina zhrubne a může vést k lokální osteoskleróze. Osteolytické léze se objevují v 10-15%. 27

Běžné je postižení pánevního skeletu s predominancí v oblasti paraacetabulární. V případě vyšetření magnetickou rezonancí se postižení páteře projevuje jako difuzní či skvrnitý obraz podobný postižení při myelomu. Může docházet i ke kompresi obratlových těl. Další manifestací Waldströmovy makroglobulinémie může být nekróza hlavice humerů a femorů, která vzniká v souvislosti s hyperviskozitou krve 3. 4.3 POEMS POEMS syndrom je paraneoplastický syndrom při malignitě plasmatických buněk. Název se skládá z počátečních písmen hlavních příznaků- P=polyneropatie, O=organomegalie, E=endokrinopatie, M= monoklonální gamapatie, S= skin, čili kožní léze 35. Pro určení diagnózy není třeba splňovat všechny výše uvedené příznaky. Některé důležité symptomy zkratka neobsahuje, jako například edém papily, sklerotické kostní léze, sklon k trombóze nebo trombocytóza/erytrocytóza. Patogeneze syndromu není zcela jasná. Toto onemocnění se objevuje hlavně u mladších jedinců a ve srovnání s mnohočetným myelomem má méně agresivní průběh, nicméně i tak je prognóza nepříznivá s udávaným mediálnem přežití 33-165 měsíců 35. Od klasického mnohočetného myelomu tento syndrom odlišuje několik charakteristik- mezi hlavní symptomy patří neuropatie, dysfunkce endokrinního systému a převodnění, naopak symptomy jako bolest zad, výrazná infiltrace dřeně nebo renální selhání jsou vyjádřeny málo nebo vůbec. Jsou přítomné vysoké hladiny endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Ve většině případů jsou přítomny osteosklerotické léze. Tyto léze jsou nejčastěji lokalizovány při úponu šlach a ligament. Obzvláště charakteristické jsou nepravidelné kostní výrůstky ze zadních komponent páteřeartikulačního, transverzálního a spinózního výběžku. Stejné nálezy bývají v okolí sakroiliakální synchondrózy a kostovertebrálních skloubení. VEGF je dnes považován za ukazatel, který nejlépe koresponduje s aktivitou onemocnění 36 38. Stejně jako u mnohočetného myelomu je stanovení diagnózy otázka kombinace klinických a laboratorních nálezů. 4.4 Kostní metastázy Kostní metastázy jsou poměrně časté a ovlivňují kvalitu a délku přežívání u pacientů s maligním onemocněním. Metastazování do kostí dochází častěji u dospělých a dochází k němu až při 28

pozdějších fázích onemocnění s tím, že do kosti může metastazovat každá malignita, karcinomy však častěji než sarkomy, u dospělých je to nejčastěji karcinom prsu, plic, prostaty, štítnice a ledvin, u dětí pak neuroblastom. Šíření metastatického procesu je obvykle hematogenní, přímé přerůstání není časté. Kostní metastázy rozdělujeme na osteoblastické, kdy převažuje novotvorba kosti a osteolytické, kdy naopak převažuje destrukce. Nejčastější lokalizací kostních metastáz je axiální skelet a proximální dlouhé kosti končetin, u dětí vzhledem k vyššímu poměru červené kostní dřeně je častější metastazování do všech částí skeletu, nejvíce u neuroblastomu a leukémie. Raritněji mohou distální kosti postihovat metastázy karcinomu plic, prsu a ledvin 1. 4.4.1 Zobrazovací metody Zobrazovací metody, jejich limitace a výhody jsou obdobné jako u mnohočetného myelomu. Rentgenové snímky mají pro detekci častných metastáz nízkou senzitivitu (mineralizace kosti musí být snížena o 30-50%, aby byly léze na rtg detekovatelné). Osteolytické léze tvoří 70%, nejčastější origo jsou ledviny, karcinom prsu, štítné žlázy a gastrointestinálního traktu 1. Osteoblastické tvoří 15%, s nejčastějšími origy karcinomem prostaty, prsu, cervikálního karcinomu, ovariálního karcinomu, karcinomu močového měchýře, carcinoidu a osteosarkomu. Tabulka 5. Nejčastější typy primárních tumorů a jejich kostních metastáz Primární fokus Typ léze vyšetřovací scintigrafie nález při pitvě metody karcinom prsu lytické; smíšené; často 30-50 52-67 57-73 blastické karcinom plic lytické; smíšené; někdy 14-25 54-64 19-32 blastické karcinom ledvin lytické 20-32 33-60 23-45 karcinom štítné lytické 8 43 19-50 žlázy karcinom prostaty většinou blastické, někdy 33-35 62-92 57- lytické Zdroj: Wilner D., Radiology of Bone Tumors and Allied Disorders, Philadelphia:WB Saunders, 1982, p 3646 29