Farmakokinetická analýza Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
PK analýza Vliv organismu na lék Vliv léku na organismus Extravaskulární aplikace absorpce (first-pass) biologická membrána i.v. aplikace Plasma vázaná frakce distribuce Tkáň (farmakologický efekt) volná frakce eliminace Terapeutický efekt
PK analýza
Přístupy k farmakokinetické analýze Kompartmentové modely Nekompartmentové modely statistické momenty Časové konstanty Fyziologické farmakokinetické modely
Kompartmentová analýza 1. Látka vstupuje do systému, a je z něj vylučována, pouze prostřednictvím centrálního kompartmentu. 2. Mezi centrálním a periferními kompartmenty dochází k reverzibilnímu transferu farmak/metabolitů. 3. Pohyb látek mezi kompartmenty v systému je možno popsat kinetikou prvního řádu tedy pohyb je závislý na koncentraci. Výjimkou je kinetika nultého řádu, kdy pohyb nezávisí na koncentraci, ale je konstantní (saturace transportérů, enzymů apod.).
Jednokompartmentový model i.v. podání léčiva (D) C = D Vd eliminace léčiva (ke) Pokles koncentrace léčiva v kompartmentu je zapříčiněn výhradně jeho eliminací: 100,0 Koncentrace látky v krvi 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 0 20 40 60 80 100 120 Čas
Distribuční objem C = D Vd Vd = D C 0
Jednokompartmentový model Vd = D C 0
Jednokompartmentový model i.v. podání léčiva (D) D C= Vd eliminace léčiva (ke) Diferenciální rovnice: dc dt = C. k e Exponenciální rovnice: C t = C. e 0 k e t
Dvoukompartmentový model Dvoukompartmentový model je složen z centrálního (krevní cirkulace a bohatě prokrvené orgány ) a periferního (méně prokrvená tkáň) kompartmentu. distribuce i.v. podání léčiva (D) Plasma (C1) k12 Tkáň (C2) k21 eliminace (k e ) Pokles koncentrace v centrálním kompartmentu je vedle eliminace zapříčiněn také distribucí do periferního kompartmentu.
i.v. podání léčiva (D) Plasma (C1) distribuce k12 Tkáň (C2) Dvoukompartmentový model k21 eliminace (k e ) Diferenciální rovnice pro centrální kompartment dc dt 1 = C 1.( k C k e + k12 ) + 2 21 Diferenciální rovnice pro periferní kompartment dc dt 2 = C k 1 12 C 2 k 21 k 12 a k 21 jsou rychlostní konstanty prvního řádu mezi centrálním a periferním kompartmentem a udávají množství látky transferované mezi oběma kompartmenty za jednotku času.
Dvoukompartmentový model Transformací obou diferenciálních rovnic dostaneme biexponenciální funkci: C = A. e αt + B. e βt t
Dvoukompartmentový model C t αt + B e βt = A. e. distribuční fáze eliminační fáze
Model s absorpčním kompartmentem Tento model počítá s extravazálním podáním látky, a tedy s nutností absorpce léčiva do centrálního kompartmentu. Extravaskulární aplikace léčiva (Ca) absorpce (k a ) Plasma (C1) distribuce k12 k21 Tkáň (C2) eliminace (k e )
Model s absorpčním kompartmentem Extravaskulární aplikace léčiva (Ca) absorpce (k a ) distribuce Plasma (C1) k12 k21 Tkáň (C2) eliminace (k e ) Diferenciální rovnice pro absorpční kompartment dc dt a = C a k a Diferenciální rovnice pro centrální kompartment dc dt 1 = C1.( ke + k12 ) + C2k21 + C a k a Diferenciální rovnice pro periferní kompartment dc dt 2 = C k 1 12 C 2 k 21
Model s absorpčním kompartmentem
Plocha pod křivkou - AUC Rovnici popisující plasmatické hladiny léčiva po extravazálním podání lze opět vyjádřit jako součet exponenciál, v praxi je však významnější integrace koncentrací v časovém průběhu, odpovídající ploše pod koncentrační křivkou (AUC z anglického Area Under the Curve). Tedy: t 0 Cdt = AUC
Výpočty základních farmakokinetických parametrů
Plocha pod křivkou (AUC) Udává, jaké množství nezměněného léčiva je systémově dostupné pro farmakologické účinky a biotransformaci. AUC se využívá převážně ve studiích sledujících biologickou dostupnost (tzv. bioavailability) po perorálním podání. AUC t = 0 Cdt A AUC = + α B β
Biologická dostupnost (F) Udává, jaká frakce z podané látky se dostane do krevního oběhu. Počítá se jako podíl ploch pod křivkou po extravazálním a intravenózním podání.
Biologická dostupnost (F) Pro perorálně podaná léčiva se tedy vypočítá jako: AUCp.o. F= AUCi.v.
Plasmatická clearance (Cl) Objem plasmy, který se kompletně a ireverzibilně očistí od dané látky za určité období. Cl = Cl = D AUC FD AUC Cl = βvd
Orgánová clearance Důležitá v případech, kdy se daný orgán (ledviny, játra) podílí hlavní měrou na eliminaci léčiva.
Biologický poločas (t 1/2 ) Doba, za kterou klesne koncentrace léčiva v plasmě na polovinu. Pro charakterizaci eliminace není tento parametr tak vhodný jako clearance. Důležitý pro stanovování dávkovacího schématu u opakovaného podání látek nebo u infúze.
Biologický poločas (t 1/2 ) C t = C. e 0 βt ln C = ln 2C βt 1/ 2 ln C t = C 0 βt βt 1 = / 2 ln 2 ln C 2 = ln C βt 1/ 2 t 1 = / 2 ln 2 β 0.693 t 1 = / 2 β
Konstantní a opakované podání léčiva Infúze Opakované podání per os Speciální lékové formy s postupným uvolňováním
Konstantní a opakované podání léčiva
Infúze Vstup léčiva do centrálního systému neprobíhá kinetikou prvního řádu (jako u absorpce), ale je konstantní (tzv. kinetika nultého řádu).
Důležité parametry infúze Koncentrace v ustáleném stavu (Css) závisí na clearance a rychlosti infúze: C ss = Q Cl Čas dosažení Css závisí na biologickém poločasu léčiva. (je potřeba asi 4-5 poločasů k dosažení ustálené hladiny)
Důležité parametry infúze
Infúze: nárazová a udržovací dávka Nárazová dávka = bolusová aplikace léčiva k rychlému dosažení terapeutických hladin. D = C ss Vd Udržovací dávka = infúzní aplikace pro udržení požadované koncentrace. Q = C ss Cl
Opakované perorální podání Ustálená koncentrace: C ss = Nárazová dávka: D = C FD TCl ss Udržovací dávka: F Vd D = C ss F Cl
Opakované podání Pro opakované podání léčiv platí následující pravidla: 1. Hladina Css bude dosažena po asi 4-5 biologických poločasech. 2. Jakákoliv změna v dávkovacím schématu si vyžádá 4-5 poločasů na ustanovení nové Css. 3. Po přerušení dávkování bude trvat 4-5 poločasů, než klesne hladina pod zanedbatelnou koncentraci.