Léčba LP Revlimid aktuální analýza dat RMG

Mikulášský seminář, 25. listopadu 2011, hotel Santon, Brno Léčba LP Revlimid aktuální analýza dat RMG Statistická analýza 513 pacientů 2007 06/2011 Vladimír Maisnar za

Pacienti léčeni Revlimidem dle center Celkový počet záznamz znamů N = 513 Brno N = 215 Jiné N = 12 Plzeň N = 0 38.5 % 1.1 % % 18.3 % VFN Praha N = 76 11.8 % 2 % 9.2 % Hradec Králov lové N = 64 FNKV N = 47 Olomouc N = 99

Zahájení léčby Revlimidem Rok zahájení* 21% 3% 7% 28% Rok zahájení 2007 13 (2.5%) 2008 35 (6.8%) 2009 142 (27.8%) 2010 212 (41.5%) 2011 109 (21.3%) 41% 2007 2008 2009 2010 2011 * Neznámo u 2 pacientů

Základní charakteristika souboru 57% Podíl pacientů (%) Pohlaví muži ženy Typ paraproteinu 80 60 40 20 0 N=287 N=81 N=42 43% Podíl pacientů (%) N=19 IgG IgA LC ostatní 25 20 15 10 5 0 Podíl pacientů (%) <45 45-49 Věk 25 20 15 10 5 0 <3 3-5,9 50-54 55-59 Věk (roky) Follow-up 60-64 65-69 70-74 75-79 >79 6-8,9 9-11,9 12-14,9 15-17,9 N 510 mean (SD) 65.4 (9.7) median 65.8 min-max 18.3-87.6 N 507 mean (SD) 11.2 (9.7) median 8.9 min-max -49.5 >17,9 Follow-up (měsíce)

Základní charakteristika souboru (diagnóza) Stádium D-S Stádium A-B Stádium ISS 59% 33% 85% 22% 24% 12% 5% 14% 1% 32% 13% I II III A B 1 2 3 neznámo neznámo neznámo

Základní charakteristika souboru (zahájení aktuální léčby) Stádium D-S Stádium A-B Stádium ISS 62% 84% 25% 15% 24% 4% 10% 9% 7% 34% 26% I II III A B 1 2 3 neznámo neznámo neznámo

Před zahájením aktuální léčby Počet předchozích linií 25% 24% 15% 15% 21% 0 linií 1 linie 2 linie 3 linie 4 linie Podíl pacientů (%) 100 85.2 80 7 60 45.0 40 2 20 9.2 0 >1 >2 >3 >4 >5 Počet předchozích linií Počet předchozích linií 0 linií 76 (14.8%) 1 linie 75 (14.6%) 2 linie 131 (25.5%) 3 linie 124 (24.2%) 4 linie 60 (11.7%) 5 linií 25 (4.9%) 6 linií 13 (2.5%) 7 linií 7 (1.4%) N 513 mean (SD) 2.4 (1.6) median 2.0 min-max -8.0 8 linií 2 (%) došlo k významnému posunu použití do časnějších fází léčby: 2009 mean 3.2, 2010 3.0, 2011 medián 2.0

Léčba v různých fázích onemocnění 2. linie 3. linie 4+ linie celkem RD therapy (Revlimide + Dexamethasone) 29 (38.7%) 45 (34.4%) 111 (48.1%) 185 (42.3%) Other Revlimid based combination 14 (18.7%) 27 (2%) 30 (13.0%) 71 (16.2%) RAD junior therapy (Revlimid-Adriamycin+ Dexamethasone) 7 (9.3%) 18 (13.7%) 20 (8.7%) 45 (1%) RCD junior therapy (Revlimide + Cyclophosphamide + Dexamethasone) RAD senior therapy 6 (8.0%) 12 (9.2%) 15 (6.5%) 33 (7.6%) 6 (8.0%) 8 (6.1%) 14 (6.1%) 28 (6.4%) RCD senior therapy 2 (2.7%) 6 (4.6%) 9 (3.9%) 17 (3.9%) RP junior therapy (Revlimide + Prednisone) 0 (%) 2 (1.5%) 10 (4.3%) 12 (2.7%) Revlimid monotherapy 5 (6.7%) 1 (%) 5 (2.2%) 11 (2.5%) RP senior therapy 1 (1.3%) 3 (2.3%) 5 (2.2%) 9 (2.1%) RAD induction followed by Autologous stem cell transplantation 3 (4.0%) 3 (2.3%) 2 (%) 8 (1.8%) Other Revlimid based induction followed by Autologous stem cell transplantation RVD therapy induction (Revlimide + Velcade + Dexamethasone) RCD induction followed by Autologous stem cell transplantation 0 (%) 0 (%) 6 (2.6%) 6 (1.4%) 1 (1.3%) 3 (2.3%) 1 (%) 5 (1.1%) 0 (%) 1 (%) 3 (1.3%) 4 (%) RD induction followed by Autologous stem cell transplantation 1 (1.3%) 1 (%) 0 (%) 2 (%) RVD induction followed by Autologous stem cell transplantation 0 (%) 1 (%) 0 (%) 1 (%)

Průběh léčby 28% Režim léčby 20% Podíl pacientů (%) monoterapie 2.5% RP 4.1% 49% monoterapie trojkombinace 3% dvojkombinace ostatní RD RAD RCD RVD ostatní 1.2% 16.8% 9.7% 2% 45.6% Přehled režimů léčby monoterapie 13 (2.5%) RP 21 (4.1%) RD 234 (45.6%) RAD 86 (16.8%) RCD 50 (9.7%) RVD 6 (1.2%) ostatní 103 (2%) podíl 2- a 3-kombinací nadále zůstává přibližně stejný

Průběh léčby Počet dávek v cyklu Dávka na začátku léčby Podíl pacientů (%) 100 80 60 40 20 0 N=39 N=420 11 21 ostatní Plánovaný počet dávek v cyklu (N=471) 11 39 (8.3%) 21 420 (89.2%) ostatní 12 (2.5%) Podíl pacientů (%) 100 80 60 40 N=12 N=54 20 0 N=18 N=382 N=9 10 15 25 ostatní Dávka (mg) Dávka na začátku léčby (N=463) 10 mg 54 (11.7%) 15 mg 18 (3.9%) 25 mg 382 (82.5%) ostatní 9 (1.9%) Délka cyklu byla u všech v pacientů 28 dnů.

Průměrná denní dávka (mg) dle linie Celkem 2007 2008 2009 2010 2011 Celkem Průměrná denní dávka N=442 N=10 N=30 N=137 N=194 N=71 průměr (SD) 22.2 (6.8) 12.9 (7.8) 22.4 (5.0) 2 (6.1) 23.8 (7.3) 22.8 (5.1) medián 25.0 1 25.0 25.0 25.0 25.0 min-max 1.1-10 1.6-25.0 1-33.3 1.1-36.8 1.3-10 5.0-25.4 1.linie Průměrná denní dávka N=66 N=9 N=1 N=42 N=14 průměr (SD) 21.7 (12.0) 11.5 (6.9) 1 --- 24.5 (13.1) 2 (7.1) medián 25.0 1 1 25.0 25.0 min-max 1.6-10 1.6-25.0 1-1 9.3-10 5.0-25.0 Relaps celkem Průměrná denní dávka N=376 N=1 N=29 N=137 N=152 N=57 průměr (SD) 22.2 (5.4) 25.0 22.8 (4.5) 2 (6.1) 23.6 (4.7) 23.2 (4.4) medián 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 min-max 1.1-36.8 25.0-25.0 12.5-33.3 1.1-36.8 1.3-27.2 1-25.4 1.relaps Průměrná denní dávka N=60 N=1 N=11 N=30 N=18 průměr (SD) 23.8 (4.2) --- 23.6 19.8 (7.7) 25.0 () 24.2 (3.5) medián 25.0 23.6 25.0 25.0 25.0 min-max 1.1-25.0 23.6-23.6 1.1-25.0 23.9-25.0 1-25.0 2.relaps Průměrná denní dávka N=108 N=2 N=34 N=49 N=23 průměr (SD) 22.6 (5.1) --- 23.8 (1.8) 21.1 (5.6) 23.0 (5.5) 23.9 (2.9) medián 25.0 23.8 25.0 25.0 25.0 min-max 2.3-27.2 22.5-25.0 1-25.0 2.3-27.2 13.3-25.4 3. a vyšší relaps Průměrná denní dávka N=208 N=1 N=26 N=92 N=73 N=16 průměr (SD) 21.6 (5.8) 25.0-25.0 22.7 (4.7) 19.9 (6.1) 23.4 (5.0) 21.3 (6.3) medián Česká myelomová 25.0 skupina spolupracuje 25.0 s lékaři 25.0 v ČR a SR při 21.5 zajištění nových 25.0 léků 25.0 min-max 1.3-36.8 pro léčbu nemocných 25.0-25.0 s mnohočetným 12.5-33.3 myelomem 2.6-36.8 1.3-26.2 1-25.0

Průměrná denní dávka (mg) dle centra Celkem 2007 2008 2009 2010 2011 Brno Průměrná denní dávka N=201 N=5 N=19 N=49 N=92 N=36 průměr (SD) 21.5 (8.2) 9.4 () 21.3 (5.1) 17.6 (6.0) 23.9 (9.4) 22.2 (5.5) medián 25.0 1 23.6 17.6 25.0 25.0 min-max 2.5-10 8.1-1 1-25.0 1-25.0 2.5-10 5.0-25.4 Hradec Králové Průměrná denní dávka N=52 N=2 N=18 N=26 N=6 průměr (SD) 23.4 (5.1) --- 29.2 (5.9) 21.7 (6.9) 24.9 () 2 (7.0) medián 25.0 29.2 24.2 25.0 25.0 min-max 2.6-36.8 25.0-33.3 2.6-36.8 22.1-25.0 1-25.0 Olomouc Průměrná denní dávka N=92 N=6 N=32 N=37 N=17 průměr (SD) 21.9 (5.5) --- 22.1 (4.1) 18.9 (6.4) 23.1 (5.0) 25.0 () medián 25.0 23.8 18.5 25.0 25.0 min-max 1.1-25.8 14.4-25.0 1.1-25.0 1.3-25.8 25.0-25.0 FNKV Průměrná denní dávka N=34 N=2 N=11 N=16 N=5 průměr (SD) 24.4 (3.2) --- 25.0 () 25.0 () 23.8 (4.7) 25.0 () medián 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 min-max 6.3-25.0 25.0-25.0 25.0-25.0 6.3-25.0 25.0-25.0 VFN Praha Průměrná denní dávka N=56 N=5 N=1 N=26 N=20 N=4 průměr (SD) 22.4 (6.0) 16.3 (1) 25.0 23.5 (3.3) 22.7 (6.9) 21.3 (7.5) medián 25.0 2 25.0 25.0 25.0 25.0 min-max 1.6-25.0 1.6-25.0 25.0-25.0 15.0-25.0 2.3-25.0 1-25.0 Jiné Průměrná denní dávka N=1 N=3 N=3 průměr (SD) --- --- --- 25.0 25.0 () 2 (8.7) medián Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při 25.0 zajištění nových 25.0 léků 25.0 min-max 25.0-25.0 25.0-25.0 1-25.0

Průběh léčby léčba ukončena Průběh léčby Podíl pacientů (%) 25 20 15 10 5 0 <2 2-3,9 4-5,9 6-7,9 8-9,9 Délka léčby (měsíce) 10-11,9 Počet cyklů N 406 mean (SD) 5.1 (2.7) median 4.0 min-max -19.0 >11,9 Délka léčby N 396 mean (SD) 5.5 (3.3) měsíce median 5.2 měsíce min-max -26.0 měsíce Celková kumulativní dávka N 403 mean (SD) 2 108.9 (1 33) mg median 1 925.0 mg min-max 2-5 775.0 mg Průměrná denní dávka N 403 mean (SD) 22.1 (7.0) mg median 25.0 mg min-max 1.1-10 mg

Průběh léčby 15% neukončena Léčba 85% Léčebná odpověď (N=417) scr 9 (2.2%) CR 14 (3.4%) VGPR 38 (9.1%) PR 122 (29.3%) MR 36 (8.6%) SD 54 (12.9%) PG 144 (34.5%) ukončena Podíl pacientů (%) 40 30 20 10 0 Léčebná odpověď N=14 N=9 N=38 CR scr VGPR PR MR SD PG ORR 183 (43.9%) CBR 219 (52.5%) N=122 N=54 N=36 ORR = léčebná odpověď PR a lepší CBR = léčebná odpověď MR a lepší N=144 2009 2010 14 (22%) 49 (36,3%) léčebná odpověď musí vydržet > 60 dnů!

Nežádoucí příhody Výskyt Přehled 9% 5% St. 0 St. 1 St. 2 St. 3 St. 4 Trombocytop. před léčbou (N=463) 343 (74.1%) 92 (19.9%) 14 (3.0%) 10 (2.2%) 4 (%) Neuropatie vstupně (N=464) 252 (54.3%) 114 (24.6%) 78 (16.8%) 17 (3.7%) 3 (%) ne ano neuvedeno 86% Neuropatie po léčbě (N=425) 269 (63.3%) 93 (21.9%) 49 (11.5%) 14 (3.3%) (%) Nausea, zvracení (N=427) 366 (85.7%) 41 (9.6%) 16 (3.7%) 4 (%) (%) Nechutenství (N=429) 363 (84.6%) 44 (1%) 20 (4.7%) 2 (%) (%) Průjem (N=427) 356 (83.4%) 37 (8.7%) 27 (6.3%) 7 (1.6%) (%) Zácpa (N=428) 374 (87.4%) 32 (7.5%) 19 (4.4%) 3 (%) (%) Únava, slabost (N=431) 220 (5%) 132 (3%) 68 (15.8%) 11 (2.6%) (%) Trombosa, embolie (N=427) 403 (94.4%) 2 (%) 5 (1.2%) 15 (3.5%) 2 (%) Infekční komplikace (N=431)* 187 (43.4%) 55 (12.8%) 118 (27.4%) 58 (13.5%) 9 (2.1%) Trombocytopenie (N=428) 180 (42.1%) 119 (27.8%) 52 (12.1%) 46 (1%) 31 (7.2%) Neutropenie (N=428)** 137 (32.0%) 69 (16.1%) 64 (15.0%) 122 (28.5%) 35 (8.2%) Anemie (N=427) 89 (2%) 116 (27.2%) 155 (36.3%) 53 (12.4%) 14 (3.3%) Podíl pacientů (%) 100 80 60 40 20 0 N=432 N=255 st. 1-2 st 3-4 *U 4 pacientů byl NÚ st. 5. ** U 1 pacienta byl NÚ st.5.

Nežádoucí příhody Výskyt Přehled 9% Podíl pacientů (%) ne 5% ano neuvedeno 100 80 60 40 20 0 N=432 st. 1-2 st 3-4 Trombobocytopenie vstupně Neuropatie vstupně Neuropatie po léčbě Nausea, zvracení 86% Nechutenství Průjem Zácpa Únava, slabost Trombosa, embolie Infekční komplikace Trombocytopenie Neutropenie Anemie N=255 NÚ st. 1-2 NÚ st. 3-4 NÚ st. 5 2 4 13 15 15 12 23 33 1 31 1 41 0 2 40 40 3 46 63 3 0 20 40 60 80 4 3 16 18 37 1 16 0

Analýza přežití u pacientů s ukončenou léčbou TTP PFS DOR TTP PFS DOR N 373 373 157 Medián přežití 12.0 měsíce 1 měsíce 11.8 měsíce jednoleté přežití 49.6% 43.3% 47.3% 5-95% IS 43.7-55.5% 37.7-48.9% 36.8-57.8% pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití u senzitivních pacientů TTP PFS DOR pouze pacienti s relapsem TTP PFS DOR N 144 144 135 Medián přežití 14.0 měsíce 12.9 měsíce 11.7 měsíce jednoleté přežití 62.8% 56.7% 49.9% 5-95% IS 52.7-72.9% 46.9-66.6% 38.4-61.3%

Analýza přežití OS od diagnózy OS od zahájení aktuální léčby 0 50 100 150 200 250 N=432 Medián přežití 9 měsíců pětileté přežití 72.2 % 5-95% IS 67.5-76.9 % N=432 Medián přežití 16.4 měsíce jednoleté přežití 6 % 5-95% IS 55.5-66.3 % pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle ISS TTP PFS p=10 Stage 1 Stage 2 Stage 3 p=16 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle ISS DOR OS od zahájení aktuální léčby p=07 Stage 1 Stage 2 Stage 3 p=32 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle ISS OS od diagnózy p<01 Stage 1 Stage 2 Stage 3 0 50 100 150 200 250 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle kombinace léčby TTP PFS p=19 Monoterapie Dvojkombinace Trojkombinace Ostatní p=76 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle kombinace léčby DOR OS od zahájení aktuální léčby p=49 Monoterapie Dvojkombinace Trojkombinace Ostatní p=18 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle kombinace léčby OS od diagnózy p=23 Monoterapie Dvojkombinace Trojkombinace Ostatní 0 50 100 150 200 250 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle začlenění do studie TTP PFS p=29 Ve studii Mimo studii p=82 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle začlenění do studie DOR OS od zahájení aktuální léčby p=02 Ve studii Mimo studii p=61 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle začlenění do studie OS od diagnózy p=94 Ve studii Mimo studii 0 50 100 150 200 250 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle centra TTP PFS p=85 FNKV Praha FNHK FN Brno VFN Praha FN Olomouc p=93 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle centra p=53 DOR FNKV Praha FNHK FN Brno VFN Praha FN Olomouc OS od zahájení aktuální léčby p=44 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle centra OS od diagnózy p=60 FNKV Praha FNHK FN Brno VFN Praha FN Olomouc 0 50 100 150 200 250 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle data zahájení léčby TTP PFS p=96 2010-2011 Před 2010 p=86 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle data zahájení léčby p=66 DOR 2010-2011 Před 2010 OS od zahájení aktuální léčby Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle data zahájení léčby OS od diagnózy p=16 2010-2011 Před 2010 0 50 100 150 200 250 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle linie nasazení léčby TTP PFS p=04 Linie 2 Linie 3 Linie 4+ p=04 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle linie nasazení léčby p=39 DOR Linie 2 Linie 3 Linie 4+ OS od zahájení aktuální léčby p=16 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Analýza přežití dle linie nasazení léčby OS od diagnózy p<01 Linie 2 Linie 3 Linie 4+ 0 50 100 150 200 250 Statistická významnost testována log rank testem; pouze pacienti s relapsem

Závěry: léčba MM LP Revlimid v ČR nadále výrazněhoršívýsledky nežregistračnístudie MM-009 a MM-010 ORR cca 60% xsoučasných 43.9% v ČR CR cca 15% xsoučasných 5.6% v ČR OS od zahájeníléčby 32.4 měsíce x16.4měsíce v ČR xobdobný výsledek jen u TTP: 11.2 měsícex12měsícův ČR vysvětlením je např. výběr nemocných do studií, většípředléčenosta vyššívěk našeho souboru (63 x 66 let), česká improvizace při nedostupnosti 10 a 15mg = 25mg ob den atd. obdobnéjsou zkušenosti týkajícíse výskytu NÚléčby