účinnost a snášenlivost losartanu u pacientů s esenciální hypertenzí: multicentrická, dvojitě slepá srovnávací studie losartanu s metoprololem J. Špinar, M. Souček, J. Vítovec, I. Řiháček, L. Kubecová, et al. Úvod Arteriální hypertenze je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním ve vyspělých zemích a její výskyt je udáván ve více jak 25 % u populace starší 18 let s výrazným nárůstem s věkem, především u systolického krevního tlaku [22]. Hypertenze je významným rizikovým faktorem pro většinu kardiovaskulárních onemocnění, nejvíce pro cerebrovaskulární příhody zejména u starších lidí [14,19]. Kardiovaskulární morbidita a mortalita může být snížena méně razantní nebo razantnější kontrolou krevního tlaku. Míra jejich snížení závisí na poklesu krevního tlaku [19]. Donedávna bylo jako nejúčinnější intervence pro prevenci kardiovaskulární morbidity a úmrtí na kardiovaskulární onemocnění u pacientů s hypertenzí uváděno snížení krevního tlaku pomocí betablokátorů a diuretik. Při podávání diuretik a betablokátorů bylo dosaženo výrazného snížení výskytu cévní mozkové příhody (CMP) (38%), ischemické choroby srdeční (ICHS) (16%) a kardiovaskulární mortality (21%) při snížení krevního tlaku o 9 10/5 6 mmhg za pět let [4]. Později bylo srovnatelných, ale nikoli lepších, výsledků dosaženo ve studiích s antagonisty vápníku a/nebo inhibitory angiotenzin konvertázy (ACE-I) [10, 11, 12, 19, 20, 24]. V mnoha srovnávacích studiích byl u antagonistů receptoru 1 pro angiotenzin II, které patří k přípravkům uvedeným na trh nedávno, prokázán srovnatelný antihypertenzní účinek s ostatními třídami při mnohem lepším bezpečnostním profilu [23]. Ale pouze u losartanu byla doposud prokázána lepší účinnost ve snižování souhrnných kardiovaskulárních příhod a především fatálních i nefatálních CMP v porovnání s široce užívaným betablokátorem atenololem u pacientů s vysokým rizikem [5]. Studie LIFE byla tedy první srovnávací studií, ve které novější antihypertenzivum mě- Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. se narodil r. 1960. Promoval na lékařské fakultě v Brně. Po vojenské službě nastoupil na II. interní kliniku FN u sv. Anny v Brně, kde pracuje dodnes. Hlavní oblastí jeho odborného zájmu je akutní i chronické srdeční selhání a hypertenze. Je autorem či spoluautorem 9 učebnic a více jak 250 odborných článků přehledných i s vlastními výsledky. Kandidátskou práci obhájil v roce 1996, habilitační v roce 1998. Je místopředsedou Pracovní skupiny Srdeční selhání při ČKS, vědecký sekretář ČKS a zastupuje Českou republiku v mezinárodní Angiotengin II College. Zabývá se klinickým výzkumem AII blokátorů, jejichž bezpečnost prokázal při podání po akutním infarktu myokardu, a využitím prostaglandinů v léčbě těžkého srdečního selhání. V roce 2002 byl jmenován profesorem vnitřního lékařství. Klíčová slova Souhrn Losartan metoprolol hypertenze účinnost snášenlivost Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, srovnávací studie antihypertenzního účinku a bezpečnosti losartanu ve srovnání s metoprololem byla provedena u 77 pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí. Hlavním kritériem pro zařazení byla hodnota diastolického tlaku měřeného vsedě (sidbp) mezi 95 a 114 mmhg a hodnota systolického tlaku měřeného vsedě (sisbp) < 180 mmhg. Primárním kritériem pro vyhodnocení byla normalizace sidbp a sisbp na konci studie. Za odpověď na léčbu byl považován pokles sidbp alespoň o 10 % a pokles sisbp alespoň o 15 %. Pacienti byli randomizováni buď na podávání losartanu v dávce 1 50 mg nebo metoprololu v dávce 2 50 mg. Randomizační poměr losartan : metoprolol byl 2:1. Pokud nebyl po 3 týdnech dosažen cílový sidbp, počáteční dávky byly zdvojnásobeny. Po 6 týdnech monoterapie byl v nutných případech k léčbě přidán hydrochlorothiazid v dávce 12,5 mg na dobu posledních 3 týdnů. Losartan a metoprolol významně snižovaly sisbp (o 20,8, resp. 16,2 mmhg) a sidbp (o 15,9, resp. 16,6 mmhg) oproti počátečním hodnotám (ve všech případech p<0,001). Mezi jednotlivými léčebnými režimy nebyly v poklesu sidbp a sisbp zaznamenány žádné významné rozdíly. U 50 % pacientů léčených losartanem a u 37 % pacientů léčených metoprololem byla zapotřebí titrace vyšší dávky. Diuretikum muselo být přidáno 25 % pacientům léčeným losartanem a 14,8 % pacientům léčeným metoprololem. Primární kritérium účinnosti, tj. dosažení normalizace krevního tlaku, bylo ve skupině léčené losartanem splněno u 72,3 % pacientů, a to jak pro sidbp, tak pro sisbp. U pacientů léčených metoprololem byly tyto výsledky 85,2 % pro sidbp a 63,0 % pro sisbp (NS). Úplná normalizace krevního tlaku (<140/90 mmhg u jednoho pacienta) byla pozorována u 55,3 % pacientů léčených losartanem a u 66,7 % pacientů léčených metoprololem (NS). Celkové odpovědi na léčbu (jak z hlediska sidbp tak z hlediska sisbp) bylo dosaženo u 76,6 % pacientů léčených losartanem a u 81,5 % pacientů léčených metoprololem (NS). U obou skupin se významně a v podobné míře snížila tepová frekvence (pokles ale neměl klinický význam). Oba léčebné režimy byly dobře snášeny. Nežádoucí účinky byly hlášeny u 16,3 % pacientů léčených losartanem a u 21,4 % pacientů léčených metoprololem (NS). Nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky. Závěr: V této studii s pacienty s mírnou až střední esenciální hypertenzí byl u losartanu i metoprololu prokázán přesvědčivý a srovnatelný antihypertenzní účinek a bezpečnostní profil. Kardiologická revue 4/02 225
lo významně lepší ochranný účinek z hlediska celkové kardiovaskulární morbidity a CMP než starší léčiva. Některé dříve provedené studie s losartanem [1,5,17,30], valsartanem [3] a irbesartanem [15,16] ukázaly antagonisté receptoru pro angiotenzin II jsou minimálně stejně účinná jako léčiva patřících do ověřených tříd, ale výskyt nežádoucích účinků byl mnohem nižší než při léčbě klasickými antihypertenzivy [6,8,9, 18,21]. Cílem studie bylo za prvé prokázat antihypertenzní účinek losartanu v dvojitě slepé studii a za druhé srovnat účinnost a bezpečnost losartanu s kardioselektivním betablokátorem metoprololem u pacientů s nekomplikovanou mírnou až střední esenciální hypertenzí. Metodika Jednalo se o multicentrickou, prospektivní, randomizovanou, dvojitě slepou klinickou studii s paralelními skupinami, prováděnou ve 4 lékařských centrech v České republice, Polsku a Slovinsku. Vhodnými pacienty byli muži i ženy ve věku 18 až 75 let s esenciální hypertenzí. Hlavním kritériem pro zařazení byla hodnota diastolického krevního tlaku měřeného vsedě (sidbp) mezi 95 a 114 mmhg a hodnota systolického krevního tlaku měřeného vsedě (sisbp) < 180 mmhg. Pacienti nesměli být v minulosti léčeni antagonisty receptoru pro angiotenzin II nebo betablokátory. U pacientů, kteří byli již léčeni jinými antihypertenzivy v monoterapii musela být kontrola krevního tlaku neuspokojivá. Při zařazení do studie tato léčiva byla vysazena. Podle rozhodnutí Národní etické komise mohli ve slovinských centrech vstoupit do studie pouze neléčení pacienti. Pro tuto studii platila obvyklá vylučovací kritéria, jako ženy ve fertilním věku bez účinné antikoncepce, sekundární hypertenze, maligní hypertenze, bradykardie < 50 tepů za min., všechny stadia atrioventrikulárního bloku, CMP nebo přechodná cerebrální ischémie v průběhu posledních 12 měsíců, infarkt myokardu v průběhu posledních 6 měsíců, srdeční selhání, angina pectoris, diabetes mellitus (s výjimkou stabilního diabetu 2. typu léčeného perorálními přípravky) atd. Studie byla schválena lokálními etickými komisemi a úřady. Pacienti museli před zařazením podepsat informovaný souhlas. Tab. 1. Vstupní charakteristika nemocných. skupina A (n = 49) skupina B (n = 28) p věk (roky) 50,6 + 12,1 54,3 + 11,1 ns výška (cm) 172,4 + 9,2 170,5 + 9,1 ns váha (kg) 81,9 + 14,2 82,8 + 12,4 ns body mass index (kg/m 2 ) 27,5 + 3,7 28,5 + 3,5 ns pozitivní rodinná anamnéza 24 (49%) 11 (39%) ns nově diagnostikovaná hypertenze 11 (22%) 6 (21%) ns fyzikální vyšetření fyziologické 42 (86%) 25 ( 89%) ns Všichni pacienti prošli run in (wash out) periodou s podáním jednotlivé dávky placeba trvající 14 dní. V případě, že kdykoli v průběhu run in periody byl naměřen krevní tlak ³ 180 mmhg a/nebo 110 mmhg, pacient byl vyřazen. Po uplynutí této fáze byli vhodní pacienti randomizováni buď na podávání losartanu (skupina A) nebo metoprololu (skupina B). Randomizační poměr losartan:metoprolol byl 2:1. Počáteční dávka losartanu byla 50 mg jednou denně a počáteční dávka metoprololu 50 mg dvakrát denně. Pokud při návštěvě po 3 týdnech dvojitě slepé léčby nižšími dávkami obou léčiv byly naměřeny normální hodnoty sidbp (< 90 mmhg), pacienti pokračovali v počáteční léčbě. U ostatních pacientů byly dávky pro další 3 týdny zdvojnásobeny. Poté při dostatečné kontrole krevního tlaku (sidbp < 90 mmhg) pacienti užívali počáteční nebo dvojnásobnou dávku. Pacientům, u kterých sidbp přesáhl 89 mmhg byl pro poslední tři týdny přidán hydrochlorothiazid (HCTZ) v dávce 12,5 mg jednou denně. Krevní tlak byl měřen podle doporučení American Heart Association rtuťovým sfygmomanometrem. Po 15 minutách sezení v klidu byla ve 2minutových intervalech provedena 3 po sobě následující měření. Byl vypočítán průměr z druhého a třetího měření a zapsán. Cílem léčby během této studie bylo snížit sidbp na hodnotu < 90 mmhg, a sisbp na hodnotu < 140 mmhg. Primárním kritériem účinnosti byla hodnota krevního tlaku na konci studie. Konečné hodnocení účinnosti bylo provedeno zkoušejícími za pomoci následujících kritérií: normalizace krevního tlaku ( 140/90 mmhg) byla označena číslicí 3, dobrá odpověď, tj. snížení sidbp alespoň o 10% a si SBP alespoň o 15%, přičemž tlak nebyl normalizován, byla označena číslicí 2 a žádná odpověď, tj. snížení Tab. 2. Změny krevního tlaku a tepové frekvence. Skupina A losartan (n = 47) baseline týden 3 týden 6 týden 9 p (baseline vs týden 9) sidbp (mmhg) 100,3+4,0 89,5+8,2 86,1+7,7 84,4+7,4 < 0,001 sisbp (mmhg) 153,7+14,6 139,8+12,8 136,5+13,0 132,9+12,3 < 0,001 TF /min 73,4+8,3 73,3+6,3 71,4+6,4 70,1+7,5 0,0048 Skupina B metoprolol (n = 27) sidbp (mmhg) 99,3+3,8 88,3+7,3 83,9+6,7 82,7+6,5 < 0,001 sisbp (mmhg) 150,8+14,6 138,9+13,5 135,4+13,4 134,6+13,0 < 0,001 TF /min 73,1+7,5 70,6+8,7 69,1+8,6 67,9+9,3 0,0049 226 Kardiologická revue 4/02
Losartan 1x 50mg Losartan 1x100 mg + HCHT 12,5 mg RUN IN 14 dní Metoprolol 2x 50mg 2 : 1 Metoprolol 2 100 mg + HCHT 12,5 mg 21 dní 21 dní 21 dní Obr. 1. mmhg 25 20 15 10 5 0-13,9-17,2 Losartan -20,8-11,9 Vše 0,001 proti baseline a NS mezi skupinami Obr. 2. Pokles TKs. Baseline Losartan 153,7 mmhg Atenolol 150,8 mmhg. mmhg 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0-10,8-14,2 Losartan -15,9-11,0 Obr. 3. Pokles TKd. Baseline : Losartan 100,3 mmhg Atenolol 99,3 mmhg. -15,4 Metoprolol Vše 0,001 proti baseline a NS mezi skupinami -15,4 Metoprolol -16,2-16,6 W = týden W = týden sidbp o méně než 10% a sisbp o méně než 15% a konečná hodnota > 140/90 mmhg byla označena číslicí 1. Studie byla provedena v období od září 200 do května 2001. Pro vkládání, zpracování údajů a statistickou analýzu byl použit osobní počítač vybavený software SAS. Kvantitativní proměnné jsou vyjádřeny jako průměr a standardní odchylka. Pro kvantitativní proměnné byl použit Studentův t test, který zohledňuje možné nerovnoměrné rozložení proměnné a Wilcoxonův test. Pro srovnání kvalitativních proměnných v obou skupinách byl použit Chí kvadrát a Cochran Mantel Haenszelův test. Analýza účinnosti proběhla podle protokolu. Do analýzy bezpečnosti byli zahrnuti všichni pacienti od okamžiku randomizace do konce studie nebo do okamžiku, od kterého bylo trvale zastaveno podávání léku. Výsledky Soubor nemocných Bylo zařazeno celkem 77 pacientů. 74 pacienti dokončili studii podle protokolu. 3 pacienti byli ze studie předčasně vyřazeni. 2 z nich, kteří přerušili studii po několika dnech aktivní léčby byli vyřazeni ze statistické analýzy. U pacienta, který byl ze studie vyřazen po 6 týdnech aktivní léčby byly zahrnuty do analýzy jeho údaje z doby do přerušení studie. Do skupiny A (losartan) bylo zařazeno 49 pacientů (29 mužů a 20 žen) a do skupiny B (metoprolol) bylo zařazeno 28 pacientů (14 mužů a 14 žen). Počáteční charakteristiky obou skupin jsou shrnuty v tab. 1. Z hlediska hypertenze bylo při zařazení 31 pacientů (63%) ve skupině A a 17 pacientů (61%) ve skupině B asymptomatických. 92 % pacientů v obou skupinách neužívalo žádnou jinou medikaci. 4 pacienti (8%) ze Kardiologická revue 4/02 227
Tab. 3. Účinnost léčby. skupina A skupina B (n=47) (n=27) p normalizace TK (DBP/SBP<140/90 mmhg) 26 (55,3%) 18 (66,7%) ns pokles DBP > 10% a SBP > 15% bez normalizace 10 (21,3%) 4 (14,8%) ns nedostatečná odpověď 11 (23,4%) 5 (18,5%) ns Tab. 4. Nežádoucí účinky ve studii LORISTA. Nežádoucí skupina A skupina účinky (n=49) (n=28) Celkem p závrať 3 (6%) 1 (4%) 4 ns bolest hlavy 3 (6%) 0 3 ns únavnost 1 (2%) 1 (4%) 2 ns palpitace 2 (4%) 0 2 ns bradykardie 1 (2%) 0 1 ns nespavost 0 1 (4%) 1 ns slabost 0 1 (4%) 1 ns ostatní 6 (12%) 4 (14%) 10 ns celkem 16 (33%) 9 (32%) 25 ns skupiny A a 2 pacienti (7%) ze skupiny B byli léčeni pro jiné klinické onemocnění (dyslipidémie, hyperurikemie). Výsledky 2 pacienti ze skupiny A a 1 pacient ze skupiny B přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům (ns): 1 pacient ze skupiny A přerušil studii kvůli bradykardii a jiný kvůli bolesti na hrudi, zatímco jeden pacient ze skupiny B přerušil studii kvůli symptomatické hypotenzi. Tito pacienti nebyli zařazeni do statistické analýzy. U 3 pacientů došlo k chybě při titraci dávky. 1 z nich byl ze studie vyřazen v 6. týdnu pro nežádoucí účinky. Zbývající 2 pacienti studii dokončili i přesto, že v jednom případě bylo opomenuto zdvojnásobení dávky a v druhém případě byla dávka zdvojnásobena omylem. V prvním případě pacient užíval na konci studie počáteční dávku, neboť hodnota sidbp byla v 6. týdnu normální. V druhém případě bylo v 6. týdnu zapotřebí přidat HCTZ. Změny v diastolického (sidbp), systolického (sisbp) a tepové frekvence vsedě jsou shrnuty v tab. 2. Při obou léčebných režimech došlo na konci studie k významnému snížení krevního sisbp a sidbp v porovnání s počátečními hodnotami. Už v 3. týdnu, tj. po počáteční dávce obou léčiv bylo pozorováno statisticky významné snížení krevního tlaku. Během studie nebyly mezi jednotlivými režimy pozorovány žádné statisticky významné rozdíly v hodnotách krevního tlaku nebo srdeční frekvence: týden 0: p=0,85, týden 3: p=0,12, týden 6: p=0,21, týden 9: p=0,28. U 24 pacientů (50 %) ve skupině A a u 10 pacientů (37 %) ve skupině B musela být počáteční dávka ve 3. týdnu zdvojnásobena (NS). Diuretikum muselo být v 6. týdnu přidáno 12 pacientům (25 %) ve skupině A a 5 pacientům (15 %) ve skupině B (NS). Na konci studie bylo hodnocení účinnosti léčby provedeno podle předem stanovené klasifikace (viz výše). Mezi oběma léčebnými režimy nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl. Toto hodnocení je shrnuto v tab. 3. Uspokojivého poklesu krevního tlaku (normalizace a odpověď) bylo dosaženo u 36 pacientů (76,6 %) léčených losartanem (a diuretikem) a u 22 pacientů (81,5 %) léčených metoprololem (a diuretikem). Rozdíl není statisticky významný. Cílové hodnoty sidbp (< 90 mmhg) bylo dosaženo u 34 pacientů (72,3 %) ve skupině A a u 23 pacientů (85,2 %) ve skupině B (NS). Cílové hodnoty sisbp (< 140 mmhg) bylo dosaženo u 34 pacientů (72,3 %) ve skupině A a u 17 pacientů (63 %) ve skupině B (NS). Celkově hlásilo během studie alespoň jeden nežádoucí účinek 14 pacientů (18,2 %), z toho 8 pacientů (16,3 %) ve skupině A a 6 pacientů (21,4 %) ve skupině B (NS) (tab. 4). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly vertigo (4 pacienti), bolesti hlavy (3 pacienti), závrať (2 pacienti) a palpitace (2 pacienti). Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. Co se týče absolutních hodnot, nebyly pozorovány žádné klinicky významné nežádoucí účinky na laboratorní hodnoty. U 2 pacientů ve skupině A bylo zaznamenáno zvýšení hladiny cholesterolu v séru oproti počátečním hodnotám. U 1 pacienta z této skupiny bylo zjištěno zvýšení hladiny triglyceridů v séru o 12 %. U 2 pacientů ze skupiny B bylo pozorováno zvýšení hladiny močoviny v séru o 18 % a 30 % oproti počátečním hodnotám. U 3 pacientů z této skupiny bylo zaznamenáno zvýšení hladiny triglyceridů v séru o 28 %, 27 % a 25 %. U 5 pacientů (4 ze skupiny A a 1 ze skupiny B) byla při zařazení diagnostikována pomocí EKG hypertrofie levé komory a zůstala po 9 týdnech léčby nezměněna. Diskuse Léčba hypertenze byla mnoho let omezována častými a neočekávanými nežádoucími účinky antihypertenziv. Lékařská veřejnost dlouhá léta volala po nových lécích, které by byly účinné při dávkování jednou denně a, co by bylo ještě důležitější, které by neměly žádné nežádoucí účinky. Během posledních 20 let jsme se tomuto cíli přiblížili: názorným příkladem jsou ACE inhibitory a dlouhodobě působící antagonisté vápníku [27,28]. S vývojem nových tříd antagonistů receptoru pro angiotenzin II a při jejich vysoké afinitě k subtypu receptoru pro AT II jsme se ještě více přiblížili realizaci tohoto cíle [19,22]. Tato farmakologická skupina byla v nedávno vydaných guidelines WHO/ISH označena jako lék prvé volby, ale oficiální indikace je pouze nežádoucí po ACE I (kašel) [13,29]. Nedávno byly publikovány údaje, které srovnávaly konečné výsledky jako je renoprotektivita u pacientů s diabetes mellitus typu 2 [15,16,23,30] a údaje o snížení konečného výsledku zahrnujícího úmrtí na kardiovaskulární onemocnění, infarkt myokardu a CMP u pacientů s hypertenzí a vysokým rizikem [17]. Na základě těchto výsledků Americká diabetologická asociace (American Diabetes Association) doporučila antagonisty receptoru 228 Kardiologická revue 4/02
pro angiotenzin II jako lék prvé volby pro léčbu hypertenze u pacientů s diabetes mellitus II typu [1,23]. Oficiální doporučení tedy prodělávají rychlý a dynamický vývoj podle výsledků nejnovějších klinických studií. V dvojitě slepé, multicentrické studii jsme srovnali účinnost a bezpečnost prvního a nejvíce užívaného zástupce antagonistů receptoru pro angiotenzin II losartan s široce užívaným betablokátorem metoprololem. Prvotní cíl studie, antihypertenzní účinek losartanu, byl nepochybně potvrzen. Z hlediska počáteční monoterapie i finální kombinační léčby nízkou dávkou diuretika bylo 55 % úspěšně léčených pacientů (normalizace krevního tlaku) a 77 % pacientů s celkovým počtem dobrých odpovědí na léčbu srovnatelných s odpovědí na léčbu losartanem nebo jiným antihypertenzivem z této skupiny dosaženým v předchozích studiích [7,16]. Srovnání s metoprololem v této studii je cenné, neboť metoprolol dnes představuje jeden z nejpoužívanějších betablokátorů v České republice i ve světě. Studie s randomizačním poměrem 2:1 ve prospěch losartanu však nebyla původně určena pro srovnání. Přesto je zajímavé statisticky nevýznamně lepší ovlivnění DBP metoprololem, a naopak statisticky nevýznamně lepší ovlivnění SBP losartanem, což ve svém konečném důsledku má výrazně lepší ovlivnění pulzního tlaku losartanem než metoprololem. Tento výsledek je zajímavý především z pohledu epidemiologických studií, v nichž mají systolický, a především pulzní krevní tlak větší souvislost s výskytem kardiovaskulárních komplikací včetně úmrtí či výskytu srdečního selhání než tlak diastolický. Největší průměrné změny diastolického a systolického krevního tlaku byly pozorovány u pacientů léčených počáteční dávkou obou léčiv během celé studie. To může znamenat, že pacienti, u kterých bylo zapotřebí titrace dávky, trpí závažnějším onemocněním. Ale ani přídavek diuretika ke zdvojnásobené dávce nutně nezvýšil účinek, s výjimkou systolického krevního tlaku u pacientů léčených metoprololem. Očekávali bychom, že přídavek diuretika zvýší antihypertenzní účinek jak losartanu, tak metoprololu. Přídavek nízké dávky HCTZ vedl spíše k malému snížení krevního tlaku, ale jen malá část pacientů byla v poslední fázi studie léčena kombinační léčbou (12 vs 6), takže z těchto výsledků nelze vyvodit žádný konečný závěr. Obě kombinace (diuretikum s beta blokátorem nebo antagonistou receptorů pro angiotenzin II) jsou doporučeny oficiálními guidelines [13,26]. Jediná komparativní studie losartan vs metoprolol byla provedena ve Finsku, ale primárním účelem této studie byl účinek na citlivost vůči inzulinu u pacientů s hypertenzí. Jednalo se o 12týdenní dvojitě slepé, placebem kontrolované sledování monoterapie losartanem v dávce 50 mg jednou denně nebo metoprololem v dávce 100 mg jednou denně. U pacientů léčených losartanem se krevní tlak snížil o 13/6 mmhg a u pacientů léčených metoprololem o 4/8 mmhg. Obě léčiva neměla žádné významné nežádoucí účinky na sekreci inzulínu, glukózovou toleranci nebo na lipidy a lipoproteiny. Nicméně tato studie není srovnatelná s předloženou studií, neboť měla jiný design a účel. V 12 týdnů trvající studii provedené Dahlöfem a spoluautory byla srovnávána monoterapie losartanem v dávce 50 až 100 mg a atenololem v dávce 50 100 mg [6]. Denní dávka atenololu 50 10 mg je ekvivalentní dávce 100 200 mg metoprololu. V této studii nebyl zjištěn žádný rozdíl v antihypertenzním účinku obou léčebných režimů. Absolutní snížení krevního tlaku v předložené studii (losartan vs metoprolol), kdy všichni pacienti byli léčeni v monoterapii, bylo po 6 týdnech větší snížení TK v obou skupinách než po 12 týdnech ve studii srovnávající losartan a atenolol: 17,2/14,2 mmhg (losartan) a 15,4/15,7 mmhg (metoprolol) ve srovnání s 12,8/8,3 mmhg (losartan) a 11,3/10,1 mmhg (atenolol). V jiné studii s pacienty s izolovanou systolickou hypertenzí byli pacienti léčeni 8 týdnů nižší dávkou losartanu nebo atenololu, a to 50 mg jednou denně pro obě léčiva [8]. Pokud hodnota systolického krevního tlaku zůstala ³ 160 mmhg, pacientovi bylo přidáno 12,5 mg HCTZ. U pacientů, u kterých nebyla titrována dávka hydrochlorothiazidu bylo snížení systolického krevního tlaku ve skupině léčené losartanem 25,0 mmhg a ve skupině léčené atenololem 25,4 mmhg. Tyto účinky jsou zdánlivě větší než v naší studii, ale studie nejsou plně srovnatelné kvůli odlišným kritériím pro zařazení. Dávky irbesartanu 150 až 300 mg jsou obvykle ekvivalentní dávkám 50 až 100 mg losartanu. Ve studii trvající 24 týdnů [18, 19] bylo normalizace krevního tlaku dosaženo u 72% pacientů léčených 75 až 150 mg irbesartanu denně a u 63% pacientů léčených atenololem v dávce 50 až 100 mg denně (NS). V jiné studii trvající 48 týdnů bylo snížení systolického a diastolického tlaku podobné při dávce 150 mg irbesartanu a 50 mg atenololu denně [18]. Ale účinek irbesartanu na velikost levé komory byl významně větší: pokles o 47 % po atenololu v porovnání s poklesem o 32 %. Ve studii LIFE losartan vedl k významně většímu snížení hypertrofie levé komory zjištěné EKG než atenolol [28]. V této studii měl losartan taktéž výrazně lepší efekt na cévní mozkové příhody a výskyt nového diabetes mellitus [5]. Na základě údajů vyplývajících z klinických studií s antagonisty receptoru pro angiotenzin II, ve kterých byl výskyt nežádoucích účinků stejný jako při podávání placeba, byl u pacientů léčených losartanem v naší studii očekáván nízký výskyt nežádoucích účinků. Po léčbě metoprololem nebyly v naší studii pozorovány žádné typické nežádoucí příhody a metoprolol měl podobný profil bezpečnosti jako losartan. V kontrolovaných klinických studiích byl losartan lépe snášen než jiná antihypertenziva, což dokazuje výskyt pacientů, kteří hlásili nějaký nežádoucí účinek spojený s užíváním léčiva [9]. Jakýkoli nežádoucí účinek spojený s užíváním losartanu se vyskytl u 15,3 % a s užíváním atenololu u 26,5 %. V naší studii byla léčba přerušena pro nežádoucí účinky u 4,1 % pacientů, zatímco v metaanalýze kontrolovaných klinických studií se uvádí 2,3 %. Zajímavé je, že po AII antagonistech dosud nebyl popsán specifický nežádoucí účinek, což svědčí o jejich vynikajícím bezpečnostním profilu. Závěr V předložené dvojitě slepé srovnávací studii měl losartan v dávce 50 až 100 mg jednou denně značný antihypertenzní účinek. Byl srovnatelný s metoprololem v dávce 50 až 100 mg dvakrát denně. Obě léčiva byla kombinována s nízkou dávkou HCTZ u pacientů, u kterých nebylo po monoterapii dosaženo normálního sidbp. Přidání hydrochlorothiazidu zvyšovalo antihypertenzní efekt obou léků. Obě léčiva měla podobný profil bezpečnosti. Losartan první zástupce AII antagonistů má jako hlavní indikaci hypertenzi a diabe- Kardiologická revue 4/02 229
tes mellitus II. typu, na základě studie LIFE pak také indikaci hypertenze s hypertrofií levé komory. Lorista generický losartan firmy KRKA byl uveden na Český trh ve 3. čtvrtletí roku 2002. Tato studie uvádí vlastní výsledky s tímto preparátem. Seznam zkoušejících Česká republika (Brno): Špinar J., Souček M., Vítovec J., Kubecová L., Říha V. Polsko (Varšava): Niegowska J. Slovinsko (Ljubljana): Bucič B., Čegovnik B., Dobovišek J., Dolenc P., Kolšek B., Pirc Čerček O. Slovinsko (Maribor): Kanič V. Literatura 1. Brenner BM, Cooper ME, Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE et al. for the RENAAL investigators. Effects of Losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861 869 2. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving H H et al for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861 9. 3. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667 75. 4. Collins R, Peto R, MacMahon S, Herbert P, Feibach NH, Eberlew KA. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827 38. 5. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE for the LIFE investigators: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension study (LI- FE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995 1003 6. Dahlöf B, Keller SE, Makris L et al, Efficacy and tolerability of losartan potassium and atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension. Am J Hypertens 1995; 8: 578 83. 7. Dahlof B., Devereux R., Faire U., Fyhrquist F., Hedner T., Ibsen H., Julius S., Kjeldsen S., Kristianson K., Pedersen O.L., Lindholm LH., Nieminen MS., Omvik P., Oparil S., Wedel H., for the LIFE investigators. The Losartan Intervention For Endpoint Reduction (LIFE) in Hypertension Study. Rationale, design, and methods. American Journal of Hypertension 1997; 10 : 705 713 8. Farsang C, Garcia Puig J, Niegowska J, Quintero Baiz A, Vrijens F, Bortman G for the Losartan ISH Investigators Group. The efficacy and tolerability of losartan versus atenolol in patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens 2000; 18: 795 801. 9. Goldberg AI, Dunlay M, Sweet SC. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 793 5. 10. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner Z, Niklason A et al, for the CAPPP Study Group. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP). Lancet 1999; 353: 611 6. 11. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al, for the HOT Study Group. Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755 62. 12. Hansson L. Lindholm LH, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstein B et al, for the STOP 2 Hypertension Study Group. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2 study. Lancet 1999; 354: 1751 56. 13. Chalmers J, Mancia G, Zwieten P. 1999 World Health Organisation International Society of Hypertension Guidelines for the Management of hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17: 151 183 14. Kjeldsen SE, Julius S, Hedner T, Hansson L. Stroke is more common than myocardial infarction in hypertension: analysis based on 11 major randomized intervention trials. Blood Press 2001; 10: 190 92. 15. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB et al, for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851 60. 16. Parving H H, Lehnert H, Bröchner Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P, for the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. N Engl J Med 2001; 345: 870 8 17. Pitt B, Poole Wilson P, Segal R. Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial The Losartan Heart Failure Survival Trial ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582 7. 18. Pouleur HG. Clinical overview of irbesartan: a new angiotensin II receptor antagonist. Am J Hypertens 1997; 10: 318S 324S. 19. Souček M, Kára T. Klinická patofyziologie hypertenze. Grada 2002; 550 s. 20. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH et al, for the Systolic Hypertension in Europe (Syst Eur) Trial Investigators. Randomized double blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 35: 757 64. 21. Stumpe KO, Haworth D, Hoglund C, Kerwin L, Martin A, Simon T et al. Comparison of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan with atenolol for treatment of hypertension. Blood Press 1998; 7: 31 7. 22. Špinar J, Vítovec J, Zicha J. Hypertenze diagnostika a léčba. Grada 1999: 228s 23. Špinar J.: Blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II a ledviny. Cor et Vasa 2002; 44 (10): 433 437 24. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145 53. 25. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 703 13. 26. Vítovec J., Špinar J. Hypertension and combination drug therapy. Cor et vasa 2 000; 42 (9): 461 467. 27. Vítovec J, Špinar J. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. Grada 2000: 249 s. 28. Widimský J. Hypertenze klinické studie. Hypertension Prague 2002: 83 90. 230 Kardiologická revue 4/02
29. Willenheimer R, Dahlof B, Rydberg E, Erhardt L. AT1 receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. Eur. Heart J. 1999; 20: 997 1008. 30. Zabaglioitia M, Berning J, Koren MJ, Stölen A, Nieminen M, Dahlöf B, Devereux RB for the LIFE Study Investigators. Imapact of coronary artery disease on left ventricular systolic function and geometry in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy (The LIFE Study). Am J Cardiol 2001; 88: 646 50. PROF. MUDR. JINDŘICH ŠPINAR, CSC. 1, SOUČEK M 1, VÍTOVEC J. 1, ŘIHÁČEK I. 1, KUBECOVÁ L. 1, DOBOVIŠEK J 2, NIEGOWSKA J 3, KANIČ V 4, REKIĆ S 5, REZKOVÁ H. 6. V ZASTOUPENÍ ŘEŠITELŮ STUDIE LORISTA 1 I. a II. interní klinika, Fakultní nemocnice U sv. Anny, Brno, Česká republika 2 Univerzitní lékařské centrum Ljubljana, odd. interního lékařství, divize hypertenze, Slovinsko 3 Institut kardiologie Nadace Varšava, Varšava, Polsko 4 Fakultní nemocnice Maribor, odd. interního lékařství, divize kardiologie a angiologie, Maribor, Slovinsko 5 Krka, oddělení lékařského výzkumu, Novo Mesto, Slovinsko 6 Krka, oddělení lékařského výzkumu, Praha, Česká republika Kardiologická revue 4/02 231