TROMBOPROFYLAXE U MONOKLONÁLNÍCH GAMAPATIÍ

TROMBOPROFYLAXE U MONOKLONÁLNÍCH GAMAPATIÍ J. RADOCHA, V. MAISNAR SOUHRN Monoklonální gamapatie, ať už se jedná o benigní nebo maligní stavy, jsou prokazatelně rizikovým faktorem pro rozvoj venózního tromboembolizmu (VTE). Incidence VTE u monoklonální gamapatie nejasného významu (monoclonal gammapathy of undetermined significance MGUS) se podle dostupných dat pohybuje zhruba mezi 67 %, což je statisticky signifikantně více než je popisováno u populace bez MGUS. Maligní transformace MGUS a následná nutná cytostatická léčba riziko VTE dále signifikantně zvyšují. Do popředí moderní léčby mnohočetného myelomu se zejména u starších pacientů dostávají nové léky ze skupiny imunomodulačních látek (talidomid, lenalidomid), které hlavně v kombinaci s chemoterapií a kortikoidy zvyšují riziko VTE. Při kombinační léčbě talidomidem společně s kortikosteroidy je popisována až více než 20% incidence VTE. Lenalidomid v kombinaci s kortikosteroidy v některých studiích dosahuje až 75% incidence VTE. Patogenetický mechanizmus VTE u těchto stavů zůstává prozatím z větší části neobjasněn. Z těchto důvodů je nyní kladen důraz na efektivní tromboprofylaxi pacientů s MGUS, myelomem a zejména pacientů léčených moderními léky. Mezi základní strategie patří standardní tromboprofylaxe LMWH, což je v současné době jediná ověřená efektivní metoda. Hledají se ale nové alternativní postupy. Zkušenosti byly získávány s podáváním nízkodávkovaného warfarinu (1 mg/den), avšak tato strategie se ukázala jako neefektivní. Mezi nově zaváděné metody profylaxe VTE patří podávání kyseliny acetylsalicylové v dávce 80 325 mg/den. Nejlepší výsledky byly publikovány při jejím použití v profylaxi pacientů užívajících lenalidomid, kde při podávání salicylátů klesá incidence VTE až na hranici 1 %. Mechanizmus účinku zatím není objasněn, v současné době neexistuje randomizovaná studie srovnávající standardní profylaxi LMWH s kyselinou acetylsalicylovou. Na základě publikovaných dat se jeví tromboprofylaxe s použitím kyseliny acetylsalicylové jako možná alternativa u pacientů léčených lenalidomidem. Pro ostatní pacienty s MGUS či mnohočetným myelomem v současné době platí obecná doporučení, tj. při nutnosti tromboprofylaxe podávání LMWH ve standardních dávkách. ABSTRACT Thromboprophylaxis in monoclonal gammopathy. Monoclonal gammopathies regardless their malignant or benign characteristics are considered as a risk factor for development of venous thromboembolism (VTE). Incidence of VTE in monoclonal gammopathies of undetermined significance (MGUS) varies among 6 7 % which is significantly higher rate than in population without MGUS. Malignant transformation of MGUS and cytostatic treatment furhther increase the risk of VTE. Recently several new drug groups have been introduced into treatment regimens of multiple myeloma. The group of immunomodulatory drugs (thalidomide, lenalidomide) especially when combined with corticosteroids carries the highest risk of VTE. The incidence of VTE in this combination can be uo to 20 %. In some studies lenalidomide with corticosteroids reach VTE incidence of 75 %. Pathogenetic mechanism of these events remains poorly understood. From the reasons mentioned above there is a big effor made to estabilish an effective thromboprophylaxis in patients with MGUS and multiple myeloma. Basic strategies include standard dose LMWH, which is the only method verified in the studies. Alternative methods are being evaluated. The low-dose warfarin regimen (1 mg/day) has been tried without success. New approach to prophylaxis VTE in patients treated with immunomodulatory drugs is administration of acetylsalicylic acid in doses 80 325 mg/day. The best results have been recently published in patients with multiple myeloma receiving lenalidomide. However no randomized controlled trial has been performed so far. KLÍÈOVÁ SLOVA trombóza monoklonální gamapatie mnohočetný myelom imunomodulační léky acetylsalicylová kyselina KEY WORDS thrombosis monoclonal gammopathy multiple myeloma immunomodulatory drugs acetylsalicylic acid 129

myelom rizikové faktory vzniku VTE ÚVOD Monoklonální gamapatie jsou heterogenní skupina hematologických onemocnění, které svou biologickou povahou sahají od zcela benigních onemocnění až po nevyléčitelné onemocnění mnohočetný myelom. Monoklonální gamapatie nejasného původu (monoclonal gammapathy of undetermined significance MGUS) patří mezi časté nálezy u pacientů vyššího věku. Incidence MGUS narůstá s věkem a u populace pacientů starších 80 let přesahuje 6 % [1]. V průběhu let může dojít dříve či později podle stupně rizika k rozvoji mnohočetného myelomu nebo jiné maligní monoklonální gamapatie, přičemž 20leté riziko může dosahovat až 27 % [2]. Myelom představuje jednu z nejčastějších hematologických malignit a jeho incidence vzrůstá. Tradičně je onemocnění spojováno s pacienty ve vyšším věku, medián věku pacientů je mezi 65 a 70 lety. Myelom je stále považován za nevyléčitelné onemocnění spojené s výrazným snížením kvality života pacientů pro mnohočetné komplikace (osteolýza, patologické fraktury, nutnost dialýzy, anémie apod). VTE U MONOKLONÁLNÍCH GAMAPATIÍ V poslední době se klade důraz i na prevenci trombotických komplikací, které jsou jednoznačně četnější u populace jak s MGUS, tak ještě umocněny u maligních gamapatií, navíc jsou potencovány léčbou. Podle dostupných údajů ze studií je incidence VTE u pacientů s MGUS kolem 6 10 % (což významně přesahuje riziko u populace stejného věku bez MGUS). Prospektivní studie u 310 pacientů s MGUS ukázala, že 6,1 % pacientů rozvine VTE v průběhu choroby s mediánem výskytu 44 měsíců od diagnózy. Jako rizikové faktory vztahující se k chorobě byly identifikovány následující faktory nízká hladina albuminu, zvýšený počet leukocytů, hladina paraproteinu nad 16 g/l a progrese do maligního stavu [3]. Rizika VTE spojená se solidními maligními nádory jsou dlouhodobě dobře dokumentovaná. Ovšem incidence VTE je všeobecně vyšší i prakticky u všech typů hematologických malignit. Pacienti léčeni pro mnohočetný myelom jsou vystaveni ještě vyšším rizikům, zejména pacienti léčeni polychemoterapií (tab. 1). Riziko VTE je vyšší i přes terapií navozenou trombocytopenii. Ve studii čítající přes 400 pacientů s mnohočetným myelomem byla incidence VTE 10 % při mediánu sledování 8,5 měsíce [4]. Existuje celá řada rizikových faktorů, u nichž je riziko VTE zvýšeno, a takoví pacienti by měli být považováni za kandidáty tromboprofylaxe (tab. 2). TAB. 1. VÝŠE INCIDENCE VTE U JEDNOTLIVÝCH LÉÈEBNÝCH RE IMÙ. kortikoidy (4 %) kortikoidy + antracykliny (5 15 %) kortikoidy + talidomid (20 30 %) kortikoidy + lenalidomid (až 75 %) TAB. 2. RIZIKOVÉ FAKTORY PRO ROZVOJ VTE U PACIENTÙ S MNOHOÈETNÝM MYELOMEM. aktivní infekce/zánět centrální žilní katétr imobilizace léčba doxorubicinem léčba erytropoetinem léčba imunomodulačními léky léčba vysokými dávkami kortikoidů předchozí VTE věk velká tumorozní masa Mechanizmy účastnící se na rozvoji VTE u těchto chorob zůstávají z větší části neobjasněny. Možné mechanizmy zahrnují formaci prokoagulačních protilátek, interference paraproteinu s fibrinem, zvýšené hladiny IL-6 a TNFα [5]. IMUNOMODULAÈNÍ LÉKY A RIZIKO VTE TALIDOMID A LENALIDOMID Imunomodulační léky zaznamenávají velký rozmach v léčbě nejen mnohočetného myelomu, ale i v terapii jiných onemocnění (např. 5q-myelodysplazie). Talidomid je jednoduchá molekula, látka vyvinutá před zhruba 50 lety původně jako nechvalně známý lék způsobující poškození plodu při užívání v těhotenství. Tento jev lze zřejmě vysvětlit jeho antiangiogenními účinky. Talidomid a jeho analoga se poměrně rychle dostala do předních linií léčby maligních onemocnění, zejména pak mnohočetného myelomu. Jeho účinky nejsou dosud přesně známy. Nejčastěji jsou citovány účinky imunomodulační a antiangiogenní [6]. Talidomid i lenalidomid (jeho novější analog) jsou také spojeny s významným rizikem VTE. Mechanizmus tohoto jevu není přesně znám. Spekuluje se o změněné interakci destiček a von Willebrandova faktoru. Významné je riziko je zejména u pacientů, kteří současně užívají kortikosteroidy společně s imunomodulačními léky nebo spolu s další chemoterapií (doxorubicin). 130

TAB. 3. PØEHLED PRACÍ S PROFYLAKTICKÝM POU ITÍM JEDNOTLIVÝCH SKUPIN LÉKÙ. režim profylaxe incidence warfarin VTE (%) Cavo et al (2002) TD žádná 26 Cavo et al (2004) TD 1,25 mg/den 13 Chanan-Khan et al (2004) VAD-T 1 2 mg/den 12 LMWH Palumbo et al (2006) MPT žádná 16,9 enoxaparin 40 mg/den 4 měsíce 3,1 Minnema et al (2004) VAD žádná 5 TAD nadroparin 2850 IE anti-xa 9 Zangari et al (2004) DTPACE enoxaparin 40 mg/den 4 měsíce 10 VDTPACE enoxaparin 40 mg/den 4 měsíce 0 acetylsalicylová kyselina Hassoun et al (2004) AD+TD aspirin 81 mg/den 9,6 Baz et al (2004) DVd-T žádná 57,8 aspirin 81 mg/den 17,8 Hussein et al (2004) DVd-R aspirin 81 mg/den 5 Baz et al (2005) DVd-R aspirin 81 mg/den 9 Palumbo et al (2005) MPR aspirin 81 mg/den 2,6 Zonder et al (2005) LD žádná 75 aspirin 325 mg/den 15 Dimopoulos et al (2005) LD žádná 8,5 D žádná 4,5 AD doxorubicin, dexametazon; DTPACE dexametazon, thalidomid, cisplatina, doxorubicin, cyklofosfamid, etopozid; DVd-R pegylovaný doxorubicin, vinkristin, dexametazon, lenalidomid, DVd-T pegylovaný doxorubicin, vinkristin, dexametazon, talidomide; LD lenalidomid, dexametazon; MPR melfalan, prednison, lenalidomid; MPT melfalan, prednison, talidomid; T talidomid; TAD talidomid, dexametazon, doxorubicin; TD talidomid, dexametazon; VAD vincristin, doxorubicin, dexamethason; VAD-t vinkristine, doxorubicin, dexametazone, low-dose talidomid; VDTPACE bortezomib, dexametazone, talidomid, cisplatina, doxorubicin, cyklofosfamid, etopozid Incidence VTE se pohybuje podle různých sestav a režimů u talidomidu od 7 do 36 %. S druhým analogem lenalidomidem je o poznání méně zkušeností, nicméně i zde je jasné, že riziko VTE je zvýšené. V probíhajících studiích krátce po zařazení prvních pacientů byla extrémně vysoká incidence VTE (až 75 %) [7]. Tento fakt vedl k nutnosti zahájení profylaktických opatření. BORTEZOMIB Bortezomib je prvním z nejnovější skupiny léků tzv. inhibitorů proteazomu. Jedná se o skupinu léků s unikátním mechanizmem účinku. Tyto látky inhibují aktivitu ubikvitinového systému, který je normálně zodpovědný za degradaci intracelulárních proteinů, čímž blokují buněčný cyklus a vedou k apoptóze. Bortezomib je jeden z mála chemoterapeutických preparátů, který vykazuje spíše profylaktický potenciál stran VTE. Ani u jedné z proběhlých studií nebyla zaznamená vysoká incidence VTE, a to ani u pacientů léčených současně kortikoidy a erytropoetinem. Důvodem pro tento jev je zřejmě inhibice cesty NF-κB, která se kromě buněčné proliferace účastní také na interakci destiček a koagulačních faktorů [8]. MO NOSTI PREVENCE TEN V současné době se pro preventivní opatření nabízejí 3 standardní cesty zajištění profylaxe. K dispozici je četná paleta nízkomolekulárních heparinů (LMWH), warfarin a acetylsalicylová kyselina. 131

TAB. 4. SHRNUTÍ DOPORUÈENÍ U PACIENTÙ LÉÈENÝCH LENALIDOMIDEM (PALUMBO 2007). stav pacienta doporučení screening asymptomatický pacient žádný symptomatický pacient ultrazvukové vyšetření profylaxe VTE pacienti s rizikovými faktory 4 6 měsíců aspirin 80 100 mg denně nebo LMWH, warfarin nepoužívat léčba VTE pacient na aspirinu podat LMWH pacient na preventivním LMWH terapeutické LMWH léčba 6 měsíců, poté opět profylaxe LMWH ASA antikoagulační léčba rizika a obtíže warfarin Nízkomolekulární hepariny (LMWH) Mechanizmus účinku a jejich preferenční inhibice komplexu Xa a účinnost LMWH v profylaxi VTE je známa již dlouhou dobu a ověřena na řadě prospektivních randomizovaných studií. Ačkoli přímo u mnohočetného myelomu žádná randomizovaná studie nebyla provedena, účinnost je v případě této nemoci ověřena srovnáním celé řady kohort (tab. 3) [9]. Jednoznačná jsou také data, kdy dochází k signifikantní redukci rizika VTE u pacientů léčených imunomodulačními léky (zejména v kombinaci). Je tedy možné LMWH považovat jak za dostatečně účinné, tak dostatečně bezpečné léky v prevenci VTE stejně jako u jiných onemocnění se zvýšeným rizikem VTE. Warfarin Warfarin patří mezi antivitaminy K s jednoznačně prokázaným účinkem. Warfarin byl opakovaně testován u mnohočetného myelomu v několika studiích. Byly testovány 2 svou povahou odlišné přístupy. Buď se jednalo o standardní dávkování warfarinu dle INR v terapeutickém rozmezí, které je sice pro prevenci VTE účinné, avšak je zatíženo značným rizikem krvácivých komplikací, především u starších pacientů. Na druhé straně byla zkoušena metoda low-dose warfarin, tedy s paušálním dávkováním 1 1,5 mg denně. Tento způsob profylaxe však nebyl prokazatelně účinný, což jistě není s podivem vzhledem ke značnému interindividuálnímu metabolizmu warfarinu. Profylaxe warfarinem je tedy prozatím považována za paušálně vhodnou léčbu. Kyselina acetylsalicylová (ASA) Na první pohled se může zdát, že profylaxe VTE kyselinou acetylsalicylovou je téma již opuštěné, neboť je prokázáno, že tento lék je jednoznačně v prevenci VTE ve srovnání s LMWH inferiorní. S uvedením imunomodulačních látek do praxe se však zdá být jeho použití u vybrané skupiny pacientů jako opodstatněné. Imunomodulační léky jak již bylo zmíněno výše zřejmě hrají roli v aktivaci destiček, proto použití antiagregancií může mít vliv i na tvorbu žilních trombů. Byla provedena studie s testy agregace in vitro u pacientů léčených talidomidem a byla potvrzena vyšší agregabilita destiček v porovnání s pacienty léčenými režimy bez talidomidu. Totéž bude zřejmě platit i pro lenalidomid. Na základě těchto informací byla acetylsalicylová kyselina (ve standardní dávce 100 mg denně) zavedena do profylaxe u pacientů léčených imunomodulačními látkami (tab. 3). Minimálně lze předpokládat, že potenciál salicylátů odstraňuje zvýšené riziko způsobené léčbou, nesnižuje však zřejmě riziko spojené s nemocí samotnou. Acetylsalicylová kyselina může tedy dobře sama posloužit v těch případech, v nichž pacienti užívají tento lék z jiné indikace (kardiologická, angiologická), což je především skupina starších pacientů. PROBLEMATIKA STARŠÍCH PACIENTÙ Zaměříme-li se na populaci starších pacientů, můžeme narazit na několik problémů spojených s hledáním vhodné antikoagulační léčby. Bylo prokázáno, že riziko krvácivých komplikací je vyšší u pacientů vyššího věku, zejména u pacientů užívajících perorální antikoagulancia [10]. Polypragmazie geriatrických nemocných a četné lékové interakce warfarinu jsou dalším problémem při zavádění antikoagulace perorálními antikoagulancii. Nelze zapomínat ani na problematiku nonkompliance, která je zásadním problémem a může vést ke značným krvácivým komplikacím. Rizika spojená s podáváním LMWH jsou obecně považována za nižší než je tomu u perorální antikoagulace. Zároveň je třeba zmínit, že profylaxe TEN je často užívána méně, než by řada pacientů zasloužila, a to se týká i pacientů s vícečetnými rizikovými faktory [11]. ZÁVÌR Je jednoznačně nutné považovat pacienty s monoklonálními gamapatiemi za skupinu se zvýšeným 132

rizikem rozvoje VTE. Nelze však paušálně říci, která skupina je vhodnou k profylaxi. Na základě dostupných studií byla zcela nedávno uveřejněna rámcová doporučení pro pacienty léčené imunomodulačními léky, která lze pravděpodobně zobecnit i na talidomid (tab. 2, 4) [12]. Současný stav vyžaduje provedení randomizované studie, která je již připravována italskou myelomovou skupinou a bude mít 3 ramena pacienti budou dostávat buď LMWH nebo acetylsalicylovou kyselinu nebo standardní dávku 1,25 mg warfarinu denně. Na její výsledky však bude nutné ještě počkat, aby bylo zřejmé, která profylaxe je skutečně nejvhodnější a za jakých okolností, ale jak dlouho ji používat. Jednoznačně nelze říci, která profylaktická strategie je obecně nejlepší, je třeba přihlédnout ke všem individuálním rizikovým faktorům, konkomitantní medikaci a kompliance pacientů. Acetylsalicylová kyselina jako levná a účinná alternativa může být podávána s výhodou zejména u pacientů polymorbidních, kteří ji užívají již i z jiné indikace než je terapie mnohočetného myleomu. Je třeba respektovat veškerá možná rizika, zároveň se ale nevyhýbat profylaxi TEN, neboť i dle našich zkušeností může vést k velmi vážným tromboembolickým komplikacím za cenu daleko vyšší než je administrace LMWH. LITERATURA 1. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV et al. Prevalence of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. N Engl J Med 2006; 354: 1362. 2. Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Br J Haematol 2006; 134(6): 573 589. 3. Sallah S, Husain A, Wan J et al. The risk of venous thromboembolic disease in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Ann Oncol 2004; 15: 1490 1494. 4. Srkalovic G, Cameron MG, Rybicki L et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma are associated with an increased incidence of venothromboembolic disease. Cancer 2004; 101(3): 558 566. 5. Fox EA, Kahn SR. The relationship between inflammation and venous thrombosis. A systematic review of clinical studies. Thromb Haemost 2005; 94: 362 365. 6. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341(21): 1565 1571. 7. Zonder JA, Durie BGM, McCoy J et al. High incidence of thrombotic events observed in patients receiving lenalidomide (L) + dexamethasone (D) (LD) as first-line therapy for multiple myeloma (MM) without aspirin (ASA) prophylaxis [abstract 3455]. Blood 2005; 106: 954a. 8. Lonial S, Richardson PG, San Miguel J et al. Hematologic profiles with bortezomib in relapsed MM. Heaematologica 2007; 92(Suppl 2): 159 160. 9. Hussein MA. Thromboembolism risk reduction in multiple myeloma patients treated with immunomodulatory drug combinations. Thromb Haemost 2006; 95(6): 924 930. 10. Jacobs LG. Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolic disease in geriatric patients. J Am Geriatr Soc 2003; 51(10): 1472 1478. 11. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ et al. Physician practices in the prevention of venous thromboembolism. Ann Intern Med 1991; 115(8): 591 595. 12. Palumbo A, Dimopoulos M, San Miguel J et al. VTE management recommendations for LEN/DEX in MM. Heaematologica 2007; 92(Suppl 2): 217. doručeno do redakce 18. 7. 2007 přijato k publikaci 11. 9. 2007 MUDR. JAKUB RADOCHA MUDR. VLADIMÍR MAISNAR, PH.D. ODDÌLENÍ KLINICKÉ HEMATOLOGIE 2. INTERNÍ KLINIKY LF UK A FN HRADEC KRÁLOVÉ JAKUB.RADOCHA@CENTRUM.CZ MUDR. JAKUB RADOCHA (1981) Promoval na LF UK v Hradci Králové (2005). Od promoce působí jako sekundární lékař na oddělení klinické hematologie 2. interní kliniky FN v Hradci Králové. Je postgraduálním studentem LF UK v Hradci Králové (téma disertační práce Monoklonální gamapatie), věnuje se přípravě na atestaci v oboru hematologie a transfuzní lékařství. Je členem České myelomové skupiny. 133