Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci. MUDr. Jan Schraml. Disertační práce

Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci MUDr. Jan Schraml Disertační práce Ústí nad Labem 28.3.2013 1

Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci Význam poměru volného k celkovému PSA pro diagnostiku a predikci výsledků léčby karcinomu prostaty Doktorand: Školitel: MUDr. Jan Schraml Doc. MUDr. Vladimír Študent, Ph.D. 2

Téma práce: Význam poměru volného k celkovému PSA pro diagnostiku a predikci výsledků léčby karcinomu prostaty Charakteristika a cíl práce: Cílem práce je potvrdit či vyloučit vyšší vypovídající schopnost F/T PSA než celkového PSA hlavně v oblasti normálních hodnot PSA k diagnostice a predikci karcinomu prostaty Doktorand: MUDr. Jan Schraml Forma studia: Studijní program: Školící pracoviště: Školitel: kombinovaná P5148 - Urologie Urologická klinika FN a LF UP v Olomouci Doc. MUDr. Vladimír Študent, Ph.D. 3

PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, že diplomovou práci Význam poměru volného k celkovému PSA pro diagnostiku a predikci výsledků léčby karcinomu prostaty jsem vypracoval samostatně. Použitou zdrojovou bázi jsem uvedl v přiloženém seznamu literatury. Ústí nad Labem, 28.3.2013 Podpis studenta 4

Obsah 1. Souhrn 7 2. Summary 8 3. Úvod 9 4. Cíle disertační práce 11 5. Teoretická východiska práce - současný stav problematiky 12 5.1. Prostatický specifický antigen (PSA) 12 5.1.1. PSA denzita (PSAD) 14 5.1.2. PSA specificita (poměr volného k vázanému PSA, f/t PSA) 14 5.2. Per rektum vyšetření a biopsie prostaty 16 5.2.1. Per rektum vyšetření prostaty (PRV) 16 5.2.2. Biopsie prostaty 16 5.3. Možnosti léčby u lokalizovaného karcinomu prostaty (CaP) 19 6. Soubor 25 7. Metoda 27 8. Výsledky 30 8.1. free / total PSA (f/t PSA) 30 8.2. Věk 30 8.3. Gleason score (GS) 31 8.4. pt kategorie 34 8.5. Rizikové skupiny dle D Amico a kol. a eventuální možnosti aktivního sledování (AS) 35 9. Statistické zhodnocení výsledků 37 9.1. Porovnání změny rizika na podkladě přehodnocení na základě přesného patologického nálezu po RARP 37 9.2. Statistické ověření možnosti predikce agresivity karcinomu prostaty u nízkých hodnot dle poměru 38 5

10. Diskuse 40 10.1. GS 41 10.2. T kategorie 41 11. Splnění cílů disertační práce 44 12. Závěr 46 13. Literatura 47 14. Seznam grafů, obrázků a tabulek použitých v textu 53 15. Poděkování 55 16. Příloha 1 56 6

1. Souhrn: Za posledních 4,5 roku (od 22.8.2008 do 7.11.2012) jsme provedli na našem pracovišti radikální robotem asistovanou prostatektomii u 758 pacientů pro histologicky ověřený karcinom prostaty. Z této skupiny mělo 95 pacientů vstupní hodnotu PSA pod 3,5 ng/ml. Výsledky této retrospektivní studie prokázaly, že u skupiny pacientů se vstupní hodnotou PSA v referenčním rozmezí a předoperační klasifikací ct1m0n0, byl při následném pooperačním patologickém vyšetření zachycen lokálně pokročilý (pt3a, b) u 12,6 % pacientů a 83,1 % pacientů mělo již nádor postihující oba laloky prostaty (pt2c). Podobně došlo k výraznému posunu směrem k vyšším hodnotám při hodnocení Gleasonova skóre (GS) z definitivní histologie po prostatektomii na rozdíl od bioptického materiálu. Lze konstatovat, že velká část pacientů potenciálně vhodných pro aktivní sledování má výrazně agresivnější formu karcinomu prostaty. Dle vstupních kritérií splňovalo 81 pacientů podmínky aktivního sledování, ale po definitivním zhodnocení stadia GS tato kritéria splnilo pouze 20 pacientů, tj. 24,7 % z původně možných. Lze konstatovat, že u 75,3 % pacientů bylo v počátku podhodnoceno. Jednalo se o mladší, většinou asymptomatické pacienty s aktivním přístupem, kteří sami vyhledali lékaře k vyloučení eventuálního karcinomu prostaty, či jeho zachycení v časné fázi onemocnění. Na této studii jsme potvrdili význam poměru volného k celkovému PSA k diagnostice a predikci výsledků léčby karcinomu prostaty. Klíčová slova: karcinom prostaty, radikální prostatektomie, radikální roboticky asistovaná prostatektomie, PSA, volné a vázané PSA, poměr PSA, aktivní sledování, možnosti vstupního podhodnocení 7

2. Summary In the course of the last 4.5 years (from August 22, 2008 till November 7, 2012) we have carried out 758 robotically assisted prostatectomies each indicated by histologically confirmed prostate cancer. In this group of patients there were 95 who had the entry values of PSA below 3.5 ng/ml. In this group of patients with the entry PSA value within the normal reference interval and with pre-surgical classification ct1m0n0 the post-surgical pathology revealed locally advanced (pt3a, b) tumor in 12.6 % of patients and 83.1 % of patients had tumor involving both prostate lobes (pt2c). At the same time a significant shift in Gleason score (GS) in patient disfavor took place after the surgery; the patients would no longer satisfy the criteria for active surveillance (AS). When the total risk evaluation by the combination of pt and resulting GS the patients are significantly reclassified into a higher risk group. According to entry criteria 81 patients met the condition for AS however; only 20 patients (i.e., 24.7 % of initially acceptable) would satisfy these conditions after the final "restaging" following the surgery. In another words, 75.3 % of patients were originally undervalued. Almost all these patients were young, primarily informed asymptomatic patients with an active approach who sought medical help to exclude prostate cancer or recognize it in early stages of the disease. In this study we confirmed the significance of ratio of free to total PSA in diagnostic and cure prognosis of prostate cancer. Keywords: prostate cancer, radical prostatectomy, radical robot assisted prostatectomy, PSA, free and total PSA ratio, active surveillance, possible entry downstaiging. 8

3. Úvod: Karcinom prostaty (CaP) představuje závažný společenský problém, který se díky narůstající incidenci tohoto zhoubného onemocnění v rozvinutém světě dostává do popředí zájmu celé společnosti. Karcinom prostaty je dlouhodobě druhou nejčastější malignitou mužské populace v České republice i přesto, že se neprovádí rutinní skrínink, jako např. u kolorektálního karcinomu nebo karcinomu mamy. Až u 30 40 % pitvaných mužů ve věku do 60 let je nalezen karcinom prostaty (1), s přibývajícím věkem toto riziko i nadále narůstá a ve věku 80 let je toto riziko již 60 70 % (2). Naproti tomu, riziko úmrtí na karcinom prostaty u padesátiletého muže v USA je pouze 3 % (1). Vývoj incidence CaP ve srovnání s mortalitou na CaP v čase ukazuje graf č. 1 (3). Je patrná narůstající incidence na rozdíl od mortality na toto zhoubné onemocnění. Vývoj incidence karcinomu prostaty narůstá v posledních letech téměř exponenciálně, mortalita se však od osmdesátých let minulého století drží takřka na stabilní úrovni, ba dokonce na konci prvního desetiletí tohoto století klesá (3), blíže viz graf č. 1. Tento trend je dokladem efektivity moderní medicíny založené na vědeckých poznatcích. Graf č. 1: Srovnání vývoje incidence s mortalitou v letech 1977 až 2010. Publikováno se souhlasem IBA viz. příloha 1, str. 56 9

Rozevírání nůžek ve prospěch přežívání pacientů s karcinomem prostaty je dáno výsledkem zavedení nových diagnostických a léčebných metod a větší informovaností veřejnosti o dané onkologické problematice. Do širokého podvědomí se dostalo, že čím dříve je onkologické onemocnění odhaleno, tím větší je šance na úspěšnou onkologickou léčbu i s eventuálním minimem následků této úspěšné léčby na kvalitu života v dalším období. Všichni jsme informování o preventivních programech a o možnostech skríninku různých nádorovitých onemocnění. Avšak pro karcinom prostaty žádný oficiální systematický skrínink v rámci České republiky zaveden nebyl, přesto se dosahuje snížení mortality a morbidity na toto onemocnění. Dalo by se říci, že u nás díky edukaci populace stran CaP probíhá nesystematický divoký skrínink daný lokálními podmínkami a informovanosti a možnostmi. Tato fakta vedou k tomu, že naše urologické ambulance a praktické lékaře vyhledávají muži s žádostí o preventivní vyšetření prostaty. V rámci této prevence může být odhalen do té doby latentní karcinom prostaty. Pokud v rámci této preventivní prohlídky není zachycen karcinom prostaty či jiné urologické onemocnění, stejně většina z těchto mužů s aktivním přístupem i nadále setrvává v péči urologa a domlouvá si další plán preventivního sledování prostaty a dalších urologických onemocnění. To, že nebyl CaP zachycen, neznamená, že pacient nemá indolentní formu, která se může projevit kdykoliv. V rámci preventivní prohlídky stran CaP vedle odebrané anamnézy, základního fyzikálního vyšetření, vyšetření moče se provádí per rektum vyšetření (PRV) a odběr krve ke stanovení hodnoty prostatického specifického antigenu. 10

4. Cíle disertační práce: Tato disertační práce si klade několik dále uvedených dílčích cílů, kterých chce dosáhnout retrospektivní analýzou dat podskupiny pacientů s výchozím PSA do 3,5 ng/ml, z celkového souboru operovaných v daném období pomocí robotického systému pro lokalizovaný karcinom prostaty: 1. Ověřit, zdali existuje referenční hladina celkového PSA, při které nehrozí karcinom prostaty a lze tudíž považovat tuto hladinu za normální. 2. Zvážit možnost orientace v oblasti nízkých hodnot PSA ve vztahu k možnému výskytu karcinomu prostaty podle hodnoty f/t PSA 3. Zhodnotit možnost výskytu lokálně pokročilého karcinomu u nízkých hodnot PSA do 3,5 ng/ml. 4. Porovnat vhodnost kritérií pro aktivní sledování na základě vstupních hodnot v korelaci s definitivním výsledkem po operaci. 5. Ověřit možnost predikce agresivity karcinomu prostaty u nízkých hladin PSA dle hodnoty poměru volného k vázanému PSA. 11

5. Teoretická východiska práce současný stav problematiky 5.1 Prostatický specificky antigen (PSA) Výrazným posunem v diagnostice a léčbě CaP bylo objevení prostatického specifického antigenu (PSA) a stanovení jeho hladiny v krvi. V roce 1986 byl certifikován Food and Drug Administartion (FDA) jako marker sloužící k monitorace efektu léčby CaP. Za osm let (1994) FDA přijal PSA i k diagnostice CaP. Toto výrazně pomohlo se záchytem CaP v iniciálních fázích onemocnění a i se i odrazilo v trendech incidence a mortality, jak je vidět na grafu srovnání vývoje incidence a mortality v jednotlivých letech graf č. 1 (3). Prostatický specifický antigen je humánní kalikrein 3 (hk3), glykoprotein o molekulové hmotnosti 33 kd s aktivitou neutrální serinové proteázy. Jeho molekulu tvoří 237 aminokyselin a jeden uhlovodíkový řetězec navázaný na aminoskupinu kyseliny asparagové. PSA obsahuje několik izoforem, izoelektrický bod leží mezi 6,8 7,2 ph. V séru existuje PSA ve 2 formách volný a vázaný s alfa-1-antichymotrypsinem nebo s alfa-2- makroglobulinem. Laboratorně stanovitelný je PSA vázaný na alfa-1-anti chymotrypsin (cca 50 90 % stanovitelného PSA) a volný PSA (fpsa cca 5 50 % stanovitelného PSA). Komplex PSA s alfa-2-makroglobulinem tvoří nedetekovatelnou složku. Sérový poločas celkového PSA je 1,9 3,2 dny, poločas volného PSA necelé 2 hodiny. PSA (hk3) je kódován genem uloženým na 19. chromozomu, tento lokus však obsahuje též geny pro lidský kallikrein (hk1) a lidský prostatický glandulární kallikrein (hk2). hk1 a hk2 vykazují 62% resp. 80% homologii s primární strukturou PSA. Tvorba PSA a hk2 je androgenně dependentní a omezená na prostatickou tkáň, i když nízké koncentrace byly rovněž detekovány v některých jiných tkáních a například bylo PSA zjišťováno v séru asi u 10 % žen s karcinomem ledviny. Tato pozitivita na PSA je pravděpodobně dána tím, že gen kódující tento marker má část sekvence nukleotidu společnou s geny, které kódují další proteiny kalikreinové povahy u lidí (4). PSA je tedy enzym, který produkuje prostata do semenné tekutiny k zachování kapalného stavu ejakulátu. Proto se za normálního stavu prostaty do krve dostává pouze malé množství. V případě poruchy vnitřní architektury prostatické žlázy dochází ke zvýšenému průniku PSA do krve. Zvýšená hladina však může být spojena nejen s CaP, ale i při dalších stavech, které krátkodobě či trvale mění architekturu prostaty jako je např. benigní hyperplazie prostaty (BPH), prostatitida či manipulace v oblasti prostaty apod. Avšak ani 12

hladina v referenčním rozmezí nevylučuje rakovinu prostaty (5). Vzhledem k těmto skutečnostem je doporučováno zvažovat hodnotu celkového PSA i v závislosti na věku, kdy za normální hodnotu PSA se pokládá ve věku 40-49 let do 2,5 ng/ml, 50-59 let do 3,5 ng/ml, 60-69 let do 4,5 ng/ml a ve věku 70-79 let do 6,5 ng/ml (6), blíže viz graf č. 2. 7 6 5 4 3 normální hodnota PSA 2 1 0 40-49 50-59 60-69 70-79 Graf. č. 2: vývoj normální hodnoty PSA v závislosti na věku pacienta Klinická praxe potvrzuje, že PSA je specifickým produktem prostaty u mužů, avšak nikoliv specifický pro typ onemocnění prostaty. Např. Oesterling ve své práci zachytil u 43 % mužů s CaP normální hladiny PSA (7). Naproti tomu, ani zvýšená hladina sérového PSA neznamená přítomnost CaP, protože bylo zachyceno 28 % mužů s BPH, kteří měli PSA nad 4,0 ng/ml a dokonce 12 % z nich mělo hladinu PSA nad 10,0 ng/ml (8, 9). Právě tato skutečnost vede k hledání derivátů PSA s vyšší specificitou k CaP. I u žen je možné detekovat sérové hladiny PSA, protože v nízkých hodnotách je produkováno parauretrálními žlázkami. Někdy bývá i PSA dokonce zachycen u hormonálně aktivního karcinomu prsu. 13

5.1.1 PSA densita (PSAD) Právě problematika určení patologické hodnoty PSA vedlo k hledání zpřesňujících ukazatelů pomáhajících odlišit CaP od ostatních onemocnění prostaty způsobujících elevaci PSA. Jedním z nich bylo zavedení pomocného ukazatele PSA density (PSAD), který vychází ze závislosti PSA na objemu prostaty. Jedná se o poměr celkového PSA k velikosti prostaty. Hladina celkové hodnoty PSA je i dána velikostí prostaty, protože s růstem prostaty i narůstá hladina sérového PSA v krvi. Velikost prostaty se určuje pomocí transrektální ultrasonografie (TRUS), která má však velkou variabilitu výsledků měření, protože rozptyl je v případě stanovení objemu dle rovnice elipsoidu (objem = ( /6) x výška x délka x šířka) až 30 % což ovlivňuje i výslednou denzitu (10) a tím i její vypovídající hodnotu. Zvýšení přesnosti výpočtu velikosti prostaty lze dosáhnout použitím metody složených objemů (chybovost 10 %) nebo 3D analýzy (chybovost 3 %). Účelem PSAD je odlišit zvýšení PSA v důsledku BPH od elevace v důsledku CaP. Nejprve byla doporučena hranice 0,15. Použitím této hranice bylo prokázáno snížení počtu indikovaných biopsií o 50 %, při současném přehlednutí 27 až 48 % přítomných CaP (11, 12). Při posunu PSAD na 0,1 již dochází ke snížení počtu indikovaných biopsií o 24 až 42 %, se ztrátou pouze cirka 20 % pacientů s CaP (11, 12). Další posun na 0,08 vede ke ztrátě pouze 5 % pacientů s CaP, ale počet indikovaných k biopsii se redukuje pouze o 12 % (13). 5.1.2 PSA specificita (Poměr volného k vázanému PSA, f/t PSA) V séru se určitý podíl PSA vyskytuje ve volné podobě, nevázaný na bílkoviny, který označujeme jako volné PSA či free PSA. Bylo prokázáno, že poměr volného PSA k celkovému je u mužů s CaP snížen (14). Vše je vedeno snahou odhalit CaP, který není jinak detekovatelný, protože per rektum vyšetření má u nízkých hodnot celkového PSA nízkou senzitivitu. V mnoha studiích byla prokázána malá senzitivita per rektum vyšetření (PRV) k CaP u nízkých hodnot PSA. Při PSA do 4,0 ng/ml se pohybuje senzitivita PRV pro CaP od 0 % do 21 % (11, 12, 14, 15, 16). Právě zavedení f/t PSA napomáhá snižovat počty 14

indikovaných biopsií u elevovaného PSA při nesuspektním PRV. To je dáno tím, že hladina fpsa je úměrná objemu prostaty a ten se v případě BPH zvětšuje. fpsa nejvíce zlepšuje specificitu tpsa v rozmezí 2,5-10,0 ng/ml (18). Djavan a kol. prokázali, že poměr f/tpsa je důležitý prediktivní faktor CaP u prostat menších než 30 ccm (19, 20). Obecně je přijata a doporučena pro klinickou praxi hodnota poměru f/t PSA hranice 25 % a hodnoty pod touto hranicí jsou považovány za patologické. Zpřísnění této hranice je možné po dohodě s pacientem dle jeho náhledu na celou problematiku, tzn. do jaké míry si přeje zvýšit přesnost s jakou má být u něj vyloučen či potvrzen karcinom prostaty (21). Catalona se spolupracovníky totiž ve své studii našli, že ve skupině mužů s CaP při tpsa mezi 2,1-4,0 ng/ml byl poměr f/t PSA mezi 10 15 % ve 100 % u pokročilých nebo velkých nádorů a v 80 % považovaných za klinicky signifikantní (22). Měření fpsa nám napomáhá zachytit klinicky významné CaP, protože je korelace mezi agresivitou nádoru a volným PSA. Čím nižší poměr f/t PSA tím je větší riziko pro klinicky signifikantní či agresivní CaP. Právě v důsledku zavedení detekce prostatického specifického antigenu (PSA) a poměru volného a celkového PSA (f/t PSA) do klinické praxe zachytáváme toto onemocnění i u velkého množství mladších mužů, kteří jsou díky časnému odhalení do té doby latentního karcinomu prostaty kandidáty na plné vyléčení. 15

5.2 Per rektum vyšetření a biopsie prostaty 5.2.1 Per rektum vyšetření prostaty (PRV) I dnes je vyšetření per rektum s cíleným hmatovým zhodnocením prostaty nepostradatelné a základní. Jakákoli odchylka od pružnosti, hladkosti povrchu, ohraničení žlázy či pohyblivosti rektální sliznice vyvolává závažné podezření na karcinom prostaty. Přitom je nezbytné si uvědomit, že pohmatem lze vyšetřit jen asi jednu třetinu povrchu žlázy. Vyšetření per rektum je nebolestivé a spočívá ve stanovení tvaru a odhadu velikosti prostaty. Normální prostata má velikost a tvar kaštanu a její hmotnost je kolem 15-20 g. Je hladká, elastická, nebolestivá, ohraničená proti okolí a s lehkým žlábkem uprostřed. Vyšetření per rektum u malých karcinomů není průkazné, u větších či pokročilejších nádorů hodnotíme rozsah postižení podle změn konzistence žlázy (např. hmatný uzlík či uzel, tužší, tuhá či kamenná konzistence, nerovná, asymetrická, neohraničená proti okolí, apod.). PRV patří nadále mezi základní vyšetření při skríninku onemocnění prostaty. Avšak jeho sensitivita pro CaP u iniciálních fází onemocnění je velmi nízká až nulová (12, 14, 15, 16, 17). 5.2.2 Biopsie prostaty Diagnózu karcinomu prostaty nelze učinit jinak než histologickou verifikací a zde se dostáváme k problematice indikace k biopsii prostaty, která je rozhodující pro zachycení iniciálních fází onemocnění. Biopsie prostaty s transrektální ultrasonografií (TRUS) je indikována vždy při suspektním nálezu při PRV a nebo při patologické hodnotě PSA. Do nástupu éry skríninku CaP stanovováním sérové hladiny PSA byl jedinou indikaci k biopsii prostaty suspektní nález při PRV, či event. podezření na generalizaci tohoto nádoru. Ale dnes se i rekrutuje nemalá skupina aktivních pacientů, u kterých je zvažováno provedení biopsie prostaty na základě nízkého poměru f/t PSA při hladině celkového PSA v referenčním rozmezí. To je dáno postojem těchto informovaných pacientů, s jakou přesností chtějí vyloučit eventuální CaP. Zavedení TRUS zvýšilo výtěžnost prováděných biopsií prostaty, stejně tak jako nárůst počtu odebíraných vzorků. Rutině se provádí odběr ze všech podezřelých míst a systematický standardizovaný schématický odběr ze všech míst prostaty, tak aby touto sítí byla co největší šance na zachycení i malého CaP. Dříve prováděné digitálně kontrolované biopsie 16

prostaty se dnes už používají jen naprosto výjimečně u zcela jasných lokálně pokročilých karcinomů. Stejná situace je i s perineální biopsii prostaty, která je v dnešní době rezervována pro pacienty po amputaci konečníku apod. Obr č. 1: námi používané schéma biopsií prostaty 16 vzorků Obr. č. 2: transrektální ultrazvuková sonda a bioptická pistole s jehlou V tabulce číslo 1 uvádíme naše počty provedených biopsií prostaty a procenta histologicky zachycených karcinomů prostaty. Zvyšující se záchyt CaP je dán i větším počtem 17

bioptických vzorků, které při vyšetření odebíráme (z původních 10 vzorků odebíraných v roce 2008 jsme postupně začali standardně odebírat vzorků 16). 2008 2009 2010 2011 2012 Celkem 486 568 558 609 720 Pozitivní 121 154 156 184 279 % záchytu CaP 24,89 % 27,11 % 27,96 % 30,21 % 38,75 % Tabulka č. 1: počet námi provedených biopsií prostaty a počet zachycených CaP Bližší hodnocení souboru pacientů, kteří u nás podstupují biopsii prostaty, není možné pro nehomogennost vlastních indikací k této biopsii, na kterém se podílí široké spektrum lékařů. Pouze 1 / 3 bioptovaných je indikováno z našeho oddělení. V rámci Klinického onkologického centra (KOC) s přesahem působnosti našeho kraje se k nám dostávají i nemocní s primárně generalizovaným onemocněním a vysokou hodnotu PSA. Zbývající část pacientů k biopsii prostaty je širokého z terénu, kde je rozdílný postoj k provedení vyšetření volného a vázaného PSA a tím i k indikaci biopsie. Taktéž část pacientů je k nám posílána až pouze k rebiopsii. Proto stanovení např. prosté střední hodnoty PSA, při kterém je zachycen CaP by bylo zavádějící s malou výpovědní statistickou hodnotou v rámci srovnání s normální populací. 18

5.3 Možnosti léčby lokalizovaného CaP K určení optimálního postupu u pacienta s lokalizovaným karcinomem prostaty napomáhá určení rizika progrese s užitím kombinace vstupního PSA, T stadia a GS. D Amico a kol. použili tři stupně rizika: nízké, střední a vysoké. Nízké riziko je definováno jako stadium do T2a, PSA pod nebo rovno 10 ng/ml a GS do 6 včetně, střední riziko je T2b nebo GS 7 nebo PSA 10-20 ng/ml a vše ostatní již patří do vysokého rizika (23), blíže viz tabulka č. 2. Riziko Nízké Střední Vysoké Charakteristika PSA 10 GS 6 T 2a PSA 10-20 nebo GS= 7 nebo T=2b PSA>20 nebo GS>7 nebo T>2c Tabulka č. 2: určení rizika progrese CaP dle D Amico a kol. Jednou z možností postupu u pacientů s nízce rizikovým karcinomem prostaty v časné fázi onemocnění je aktivní sledování (AS). V případě zvoleného postupu AS hlídáme kontrolním PRV, PSA, GS rebiopsiemi abychom případnou progresi (např. posun v rizikové skupině) odhalili včas a mohli provést následnou radikální intervenci. U všech těchto karcinomů je však možné riziko jejich podhodnocení, o kterém je nutné pacienta informovat, aby si byl možných rizik vědom. Aktivní sledování (AS) je nutné odlišovat od metody WW (tzv. pozorného vyčkávání). WW spočívá v odložení symptomatické léčby (která nemá za cíl vyléčit onemocnění) u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro agresivní lokální terapii, zatímco AS je třeba chápat jako vhodnou terapii pro pacienty, jimž může být nabídnuta kurativní léčba. U pacientů s karcinomem prostaty o velmi nízkém riziku není okamžitě zahájena léčba. Pacienti jsou pečlivě sledováni a kurativní léčba je zahájena až v případě, že dojde k progresi 19

onemocnění nebo se zvýší riziko progrese. Podstata AS spočívá ve snížení rizika indikace zbytečné léčby u pacientů s karcinomem prostaty ohraničeným na orgán s nízkým rizikem. Tato metoda byla vyvinuta na základě předběžných výsledků, které ukazují, že muži s dobře diferencovaným karcinomem prostaty mají 80 90% míru přežití po dobu 20 let. Pro podporu AS máme zatím k dispozici pouze nekompletní a předběžná data z randomizovaných klinických studií se sledováním < 10 let. Podle nejnovějších důkazů jsou vhodnými kandidáty pro AS muži s karcinomem prostaty s nízkým rizikem a očekávanou délkou zbytku života > 10 let. Pouze asi 30 % pacientů bude muset později podstoupit radikální léčbu. Muži s očekávanou délkou zbytku života > 15 let mají vyšší riziko, že zemřou na karcinom prostaty (úroveň důkazu: 3). Nejrůznější studie uvádí různá kritéria pro potenciální kandidáty pro AS: karcinom prostaty ohraničený na orgán (T1 T2) Gleasonovo skóre 6 karcinom identifikovaný ve 3 vzorcích biopsie karcinom postihující < 50 % každého vzorku biopsie PSA < 10 ng/ml Pro definici progrese karcinomu byla navíc užita rozdílná kritéria, ačkoli všechny výzkumné skupiny shodně užily následující kritéria: PSA DT s hraniční hodnotou v rozmezí 2 až 4 roky progrese Gleasonova skóre na 7 při opakované biopsii (prováděná v intervalu 1 4 roky) progrese PSA > 10 ng/ml (24) 20

V případě časného záchytu karcinomu prostaty u pacientů s očekávaným přežitím 10 a více let je ideální volbou radikální léčba, ať už operační či radioterapie (RTO). Čím dříve je tato léčba aplikována, v časnější fázi onemocnění, tím může být co nejšetrnější při zachování radikality. V operační léčbě je zlatým standardem u pacientů s lokalizovaným a u selektované skupiny nemocných s lokálně pokročilým onemocněním radikální prostatektomie, a to jak otevřená retropubická (RRP) nebo perineální (PRR), tak i laparoskopická (LRP) či robotem asistovaná (RARP) (25, 26, 27, 28, 29, 30, 31). Popularita moderní (anatomii respektující) radikální prostatektomie neustále roste a to nezávisle na jejím typu či modifikaci. To je dáno kvalitativními výsledky této radikální onkologické léčby. Právě záchyt iniciální fází CaP nám umožnil další rozvoj nervy šetřících technik a tím zlepšit následné funkční výsledky, jako je kontinence a erektilní funkce, při zachování radikality výkonu. Optimální výsledek radikální prostatektomie je kompletní odstranění karcinomu a operace bez nežádoucích následků. Nejčastější komplikace jsou erektilní dysfunkce, inkontinence, striktura v anastomóze a hyperaktivní detruzor. Inkontinence moči je způsobená oslabením funkce uzávěrového mechanizmu dolních močových cest. Na vznik inkontinence má vliv peroperační poškození svěrače, nervových svazků a dysfunkce hrdla močového měchýře. Zásadní vliv na kontinenci má přímé poškození rhabdosfinkteru, ke kterému může dojít při oddělování apexu prostaty. Prevencí je přesná preparace, odpovídající hemostáza a snaha o zachování co nejdelšího pahýlu močové trubice. Na kontinenci má vliv i šetření nervově cévních svazků popisované u prevence erektilní dysfunkce (ED), která je nejčastější komplikací po prostatektomii. Její hodnocení je obtížné, protože část pacientů již má jistý stupeň ED před operací. Je proto vhodné udávat incidenci ED u pacientů, kteří ji neměli před operací. Je také část pacientů, kteří již problémy s erekci neřeší. Na vznik ED má největší podíl poranění nervového svazku (32). Návratnost erekce po dvp je závislá na původní úrovni sexuálních funkcí, věku pacienta, přidružených chorobách a na tom, zda byla provedena operace nervy šetřící technikou. Dalšími vlivy, které se mohou podílet na erektilní dysfunkci po prostatektomii, jsou pooperační infekční komplikace v malé pánvi, 21

aktinoterapie, případně adjuvantní hormonální léčba antiandrogeny. K hodnocení stupně a závažnosti erektilní dysfunkce požíváme dotazníkové metody. Dotazníků existuje celá řada. Z nejznámějších to jsou: IIEF (International Index of Erectile Function) a jeho pětiotázková verze IIEF-5, EHS (Erectile Hardness Scale), Sexual Health Inventory for Men (SHIM) a dotazník ADAM (Androgen Decline in the Aging Male) (33). Roboticky asistovaná prostatektomie (RARP) je vyšší technologický stupeň laparoskopie, protože využívá jejich základů, které jsou manipulátorem robotem vylepšeny o 3D obraz a jemnější a ohebnější nástroje. Právě proto laparoskopická radikální prostatektomie je někdy rozdělována na prostou či s pomocí robota. První RARP na světě byla provedena v roce 2000 v Univerzitní nemocnici ve Frankfurtu nad Mohanem Dr. J. Bindrem. Schematicky systém s jednotlivými částmi a jeho výhody ukazuje obr. č. 3 < Obr. č. 3: Schematicky systém a jednotlivé komponenty robotického systému davinci S HD, 3D optiku, ovládací a zobrazovací část, manipulovatelnost nástrojů robota, včetně demonstrace velikosti instrumentu Vše ovládá chirurg z operační konzole, která je mimo operační pole, viz obr. č. 4 22

Obr. č. 4: Pohled na pracujícího operatéra, který je zcela mimo operační pole Robotické nástroje pracují v břišní dutině a jsou ovládány přeneseně pomocí elektromechaniky na ramenech robota. Obr. č. 5: Pohled na pracující ramena ovládaná z mimo stojící konzole Robot není schopen udělat sebemenší krok jakékoliv operace sám, v podstatě se v pravém slova smyslu jedná o telemanipulátor. Role operatérů a asistentů je i nadále zcela nezastupitelná. 23

Hlavní nevýhodou systému je jeho ekonomická náročnost, která je dána technologickým náskokem výrobce tohoto systému - Intuitive Surgical (IS), který si tímto i nadále drží světový monopol a diktuje cenovou politiku. Tato situace trvá již více než 10 let. I přesto je RARP metoda, která si získala nejen ve světě, ale i u nás pevné místo, a je spojována s nižším výskytem per a pooperačních komplikací při zachování odpovídajících onkologických principů a výsledků (34, 35, 36). RARP je zcela standardizovaná operační technika, která se v České republice provádí od roku 2005. Radikální prostatektomie je i nadále jeden z nejnáročnějších výkonů v urologii a provádí se výlučně z důvodů histologicky potvrzené rakoviny prostaty. Složitost tohoto výkonu je dána lokalizací prostaty hluboko v malé pánvi, přítomností rozsáhlých cévních struktur a intimním vztahem k přední straně rekta. Jednou z nejobávanějších peroperačních komplikací každé radikální prostatektomie je poranění rekta. Četnost poranění rekta během radikální prostatektomie v literatuře kolísá mezi 0,1 8 % (37, 38, 39, 40, 41, 42, 43), dle Guidelines Evropské urologické společnosti z roku 2012 se tato komplikace vyskytuje až u 5,4 % operovaných. U center s velkým objemem těchto operací se tato komplikace vyskytuje minimálně (44). Indikace k RARP se provádí i s ohledem na anesteziologické kontraindikace k tomuto výkonu, z nichž většina se neslučuje s life expectancy odpovídající tomuto radikálnímu onkologickému výkonu (49). Další metodou léčby u lokálně ohraničeného karcinomu prostaty je radioterapie. Je alternativou radikální prostatektomie u pacientů nižších stadií, u starších pacientů, u pacientů se závažnými komorbiditami či v případě kontraindikace operačního zákroku. Dle současných doporučení je u nemocných se středním a vysokým rizikem léčených radioterapií indikována zároveň neoadjuvantní, konkomitantní a případně i adjuvantní hormonální léčba (45, 46). Primární kurativní radioterapie karcinomu prostaty Nízké riziko (T1 2a, GS 6, PSA 10) Střední riziko (T2b-c, GS = 7, PSA 10 20) Vysoké riziko (T3, GS > 7, PSA > 20) 24

6. Soubor Na našem pracovišti provádíme RARP od srpna 2008 a k dnešnímu datu jsme provedli více než 850 RARP a jedná se o nejfrekventovanější onkologický výkon prováděný nejen na našem urologickém oddělení, ale v celé naší nemocnici a tím pádem v celém Ústeckém kraji. K RARP jsme indikovali pacienty pouze s předoperačním hodnocením ct1-2m0n0 a s očekávanou délkou přežití 10 a více let. U pacientů s předoperačním nálezem lokálně pokročilého onemocnění (ct3 4N0M0) jsme volili radikální aktinoterapii s eventuální hormonální neoadjuvancí. Jedná se o pacienty z široké spádové oblasti (4 kraje). Pro účel této studie je hodnocena podskupina 95 pacientů se vstupním PSA do 3,5 ng/ml z celkového soubor 758 RARP operovaných v období 22.8.2008 do 7.11.2012 z důvodu histologicky verifikovaného lokalizovaného CaP ( ct2n0m0). Celkem se nám podařilo vyhodnotit data 757 pacientů. Zastoupení počtu pacientů dle vstupních hodnot PSA ukazuje graf číslo 3. 500 400 300 200 100 0 0-3,5 3,51-10 10,01-20 20,01-30 30,01-40 40,01-50 50,01-60 60,01-70 Graf č. 3: Zastoupení pacientů v jednotlivých hladinách vstupního PSA V tabulce č. 3 a grafu č. 4 jsou patrné počty provedených robotických operací pro CaP v jednotlivých letech, jak celkově tak i u pacientů s PSA do 3,5 ng/ml. 2008 2009 2010 2011 2012 Počet RARP celkem 53 162 178 171 215 Počet RARP u pacientů s PSA do 3,5 ng/ml 8 10 28 25 24 Tabulka č. 3: počet provedených radikálních roboticky asistovaných prostatektomií v jednotlivých letech 25

250 200 150 100 50 0 celkem RARP Počet RARP u pacientů s PSA do 3,5 ng/ml 2008 2009 2010 2011 2012 Graf č. 4: počet provedených radikálních roboticky asistovaných prostatektomií v jednotlivých letech 26

7. Metoda Ve své disertační práci se zabývám retrospektivní analýzou skupiny plně informovaných pacientů s CaP při velmi nízké hodnotě PSA (do 3,5 ng/ml). Tito pacienti vesměs volili aktivní přístup ke své léčbě roboticky asistovanou radikální prostatektomii (RARP). Díky následné pooperační přesné klasifikaci jsme mohli provést komplexní zhodnocení definitivních rizik a benefitů. Jednalo se primárně o skupinu 98 pacientů s hladinou PSA do 3,5 ng/ml z široké spádové oblasti několika krajů. Šlo o pacienty s aktivním přístupem k vyhledání karcinomu prostaty, kteří měli nízký poměr f/t PSA při hodnotě celkového PSA v referenčním rozmezí laboratoře. Ve skupině byl pouze jeden nemocný s náhodným histologickým nálezem karcinomu při transuretrální resekci prostaty (TURP). Na základě vstupních kritérií byli informováni o možnostech dalšího postupu, včetně možnosti AS, o výhodách a nevýhodách radikální léčby včetně možných komplikacích a typech možné radikální léčby. Pacienti byli rovněž informováni o možnosti nálezu pt0 v definitivním preparátu. U všech jsme na počátku provedli zhodnocení rizika pomocí klasifikace D Amico a určili vstupní rizikové skupiny stran CaP, blíže viz tabulka č. 4. Z celkového počtu 98 pacientů bylo operováno 95, tři pacienti po našem poučení přehodnotili svůj postup a rozhodli se volit taktiku AS, žádný nevolil možnost primárního radikálního ozáření. Všichni tři pacienti volící AS měli CaP nízkého rizika dle vstupních kritérií, blíže viz tabulka č. 4. Pacienti volící AS byli z dalšího sledování pro tuto studii vyloučeni. Celkem RTO AS RARP zachyceno Nízké riziko 84 0 3 81 Střední riziko 11 0 0 11 Vysoké riziko 3 0 0 3 Celkem 98 0 3 95 Tabulka č. 4: přehled pacientů dle rizikových skupin a další jejich postup U všech těchto pacientů jsme provedli oboustranně nervy šetřící výkon intrafasciální technikou s maximálním šetřením hrdla močového měchýře a uretry. Nikdy jsme neprováděli pánevní lymfadenektomii. U žádného z nich se nevyskytlo poranění rekta v souvislosti 27

RARP. U pacientů s nízkou hodnotou PSA jsme nezaznamenali žádnou peroperační mortalitu a ani žádnou závažnou komplikaci, která by si vyžádala operační revizi. A celkově se jednalo o pacienty s nekomplikovaným standardním operačním a pooperačním průběhem. Žádný z této skupiny pacientů (PSA do 3,5 ng/ml) nepodstoupil neoadjuvantní hormonální léčbu. Patologem je nejprve materiál z komplexního resekátu makroskopicky popsán (rozměry, hmotnost se semennými váčky a bez nich). Následuje impregnace jednotlivých ploch barvou na bázi tuže s vysokou afinitou ke tkáni, používá se sada od firmy Thermo scientific : Tissue Marking Dye. Volba barev je na pracovišti konsensuálně určena (apex žlutá, přední plocha zelená, levá strana červená, pravá strana modrá, zadní strana černá, baze zůstává neobarvená. Barvení resekční plochy nám umožní jednoznačnou identifikaci topografie při patologickém nálezu. Po makroskopickém zhodnocení preparátu a zpracování tkáně do parafínových bloků se zhotovují histologické řezy 4-5 m. Primární barvení je hematoxylin-eozinem, z kterého lze většinou stanovit kompletně diagnozu. Dle charakteru morfologického nálezu je možno provést doplňující vyšetření - hlavně PAS metoda (průkaz neutrálních polysacharidů, bazální membrána) a imunohistochemické vyšetření. V průkazu karcinomu prostaty se na naší patologii při diagnostických rozpacích používá panel protilátek (HMW CK beta 34E12 (DAKO) a p63 (Zytomed) k průkazu bazální buněk, dále protein AMACR (p504s) (Zytomed), který reaguje se strukturami high grade PIN a adenokarcinomem. Materiál se zpracovává kompletně, rezerva u těchto resekátů není. Počet bloků se mění podle velikosti resekátu (nejméně cca 30 bloků). Výsledný patologický popis přesně stanovuje T kategorii a GS a zahrnuje i jasný popis karcinomu ve vztahu k okolí a okrajům a i procentuální vyjádření k vlastnímu objemu prostaty. Byly hodnoceny vstupní T a GS v korelaci s definitivním hodnocením na základě přesného patologického odečtu T a GS po operaci. Toto bylo analyzováno se zaměřením na předoperační rizikové skupiny dle D Amico ve srovnání s definitivním zařazením do těchto rizikových skupin po operaci a to i s ohledem na možné splnění kritérií vhodných pro AS. Pomocí intervalu spolehlivosti bylo provedeno statistické zhodnocení posunů mezi stupni rizika určenými pomocí dle D Amico klasifikace dle předoperačního hodnocení T kategorie a GS versus definitivní pt a GS (45). 28

K statistickému ověření možnosti predikce agresivity CaP v této hladině PSA byl použit model Kruskal Wallisově analýzy rozptylu s následným grafickým vyjádřením pomocí box-plot grafu. Toto zpracováno za pomocí veřejně dostupného sw R-project (47). 29

8. Výsledky 8.1 f/t PSA Pacientů s hladinou PSA do 3,5 ng/ml bylo 95, tj. necelých 13 % ze 758 pacientů. Minimální hodnota PSA u nich byla 0,33 ng/ml, maximální hodnota byla námi stanovená horní hranice u sledované skupiny a to 3,50 ng/ml. Průměrná hodnota PSA u nich činila 2,39 ng/ml se směrodatnou odchylkou ±0,78. U 79 z 95 pacientů (83 %) byl uveden poměr f/t PSA absolutním čísle. Minimální hodnota poměru f/t PSA činila 2,87 %, maximální 31 %. Průměrná hodnota poměru f/t PSA činila 13,54 % se směrodatnou odchylkou ±4,74. Blíže viz tabulka č. 5 PSA f/tpsa min 0,33 2,87 max 3,50 31,00 průměr 2,39 13,54 smodch 0,78 4,74 dolni 1,62 8,80 horni 3,17 18,28 Tabulka č. 5: PSA a f/t PSA ve skupině pacientů s PSA do 3,5 ng/ml Maximální f/t PSA 31% byla u pacienta s tpsa 1,78, u kterého byla diagnosa CaP stanovena náhodně histologickým vyšetřením materiálu odebraného v rámci TUR P. Byl to též jediný pacient, jehož hodnota f/tpsa byla nad 25%, protože jeho hodnota vstupního PSA a poměru f/tpsa by nikdy nebyly indikací k biopsii prostaty, proto se jednalo o náhodný nález z TUR-P. 8.2 Věk Věk pacientů se vstupním PSA nad 3,5 byl vyšší, naše sledovaná skupina pacientů (tedy pacienti s PSA do 3,5) byla mladší, blíže viz tabulka číslo 6. PSA Věk pacienta v době diagnózy medián průměr (min max) do 3,5 47-73 62 62,18 nad 3,5 41-85 65 64,04 Tabulka č. 6: Věkové srovnání obou skupin 30

8.3 Gleason score (GS) Jedná se o skupinu pacientů s PSA do 3,5 a nehmatným tumorem, takže v případě předoperační klasifikace rizikovosti dle D Amico byla určující jediná proměnná a to GS z biopsie patologem stanovené. To bylo rozhodující pro jejich zařazení do vyšších rizik. Jednalo se celkově o 14 pacientů, kteří měli z biopsie GS klasifikováni 7 a více. Blíže viz tabulka č. Za pomoci vstupního GS, kategorie T a PSA jsme měli dle D Amico klasifikace 81 pacientů s nízkým rizikem, 11 se středním a tři s vysokým rizikem - všichni tito pacienti měli hodnotu PSA do 3,5 ng/ml a klinicky nediagnostikovatelný tumor, ct1, blíže viz tabulka č. 7. GS 6 =7 >7 T1 81 11 3 Riziko nízké střední vysoké Tabulka č. 7: přehled rizikových skupin podle vstupních kritérií dle D Amico klasifikace V definitivním hodnocení GS došlo k posunu v neprospěch pacientů, jak ukazuje srovnávací tabula GS před a po operaci, viz tabulka č. 8. Toto je dáno tím, že v biopsii nemusí být zastižen dostatečně reprezentativní odběr, který by patologovi umožnil nalezení odpovídajícího počtu maligních žlázek. V naší skupině se jednalo o podhodnocení ve srovnání s definitivním GS zhruba v 15,8 %. GS 6 =7 > 7 Před RARP 81 11 3 Po RARP 66 21 8 rozdíl - 15 + 10 +5 Tabulka č. 8: Gleason score při biopsii prostaty a v definitivním preparátu 31

100 80 60 40 20 Před RARP Po RARP Rozdíl 0 GS 6 GS =7 GS>7-20 Graf č. 5: Gleason score při biopsii prostaty a v definitivním preparátu Následující grafy (6, 7, 8) uvádí Gleason score osa A a B znázorňují Gleason grade (např. A=3, B=3 a velikost bubliny četnost Gleason score tedy např. 3+3) 6 5 4 3 2 1 0-1 0 1 2 3 4 5 6-1 Graf č. 6: GS vstupní bublinový graf pro GS vstupní (osa x=a, osa y=b, velikost bubliny=četnost) 32

6 5 4 3 2 1 0-1 0 1 2 3 4 5 6-1 Graf č. 7: GS výstupní bublinový graf pro GS výstupní (osa x=a, osa y=b, velikost bubliny=četnost) Následující graf spojuje oba předchozí tedy GS zjištěné při biopsii a GS v definitivním preparátu. Na tomto grafu je tedy znázorněno podhodnocení GS v bioptických vzorcích. Graf č. 8: GS po sloučení Bublinový graf pro GS ve tvaru A+B (osa x=a; osa y=b; velikost bubliny=četnost; barva bubliny: černá=gs vstupní (biopsie), šedá=gs výstupní (definitivní preparát)) 33

8.4 pt kategorie Jako rozhodující kritérium určující definitivní klasifikaci rizika se ukázalo patologem přesně stanovené pt stadium, kde došlo k výraznému posunu v neprospěch pacientů. Pouze jeden pacient z této skupiny měl nález v definitivním preparátu pt0. Jednalo se o pacienta se vstupní hodnotou PSA 2,66 ng/ml, poměrem f/t PSA 10 % a s bioptickým nálezem karcinomu GS 3+2. U tohoto pacienta bylo předoperační riziko hodnoceno jako nízké a pouze v tomto případě můžeme hovořit z celé skupiny jako o overtreatment. Přesný přehled pt nálezů zachycuje, včetně jejich konverze do podmnožin k klasifikaci D Amico, tabulka č. 9. pt0 1 pt2a 21 T2a 22 pt2b 4 = T2b 4 pt2c 57 pt3a 10 T2c 69 pt3b 2 Tabulka č. 9: Přesný přehled pt nálezů, včetně jejich konverzi do podmnožin pro D Amico klasifikaci rizika Při vyhodnocení pt se potvrdilo, jak malou vypovídající schopnost má PRV u těchto pacientů, protože změna T stadia byla u 73 pacientů, tj. 76,8 %, k posunu do podmnožiny s horší klasifikací blíže viz tabulka č. 10 a graf č. 9. T 2a =T2b T2c Před RARP 95 0 0 Po RARP 22 4 69 rozdíl -73 + 4 +69 Tabulka č. 10: hodnocení T stádia při biopsii a v definitivním preparátu 34

120 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 2a =2a >2c Před RARP Po RARP Rozdíl Graf č. 9: hodnocení T kategorie při biopsii a v definitivním preparátu 8.5 Rizikové skupiny dle D Amico a kol. a eventuální možnosti AS Stanovením definitivního patologického hodnocení pt a GS a jejich srovnáním se vstupními hodnotami došlo k posunu některých pacientů do vyšších rizikových skupin. Počet pacientů s nízkým rizikem poklesl z 81 na 20 a narostl počet nemocných s vysokým rizikem ze tří na 69, blíže viz tabulka č. 11 a graf č. 10. Před RARP Po RARP GS GS do 6 7 nad 7 do 6 7 nad 7 T1, 2a 81 11 3 20 2 - T2b - - - 4 0 - T2c a více - - - 42 19 8 Riziko Nízké Střední Vysoké Nízké Střední Vysoké 81 11 3 20 6 69 Tabulka č. 11: Přesné složení rizikových skupin dle kombinace T a GS 35

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 81 20 11 6 3 69 nízké riziko střední riziko vysoké riziko před RARP Po RARP Graf č. 10: Srovnání rizikových skupin pacientů před a po RARP Srovnání pacientů podle vstupních kritérií a po následném přehodnocení na základě přesného patologického nálezu po RARP, nám ukázalo výrazné podhodnocení a tím i zařazení do nižších skupin míry rizika dle D Amico a kol. klasifikace než jak odpovídalo realitě na základě přesného patologického pooperačního stagingu. Toto, vztaženo k možnostem AS, opět vyznělo v neprospěch pacientů, protože dle vstupních hodnot bylo k AS vhodno 81 pacientů, ale po přehodnocení po RARP by tyto kritéria k AS splňovalo pouze 20 pacientů, tj. Pouze 24,7 % z původních k tomu vhodných. U 61 (75,3 %) pacientů došlo k podhodnocení a ti by nesplňovali kritéria k AS, blíže viz graf. č. 11 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 AS kriteria před RARP AS kriteria po RARP Graf č. 11: Počet pacientů splňující kriteria AS 36

9 Statistické zhodnocení výsledků 9.1 Porovnání změny rizika na podkladě přehodnocení na základě přesného patologického nálezu po RARP. Statisticky byly zhodnoceny posuny mezi stupni rizika určenými pomocí dle D Amico klasifikace dle předoperačního hodnocení T stadia a GS versus definitivní pt a GS. Statistické hodnocení jsme provedli dle intervalu spolehlivosti (47). Interval spolehlivosti = p ± 1,96 p ( 1 p) n A) Zhodnotili jsme změnu rizika na podkladně vstupního a definitivního hodnocení na základě pooperačního stagingu: p...relativní četnost =71/95= 0,747 n... celkový počet pacientů a rovná se 95 S 95% spolehlivostí činí podíl podhodnocených pacientů 65 až 84 % z celé skupiny pacientů s PSA do 3,5 ng/ml (interval spolehlivosti). B) Statisticky jsme porovnali vhodnost kritérií pro aktivní sledování na základě vstupních hodnot v korelaci s definitivním výsledkem po operaci v případě pouze nízkého rizika p...relativní četnost =61/81= 0,642 n... celkový počet pacientů a rovná se 81 S 95% spolehlivostí činí podíl podhodnocených pacientů 56 až 73 % z celé skupiny pacientů s PSA do 3,5 ng/ml (interval spolehlivosti) a vhodných k AS. C) Statistické porovnání v případě nízkého a středního rizika k jejich přesunu do skupiny s největší mírou rizika p...relativní četnost =66/92= 0,695 N... celkový počet pacientů a rovná se 92 S 95% spolehlivostí činí podíl podhodnocených pacientů 60 až 79 % z celé skupiny pacientů s PSA do 3,5 ng/ml (interval spolehlivosti), že se bude jednat o pacienta v nejvyšší rizikové skupině. 37

9.2 Statistické ověření možnosti predikce agresivity karcinomu prostaty u nízkých hodnot dle poměru Na dané skupině pacientů jsme provedli statistické ověření možnost predikce agresivity karcinomu prostaty u nízkých hodnot dle poměru volného k vázanému PSA ověřit hypotézu, že čím nižší hodnota poměru f/t PSA tím vyšší pravděpodobnost nálezu CaP vyšší rizikové skupiny dle D Amico klasifikace stupňů rizika. Zhodnocení jsme provedli na podkladě analýzy rozptylu (48). Riziko Rizikové číslo Charakteristika Nízké 1 PSA 10 GS 6 T 2a Střední 2 PSA 10-20 nebo GS= 7 nebo T=2b Vysoké 3 PSA>20 nebo GS>7 nebo T>2c Tabulka č. 12: určení rizika progrese CaP dle D Amico a kol. Formálně byla testována hypotéza o shodě mediánů (poměru volného k vázanému PSA u celkové hodnoty do 3,5 ng/ml u pacientů s prokázaným histologicky přesně verifikovaným karcinomem) ve třech kategoriích dle výstupního rizika. Vzhledem k různorodosti rozptylu (riziko 1: rozptyl činí 26, riziko 2: rozptyl činí 34, riziko 3 rozptyl činí 15). Byla aplikována takzvaná Kruskal Wallisova analýza rozptylu pomocí sw R-project. Výsledná p hodnota činí 0,43 to jest - nelze zamítnout hypotézu o shodě mediánu. Jinak řečeno, nepodařilo se prokázat statisticky významný rozdíl v poměru f/tpsa mezi hodnocenými třemi kategoriemi rizika, jak je i vidět z překryvů jednotlivých rizikových skupin z box-polt grafu, viz graf č.: 12 38

Graf č. 12: Box-plot deskriptivních charakteristik f/tpsa podle jednotlivých rizikových kategorií 39

10. Diskuse V důsledku narůstající informovanosti populace o možnosti včasného záchytu karcinomu prostaty narůstá i počet pacientů a jejich rodin, kteří se zajímají o tuto možnost. Vše je vedeno vědomím, že čím dříve je karcinom zachycen, tím dříve je úspěšně léčen s minimem následků. Při aktivním vyhledávání karcinomu prostaty je třeba zohlednit i věk a celkový stav pacienta a hlavně vlastně s jakou přesností chce vyloučit CaP. Vyšetření hladiny PSA je jedním ze základních kroků této strategie a je třeba konstatovat, že ani nízké hladiny celkového PSA nevylučují přítomnost karcinomu prostaty, který může být i velmi agresivní (50), či lokálně pokročilý, jak je i vidět na tomto souboru. Na našem souboru a v mnoha studiích bylo prokázáno, že u mnoha mužů, kteří podstoupili radikální prostatektomii, byl výsledný patologický nález horší a již nesplňoval kritéria pro AS (51, 52). Vyšetření hodnoty PSA indikují často praktičtí lékaři a jejich správná informovanost o hodnocení výsledků vede k včasnému doporučení pacienta k urologovi. Zpřísnění hraniční hodnoty ze 4 ng/ml na 2,5 3,5 ng/ml a používání poměru f/t PSA zavedla do praxe řada laboratoří a vzrostl tak počet nemocných referovaných k urologovi. Urolog má možnost kvalifikovaně posoudit potřebu dalších vyšetření a v případě potvrzení suspektní diagnózy indikovat adekvátní strategii s ohledem i na věk a celkový stav pacienta. Roste i skupina pacientů, u kterých je při vstupní hodnotě PSA do 3,5 ng/ml a negativnímu nálezu per rektum třeba zvážit indikaci biopsie prostaty s ohledem na výsledek f/t PSA. Zkušenosti s nálezem agresivních karcinomů i u pacientů, kteří jsou klinicky hodnoceni jako nemocní s nízkým rizikem progrese při nízké hladině PSA, vedou ke zvažování aktivního postupu a radikální léčby CaP. Obecně se popisuje, že kvalita života spojená s pouhým sledováním pacienta je lepší nebo minimálně shodná s kvalitou života po radikální terapii. Psychická zátěž pacientů s neléčeným KP je menší než psychické problémy spojené s komplikacemi po RP nebo RT. Problémy s inkontinencí moče a erektilní dysfunkcí jsou logicky méně vyjádřené u pacientů v režimu WW nebo AS oproti skupinám s radikální léčbou. Nicméně jedním z hlavních faktorů, který určuje zahájení aktivní léčby, zůstává obava z progrese nádorového onemocnění (53). 40

Existuje i několik studií, které naopak prokazují vyšší riziko úmrtí na CaP, pokud zvolíme postup AS, než u pacientů, kteří podstoupili radikální operační léčbu (54, 55). Je samozřejmé, že úhel pohledu urologa setkávajícího se s pooperačním restainingem, který je ve vysokém procentu rizikovější než vstupní, je rozdílnější než onkologa radioterapeuta, který nemá možnost korelace klinického nálezu s definitivním patologickým nálezem. Právě posun v neprospěch pacienta na základě přesného patologického stanovení GS a T kategorie z definitivního preparátu nás nutí k diskusi, jak přesně stanovit míru rizika a co nepřesněji určit vstupní kritéria. V tomto souboru jsme měli podhodnoceno ve srovnání s definitivním hodnocením GS v 15,8 % a T kategorie v 76,8 % případů. 10.1 GS Vstupní hodnocení GS provádí patolog z omezeného množství tkáně z celkového objemu prostaty získaného biopsií. Hodnotí takto vzorky velikosti zhruba 16-18 G v délce 15 17 mm, jejichž počet závisí na odebírajícím pracovišti. Odběr sám o sobě nemusí být dostatečně reprezentativní, a přestože jde o relativně velký vzorek, bývají struktury karcinomu zastiženy jen okrajově, tzn.: v okraji vzorku a v limitovaném množství. Tím pádem je patolog nucen hodnotit vzorek pouze na podkladě morfologie jednotlivých žlázek. Naproti tomu v definitivním preparátu již hodnotí celý rozsah karcinomu včetně architektury tkáně. Určitý vliv na hodnocení GS i přes maximální snahu o objektivizaci má i subjektivní pohled odečítajícího patologa. Proto určitá variabilita může být i dána vysokým počtem patologů hodnotících biopsie prostaty, protože pacienti jsou ze spádové oblasti několika krajů a tím pádem i z 8 pracovišť patologické anatomie. 10.2 T kategorie Zásadním veličinou, která v nejvyšším procentu v našem souboru ovlivnila klinické podhodnocení, byla veličina ct versus pt. To je dáno tím, že PRVP vyšetření má malou vypovídající hodnotu u CaP s nízkými hodnotami PSA. Jeho sensitivita pro CaP u iniciálních fází onemocnění je velmi nízká až nulová (12, 14, 15, 16, 17). A proto nově vznikající vyšetřovací metody jako elastografie, histoscanning a magnetická rezonance (MR) spektroskopie by nám mohly přinést vyšší senzitivitu k nalezení, diferencování karcinomu v prostatě a takto stanovit přesnější ct. Díky tomuto zlepšení v diagnostice a zpřesnění 41