Léčba chronické hepatitidy B a její dlouhodobý účinek Petr Urbánek Interní klinika 1.LF UK a ÚVN Praha petr.urbanek@uvn.cz
Relativní Riziko (95% CI) REVEAL: riziko rozvoje jaterní cirhózy je asociováno s vyšší sérovou HBV DNA n=3582 12 11 1 9.8 9 8 7 5.9 Sérová 6 HBV DNA 1 4 cp/ml (~ 2 IU/ml) je nezávislým prediktorem 5 rozvoje jaterní cirhózy 4 3 2.5 2 1. 1.4 1 <3 3-9999 1,-99,999 1,-999,999 1 Million HBV DNA, cp/ml Iloeje UH, et al. Gastroenterol 26; 13:678 686.
HR pro HCC REVEAL: riziko rozvoje HCC je asociováno s vyšší sérovou HBV DNA n=3653 12 11 1.7 1 9 8.9 8 7 Sérová HBV 6 DNA 1 4 cp/ml (~ 2 IU/ml) je nezávislým prediktorem 5 vývoje HCC 4 3 2.7 2 1. 1. 1 HR, hazard ratio. Chen CJ, et al. JAMA. 26; 295:65 73. <3 3-9999 1,-99,999 1,-999,999 1 Million HBV DNA, cp/ml
Varianty protivirové léčby IFN/Peg IFN NUC monoterapie Lamivudin Entecavir Tenofovir Kombinační terapie Peg IFN + NA NA + NA
% iniciálních responderů Efekt 1 roční terapie PEG-IFN 1 81 3 roky FU / PEG-IFN 2a respondeři 78 n=172 58 5 45 e(+) 3 11 HBeAg neg HBV DNA < 1 cp/ml HBV DNA < 4 cp/ml ALT norm HBsAg neg HBsAg neg celkem Buster et al. Gastroenterology 28
% pacientů s eliminací HBsAg Pozdní efekt PEG-IFN 15 HBeAg (-) / PEG-IFN 2a 11 12 1 n=23 9 5 5 6 1 2 3 4 5 Roky po terapii Wong VWS et al. Hepatology 21
Kumulativní incidence sérokonverze v HBs systému Sérokonverze v HBs narůstá s časem u pacientů se setrvalou odpovědí po terapii PEG-IFN 1..8.6.4.2 SVR (+) SVR (-) p<.1. 5 1 15 2 Roky Moucari R. et al. J Hepatol 29
Eliminace HBsAg narůstá v čase u pacientů se setrvalou odpovědí po terapii PEG-IFN HBsAg-negativní pacienti (%) 1 8 92% genotyp D *normální ALT a nedetekovatelná HBV DNA Setrvalá odpověď * 6 4 IFN 45% Všichni pacienti 2 18% 12 24 36 48 6 72 84 96 Selhání léčby 18 12 Months Patients 11 1 97 94 88 73 59 45 29 17 4 At risk 3 3 3 3 29 23 19 14 11 7 2 71 7 57 64 59 5 4 31 18 1 2 Lampertico et al. Hepatology 23
Přežití (%) HBsAg Clearance Zvyšuje přežití Přežití pacientů S a Bez eliminace HBsAg Retrospektivní studie 39 cirhotiků, průměrná doba sledování 5.7 let 1 S eliminací HBsAg 8 6 p<.1 4 Bez eliminace HBsAg 2 2 4 6 8 1 12 14 Roky Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998
Dlouhodobý efekt terapie založené na PEG-IFN HBeAg a HBsAg ztráta/sérokonverze narůstá s časem po skončení léčby 5-letá incidence HCC klesá o 49% mezi pacienty s jaterní cirhózou a SVR Jaterní mortalita klesá o 37% (o 8% mezi iniciálními respondéry) Lampertico P, Hepatology 23; van Zonneveld, Hepatology 24; Yang YF, J Viral Hepat 29; Wong GLH, Aliment Pharmacol Ther 21 (vše metaanalýzy)
Virostatika užívaná v léčbě HBV infekce lamivudin adefovir Tenofovir (Viread) N N NH 2 N N O O P O O O O O Entecavir (Baraclude) O
Krátkodobý efekt NUC u CHB HBe sérokonverze / 1 rok HBV DNA negativní / 1rok 35 3 3 8 7 67 74 25 2 15 1 22 12 21 21 6 5 4 3 2 25 39 21 5 1 PEG-IFN LAM ADV ETV TDF PEG-IFN LAM ADV ETV TDF HBV DNA negativní / 2 roky Normální ALT / 2 roky 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 63 72 51 9 91 9 8 7 6 5 4 3 2 1 38 74 72 78 77 PEG-IFN LAM ADV ETV TDF PEG-IFN LAM ADV ETV TDF Practice guidelines, EASL, J Hepatol, 29
% pacientů s progresí onemocnění 3 roky LAM vedou ke snížení progrese 25 2 jaterního onemocnění efekt je ztracen při vzniku YMDDr Placebo (n=215) YMDDm (n=29) Wild typ (n=221) 21% 15 13% 1 5 5% 6 12 18 24 3 36 Čas po randomizaci Liaw et al. NEJM 24, Sem Liver Dis 25
Kumulativní přežití NUC terapie snižuje výskyt 1,,8 komplikací HBV jaterní cirhózy Dekompenzace jaterního onemocnění 6.4% HBeAg+; FU 46.4 měs,6 45,4 48,6 léčení,4 34,2 p <.1 neléčení,2 14,9 15,4 24,7, 3,6 12,9 12 24 36 48 6 72 84 96 18 12 Trvání terapie (měsíce) Kim et al, 212
Účinek NUC u dekompenzované jaterní cirhózy Shim JH 21 LiawYF 211 Liaw YF 211 Chan HLY 212 Hyun JJ 212 Hsu YC 212 NUC ETV ETV/ADV TDF/TDF + FTC/ETV LdT/LAM ETV/LAM ETV/LAM n 7, 1/91 45/45/22 114/114 45/41 53/73 CTP klasifikace 8,4 8,8/8,4 7/7/7 8,1/8,5 9,6/9,1 NR MELD 11,5 17,1/15,3 11/13/1,5 14,7/15,5 16,7/16,1 18,6/2,4 1roční přežití (%) 87 77/67 96/96/91 94/88 91/92 64/55 CTP 2 body (%) 49 35/27 26/48/42 32/39 NR NR MELD - 2,2-2,6 / -1,7-2/-2/-2-1,/-2, NR NR NR = neuvedeno
Albumin g/l Prothrombin (INR) LAM zlepšuje klinické i biochemické markery 4 36 32 28 24 * * * ALBUMIN * * PROTROMBIN * * * 1,6 1,5 1,4 1,3 2 3 6 9 LV Měsíce * p<,5 proti výchozím hodnotám 1,2 Villeneuve 2, Hann 2, Kapoor 2, Perrillo 21, Fontana 2
Počet pacientů Entecavir 88% (n=57) mělo zlepšení fibrózy 1 bod při hodnocení dle Ishaka, včetně 1 pacientů majících pokročilou fibrózu či jaterní cirhózu ve výchozí biopsii. 6 5 4 3 2 1 6 5 4 3 2 1 Chybí Baseline Týden 48 3.-7. rok Chang TT, et al. Hepatol 21; 52:886 893.
% pacientů Tenofovir Počet pacientů s jaterní cirhózou (Ishak S 5) se snížilo z výchozích 28% na 8% v 5. roce léčby. 1 Ishakovo skóre fibrózy 8 6 4 6 5 4 3 2 1 2 Baseline Rok 1 Rok 5 Výchozí cirhóza n=96 Marcellin P, et al. Lancet 213; 381: 468 75
Vztah protivirové léčby a HCC
% pacientů s HCC LAM snižuje výskyt HCC u HBV 15 p=,1 1 p=,3 p=,1 1,8 6,4 7,5 5 2,8 2,3 NUC+ NUC - VR Bez VR CHB Jat Ci,5 n = 779 534 982 852 2233 154 3381/21 studií Papatheodoridis, J Hepatol 21;53:348
% pacientů s HCC 1 BEZ Cirhózy 1 3,2% 1,% 3,2% 1,6% 3 3,2% 2,2% % %,8% 4,9% LAM 3,6% 2,5% 5 Kontroly ETV 5 Cirhóza Kontr 4 3 2 1 43% HBeAg+ 11,4% 4,8% 2,6% 38,9% 28,5% 2,9% 19,7% 22,2% 12,2% 7,% 7,% 4,3%,19 LAM,43 ETV <,1 1 3 5 Hosaka T, et al. Hepatology 213
% osob přežívajících bez komplikací (Kaplan-Meier) Přežití osob léčených ETV ve stádiu kompenzované cirhózy 1 8 Dekompenzace HCC 1% 86% 1 8 Přežití bez jaterních komplikací 95% Celkové přežití 91% 6 4 2 HCC=17 Roční incidence HCC 2,8% Incidence dekompenzace % 6 4 2 Celkem zemřelo: 11 osob Zemřelo na HCC: 2 osoby OLT pro HCC: 4 osoby 6 12 18 24 3 36 42 48 54 6 6 12 18 24 3 36 42 48 54 6 83% HBeAg (-); FU 53 měs Lampertico, P. EASL 212
Suprese replikace HBV snižuje incidenci HCC u HBeAg (-) cirhózy Di Marco V, Hepatology 24 1..8 Itálie, 27 HCC u 33 pacientů, FU 1-66měs.6.4 MonoTh LAM Rezistence.2 CVR p<,1. 12 24 36 měsíce 48 6 72 1..8.6.4.2. 145 (6,4%) ze 24 HBeAg(+); FU 46,4 měs LAM ± ADV p=,74 28.8% 23.4% 25 13.8% Cirhóza, bez VR Cirhóza, CVR 2.5% 11.3% 3.4% 2.3% 9.1% 13.8% 1.2% 12 24 36 48 6 72 84 96 18 12 1 2 3 4 5 6 Kim et al, JGH 212; měsíce 1 75 5 roky Řecká kohorta n=29, FU 4,5r LAM ± ADV p=,327 Papatheodoridis et al, Gut, 211
NUCs snižují rekurenci HCC a mortalitu po resekci Kumulativní rekurence HCC po resekci Celková mortalita 6 5 4 3 2 neléčení 39% cirh 49% cirh léčení 54.6% 45.6% 6 5 4 3 2 neléčení léčení 42.4% 29.% 1 p<,1 1 P=,2 1 2 3 4 5 6 FU roky 1 2 3 4 5 6 FU roky Wu CY et al, JAMA 212
Kumulativní incidence HCC u chronické HBV Kumada T et al. J Hepatol, 213
Kumulativní incidence HCC ve vztahu k BCP mutaci BCP mutace Kumada T et al. J Hepatol, 213
Počet pacientů Pokles Tx v USA pro HBV 5 45 4 ESLD HCC 1998 1. NUC 37% 35 ALF 3 25 2 15 146% 1 5 1985 199 1995 2 25 Roky
Shrnutí Ideálním cílem protivirové léčby z dlouhodobého pohledu je eliminace viru eliminace/sérokonverze v HBs systému. Trvalá zástava replikace (PEG-IFN) či její dlouhodobá suprese (NUC) vede k významnému zlepšení dlouhodobé prognózy všech podskupin pacientů.
1,,8 91% 63% 1,,8 74% A,6,4 62%,6,4 34% B,2,2 1% C,, 12 24 36 48 6 m 12 24 36 48 6 m A B C 143 128 116 98 75 64 295 291 277 242 199 142 65 53 42 28 19 13 136 128 15 78 52 3 32 21 18 16 7 6 5 33 2 11 8 4
Průběh chronické HBV infekce Imuntolerance Imunoeliminace Fáze nízké replikace Fáze reaktivace HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter varianty) < > < > HBV DNA 2 x 1 8-2 x 1 11 IU/ml 2, - 2 x 1 9 IU/ml < 2 IU/ml > 2 IU/ml ALT Normalní nález Mírná ChH Střední/těžká ChH Cirhóza Normalní n. / Střední ChH Inaktivní cirhóza Střední / těžká ChH Cirhóza HBeAg+ chronická hepatitida Inaktivní nosič HBeAgchronická hepatitida