ALTERNATIVY CYSTEKTOMIE PRO UROTELIÁLNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

ALTERNATIVY CYSTEKTOMIE PRO UROTELIÁLNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE J. Klečka, M. Hora SOUHRN Radikální cystektomie představuje v současné době podle většiny autorů stále zlatý standard v terapii infiltrujícího karcinomu močového měchýře (KMM). V posledních letech se do opozice vůči radikálním chirurgickým technikám staví tzv. orgán šetřící metody léčby. Tyto metody mohou spočívat buď v miniinvazivitě a menší radikalitě výkonu, či ve využití adjuvantních možností léčby, jako jsou např. radioterapie a chemoterapie, nebo v kombinaci všech výše uvedených metod. Stejný trend je zaznamenán v posledních letech i na poli urologie v oblasti uroteliálního karcinomu močového měchýře. Autor ve svém sdělení podává výčet terapeutických možností v rámci močový měchýř šetřící terapie, informuje o dlouhodobých výsledcích a srovnává konzervativnější způsob terapie s radikálním, resp. s radikální cystektomií. SUMMARY THE ALTERNATIVES TO CYSTECTOMY FOR UROTHELIAL CARCINOMA OF URINARY BLADDER Radical cystectomy is in the present the gold standard in the therapy of infiltrating urothelial carcinoma of the urinary bladder. In the last years are in the opposite an organ sparring methods of the therapy. These methods are either miniinvasive or use adjuvant therapies like radiotherapy, chemotherapy or combination of both this methods. The same trend is also in the field of urology and urothelial carcinoma of the urinary bladder. Author reports in his text about therapeutical possibilities in organ sparring therapy and informs about long-time results and compare organ sparring therapy versus radical cystectomy. KLÍČOVÁ SLOVA uroteliální karcinom cystektomie transuretrální resekce tumoru radioterapie chemoterapie multimodální terapie KEY WORDS urothelial carcinoma cystectomy transurethral tumor resection radiotherapy chemoterapy multimodal therapy ÚVOD Uroteliální karcinom močového měchýře (KMM) patří mezi jedno z nejčastějších onemocnění, se kterým se urolog ve své každodenní praxi setkává. KMM zaujímá celé spektrum od biologicky málo agresivních, povrchových, papilárních tumorů s nízkým gradingem po vysoce maligní anaplastické karcinomy. Incidence KKM je definována jako počet nových případů KMM na 100 000 obyvatel za 1 rok. V Západní Evropě je incidence KMM cca 16 20 případů na 100 000 obyvatel, a tato oblast tak zaujímá 5. místo na žebříčku četnosti malignit bez ohledu na pohlaví. KMM je zhruba 3krát častější u mužů než u žen. KMM představuje 5,5% incidencí 4. nejčastější malignitu v mužské populaci za karcinomem prostaty, plic a nádory kolorekta. V případě ženské populace zaujímá KMM 2,3% četností vůči všem maligním onemocněním 11. místo [1]. V době stanovení diagnózy je zhruba 75 80 % tumorů povrchových, 15 % lokálně pokročilých a 5 % představují tumory s průkazem vzdálených metastáz. I přes relativně vysoké procento povrchových tumorů je KMM zatížen vysokou mírou recidiv. Tato činí zhruba 70 80 % v průběhu 5 let. 20 30 % primárně povrchových KMM přechází do formy tumorů infiltrujících svalovinu měchýře a následně, nejsou-li adekvátně léčeny, zakládají vzdálené metastázy. Pacienti, u nichž je v době prvního záchytu prokázána infiltrující forma KMM, již mají v 50 % metastázy 60

buď v regionálních uzlinách, nebo vzdálené metastázy v játrech, plicích nebo skeletu [2,3]. Mortalita na KMM je definována jako počet úmrtí na KMM na 100 000 obyvatel za 1 rok. Podle absolutních čísel, vztahujících se k mortalitě na KMM, zemřelo v USA v roce 1995 v přímé souvislosti s KMM celkem 11 200 pacientů, z toho bylo 7 500 mužů a 3 700 žen [1]. Tato skutečnost staví KMM na 5. příčku příčin úmrtí na maligní onemocnění. Pro správnou strategii léčby je zcela zásadní stanovení přesného stagingu onemocnění KMM, který rozdělí pacienty do 3 základních skupin: 1. pacienti s povrchovou formou KMM (pta-t1, p Tcis, N0, M0) 2. pacienti se svalovinu infiltrujícím KMM, s nebo bez postižení regionálních pánevních uzlin (pt2-t4, N0-N2, M0) 3. pacienti s metastatickým postižením KMM (všechna pt, N3, M1) V dalším textu se budeme věnovat 2. skupině pacientů, tj. nemocným s invazivním KMM a s eventuálním postižením regionálních mízních uzlin. V posledních 10 15 letech se staly standardem léčby orgán šetřící terapeutické přístupy, které jsou většinou multimodální, tj. kombinují jak metodiky chirurgické, tak onkologické jako chemoterapie, imunoterapie nebo aktinoterapie. Tento trend se netýká pouze urologie, ale rozvoj tohoto způsobu léčby byl zaznamenán u širokého spektra malignit, jako např. u karcinomu rekta, laryngu nebo měkkých tkání. V případě námi definované skupiny pacientů s invazivním KMM je za zlatý standard léčby invazivního KMM většinou autorů považována radikální cystektomie [4]. Tato spočívá v odstranění regionálních mízních uzlin, močového měchýře, u mužů zároveň s prostatou (radikální cystoprostatektomie), u žen pak zároveň s adnexy, dělohou a horní třetinou přední stěny a klenby poševní. Na ablační výkon navazuje část rekonstrukční, zahrnující vytvoření jednoho z mnoha způsobů derivace moči (kontinentní vs inkontinentní, ortotopický vs heterotopický). Oproti radikálnímu chirurgickému výkonu, který je zatížen 1% peroperační a časnou pooperační mortalitou, byly do praxe uvedeny postupy šetřící močový měchýř, které mohou být užity samostatně (unimodální postup), nebo častěji v kombinaci (multimodální postup). Mezi orgán šetřící, resp. močový měchýř šetřící postupy řadíme transuretrální resekci tumoru (TURT), parciální resekci močového měchýře, radioterapií a chemoterapii. Aditivně může být použito radiosenzibilizačních látek (misonidazol) [5] nebo hypertermie jako doplňku radioterapie [6]. Optimální léčba invazivního KMM je stále velice diskutovanou a kontroverzní otázkou. Radikální cystektomie reprezentuje v současné době velice častý způsob léčby. Její velkou výhodou je to, že se jedná o relativně rychlou, potencionálně kurabilní metodu, která např. ve srovnání se systémovou chemoterapií eliminuje skupinu pacientů s postižením pouze močového měchýře bez metastáz v uzlinách, a tudíž nemocných, kteří nepotřebují adjuvantní chemoterapii. S respektem k velkým pokrokům v chirurgické radikální léčbě i s ohledem na snížení mortality a nové metody derivace moče, nemůže neovezika v jakékoliv podobě nahradit pacientův močový měchýř. Chirurgický výkon a použití střevního segmentu nese s sebou rizika infekce horních cest močových, vznik infekční litiázy, metabolické konsekvence (hyperchloremická acidóza), zvýšené riziko vzniku adenokarcinomu v neovezice, sexuální dysfunkce atd. Velice důležitým faktem je to, že zhruba polovina pacientů, která podstoupí radikální cystektomii, zemře na vzdálené metastázy KMM [7]. Na základě znalostí těchto informací byl zahájen velký počet studií zabývajících se močový měchýř šetřícím způsobem léčby [8,9,10,11,12,13,14,15]. Závěrem této úvodní části se zmíním o výběru pacientů a kritériích indikace pacienta k radikálnímu výkonu, nebo močový měchýř šetřícímu postupu. Nejprve je možno konstatovat, že neexistují žádná jasná kritéria, podle nichž bychom určili, zda pacient bude více profitovat z chirurgické, či orgán šetřící terapie. Při plánování léčebného postupu je potřeba vzít v potaz věk pacienta a jeho biologický stav. U polymorbidních starých pacientů s krátkou life expectancy bude výhodnější indikovat např. pouze paliativní, cytoredukční transuretrální resekci tumoru, doplněnou event. aktinoterapií. Naopak relativně mladého pacienta s biologicky agresivnějším tumorem budeme indikovat a motivovat k chirurgickému způsobu léčby. Velice důležitým rozhodovacím kritériem je přání pacienta. Existují pacienti, kteří nesnesou pomyšlení, že v jejich těle roste zhoubný nádor a vyžadují chirurgickou léčbu, a naopak je skupina pacientů, kteří chtějí zachránit svůj močový měchýř za každou cenu a jsou ochotni podstoupit agresivnější onkologickou léčbu. Velice obecně je možno konstatovat, že z močový měchýř šetřící terapie budou více profitovat pacienti s lépe diferencovaným KMM a z chirurgické léčby zase zdraví pacienti s biologicky agresivnějšími KMM. Pro konzervativnější řešení KMM hovoří i možnost salvage cystektomie u pacientů, u nichž selhala močový měchýř šetřící terapie. MONOTERAPIE (UNIMODÁLNÍ TERAPIE) Transuretrální resekce tumoru (TURT) TURT je standardně používána k získání tkáně pro histologické vyšetření a ke stanovení stadia onemocnění, resp. zjištění, zdali se jedná o povrchový, či infiltrující KMM. V případě infiltrujícího KMM je TURT ne plně dostačujícím způsobem léčby. Ale tak jako vše i toto konstatování má své výjimky, které se týkají hlavně skupiny nemocných s tumory bez extravezikální propagace. 5leté přežití pacientů s infiltrujícím KMM, léčených pouze TURT, se odhaduje pro T2 tumory na 60 %, pro T3a tumory na 15 57 % a pro T3b tumory na 5 % [16,17,18]. Podobně koncipovanou práci publikoval O Flynn, který prokázal na souboru 101 pacientů 59% přežívání po dobu 5 let [19]. O něco nižší výsledky 5letého přežívání pacientů s T2 KMM (45%) vyplývají z dat německého onkologického registru [20]. Nejnižší v literatuře uváděná míra 5letého přežívání pacientů s T2 tumory močového měchýře byla publikována Barnesem et al a činila pouhých 27 % [21]. V kontrastu k těmto dosaženým datům stojí práce Herra et al, který ve své skupině 217 pacientů dosáhl 70% 5letého přežívání. Zajímavý je však i fakt, že z celkového počtu pacientů bylo pouhých 16 % dlouhodobě bez známek recidivy tumoru, ostatní byli indikováni k opakovaným TURT [22,23]. V současné době je odhadována míra 5letého přežívání pacientů s infiltrujícím KMM mezi 45 % až 70 % [24,25]. Tato významná diverzita ve výsledcích je vysvětlována chybou při hodnocení histopatologického stagingu onemocnění. Whitmore, který se ve své práci zabývá hodnocením stadia onemocnění, konstatuje, že až u 43 % resekátu je stanoveno chybné stadium onemocnění. Až v 53 % případů se jedná o podhodnocení stadia, resp. T2 je ve skutečnosti T3b [26,27]. Zajímavou práci, hodnotící soubor 114 pacientů s T2 a T3a KMM za časové období od roku 1974 do roku 1983, publikoval Henry et al. Z celkového počtu bylo 43 pacientů léčeno transuretrální resekcí. Dalších 15 pacientů podstoupilo radikální cystektomii, 16 radikální radioterapii (65 75 Gy) a zbytek byl neoadjuvant- 61

ně ozářen (40 60 Gy) s následně provedenou radikální cystektomií. 5leté přežití činilo u stadia T2 63 %, u stadia T3a pak 38 % a bylo stejné pro všechny skupiny pacientů bez ohledu na způsob léčby [25]. Data týkající se 5letého přežívání pacientů s T3a stadiem onemocnění, léčených radikální TURT, jsou již méně povzbudivá a pohybují se od 20 % do 43 % [16,17, 19,20]. U pacientů se stadiem T3b nebyla prakticky nikdy popsána kompletní remise onemocnění a záchrana močového měchýře a 5leté přežívání je popisováno cca u 15 až 30 % pacientů [27]. V případě pacientů se stadiem onemocnění T4, léčených pouze TURT, vyplývá z dat německého onkologického registru, že se 5 let od stanovení diagnózy KMM dožije 10 % nemocných [20]. Z výsledků je patrno, že část pacientů s infiltrujícím KMM, zvláště T2 stadia, může být vyléčena samotnou transuretrální resekcí. Přesné stanovení a odhad této skupiny naráží na nepřesnost stanovení klinického stadia choroby pomocí zobrazovacích metod, možných chyb ze strany patologa a z deficitu prognostických parametrů. Předpokladem kurability TURT je radikální provedení resekce a následná resekce jizvy, resp. spodiny tumoru s odstupem několika týdnů, která je schopna přesněji detekovat reziduální tumor a nese s sebou zvýšení šance na vyléčení pacienta. Parciální cystektomie - PC (resekce močového měchýře) Parciální cystektomie spočívá v odstranění části močového měchýře. Výhodou tohoto postupu je to, že funkce močového měchýře zůstává zachována. Využití této metody je kontroverzní a je v rozporu s panuroteliálním charakterem karcinomu z přechodného epitelu. PC je metodou volby u vysoce selektivní skupiny pacientů, u nichž musí být zaručeno, že tumor je solitární a nachází se nejlépe ve vertexu močového měchýře. Dále, že nejsou přítomna ložiska CIS, či není postiženo hrdlo nebo trigonum močového měchýře. Toto je potřeba ověřit důsledně provedenou panendoskopií s odběrem vícečetných biopsií. Peroperačně musí být zajištěny alespoň 1,5cm až 2cm negativní okraje. I při splnění těchto kritérií činí míra rekurence KMM po PC 28 % 78 %, přitom je recidiva do 1 roku po výkonu prokazatelná u poloviny operovaných pacientů a do 2 let skoro u dvou třetin [28,29,30]. 5leté přežívání pacientů po PC v závislosti na stadiu onemocnění je 29% 80% pro T2, 14% 62% pro T3a, 0% 33% pro T3b% stadium KMM (tab. 1) [28,31,32]. Autor T0 T1 T2 T3 T4 Magri 1962 80 38 26 0 Resnick et al 1973 75 71 77 12,5 20 Utz 1973 68 47 29 0 Novick 1976 67 53 20 Brannan 1978 100 69 54 33 0 Cummings 1978 79 80 6 Schoberg 1979 69 69 29 12 0 Faysal 1979 75 58 29 7 0 Lindahl 1984 59 38 Kaneti 1986 68 40 33 0 Tab. 1. Pětileté přežívání pacientů (v procentech %) po PC v závislosti na stadiu (přehled prací). Autor T0 T1 T2 T3 T4 Novick 1976 67 44 Brannan 1978 31 36 11 0 Schoberg 1979 37 0 0 0 Faysal 1979 21 15 13 7 0 Lindahl 1984 48 25 0 0 Tab. 2. Desetileté přežívání pacientů (v procentech %) po PC v závislosti na stadiu (přehled prací). 10leté přežívání pacientů s invazivním KMM po PC v závislosti na stadiu onemocnění se pohybuje v rozmezí 0 % 44 % pro stadium T2, 12,5 % 25 % pro T3a, 0 % 11 % pro stadium T3b (tab. 2) [32,33]. Přežívání pacientů po PC je významně ovlivněno primární lokalizací tumoru. Lokalizace v oblasti hrdla močového měchýře je považována za nejméně příznivou v rámci další prognózy pacienta, zatímco lokalizace ve vertexu a zadní stěně vykazují nejlepší předpoklady dobrých klinických výsledků [34,35]. Do současné doby nejsou v literatuře dostupné randomizované studie srovnávající PC s ostatními léčebnými postupy. Většina publikovaných dat je retrospektivních a pocházejí z mnoha středisek a od různých urologů. Taktéž je patrno nedokonalé vyhodnocení srovnání dle multiplicity nálezu KMM, velikosti tumorů a jejich lokalizace. V neposlední řadě se při vyhodnocování dat projevuje nesourodost histologických typů tumorů. Jsou srovnávány KMM z urotelu spolu se skvamózními karcinomy a adenokarcinomy močového měchýře, a tudíž není brán ohled na různé biologické chování jednotlivých histologických subtypů. Závěrem je možno konstatovat, že PC je léčba volby pouze u pečlivě selektované skupiny pacientů a její rutinní využití v rámci léčby KMM je považováno za nevhodné. PC je potencionálně indikována u rizikových pacientů se solitárním tumorem vertexu nebo zadní stěny močového měchýře, dále u pacientů s tumorem v divertiklu nebo u nádorů z urachu. Do budoucna bude třeba prospektivních studií, které se budou zabývat benefitem neoadjuvantní nebo adjuvantní radioterapie nebo chemoterapie v kombinaci s PC [36,37]. Radioterapie - (RT) Zevní ozáření jako samostatná a definitivní léčba infiltrujícího KMM je jednou z nadějí na záchranu močového měchýře. Celková dávka záření je kolem 70 Gy a je aplikována frakcionovaně většinou v průběhu 7 týdnů v 35 jednotlivých dávkách. Dodnes není potvrzeno, že zevní radioterapie je schopna postihnout metastázy v regionálních mízních uzlinách. Výsledky 5letého přežívání pacientů po RT v závislosti na stadiu onemocnění činí 35 % pro stadium T1, 40 % pro T2, 35 % pro T3a, 20 % pro T3b a T4 stadium a 7 % v případě N1 a N2 stadia s postižením mízních regionálních uzlin [38,39,40,41,42]. 62

Přímá korelace mezi gradem a efektem radioterapie nebyla doposud popsána, ale je možno předpokládat, že responzibilita hůře diferencovaných tumorů vůči radikální radioterapii bude horší než u dobře diferencovaných tumorů. Důvodem pro takový předpoklad je fakt, že hůře diferencované tumory mají vyšší výskyt pokročilejších stadií než tumory dobře diferencované [40,43]. Výrazné zlepšení v 5leté délce přežívání pacientů (až 70 % 80 %) dosáhl van der Werf Messing kombinací intersticiální radiace a parciální cystektomie s následnou konvenční radioterapií. Na skupině 7 pacientů provedl nejprve otevřenou cystotomii s implantací iridiových zrn s následnou zevní radioterapií v dávce 45 Gy. 5 pacientů bylo bez známek onemocnění, 1 pacient zemřel a 1 pacient podstoupil radikální cystektomii [44]. Tento způsob léčby by mohl být prospěšný pro skupinu pacientů s malými invazivními KMM. Další slibnou technikou iradiace KMM je metoda akcelerované frakcionace. Princip metodiky vychází z předpokladu, že akcelerované záření zabrání reparaci DNA maligních klonů buněk, jejichž DNA byla poškozena iradiací. Předpokládá se, že dojde ke snížení biologické aktivity agresivních tumorů a jejich senzibilizaci vůči konvenční zevní RT [45]. Ve fázi klinického zkoušení se nachází terapie pomocí rychlých neutronů. Teoreticky jsou neutrony biologicky 3krát účinnější než protony, ale tato účinnost je závislá na druhu tkáně. Doposud provedené studie poukazují na relativně srovnatelnou účinnost RT pomocí rychlých neutronů ve srovnání s protony, ale s větší mírou komplikací [46]. Nevýhodou RT je relativně vysoké procento komplikací, kterými je tento způsob léčby zatížený. Zhruba 70 % pacientů má během ozařování komplikace typu dysurií, polakisurií, průjmů. U 10 % pacientů přetrvávají komplikace RT nejčastěji ve formě poradiační cystitidy spojené a hematurií. Závěrem je možno konstatovat, že RT je dnes metodou volby infiltrujícího KMM v případech, kdy pacient není schopen nebo ochoten podstoupit cystektomii. U nádorů ohraničených na močový měchýř lze dosáhnout lokální kontroly až u 50 % pacientů a cystektomii rezervovat pro případ selhání léčby ( salvage cystektomie). Předpokladem je vždy souhlas pacienta s RT, který si musí být vědom rizika progrese už během léčby. Tumory s postižením lymfatických uzlin mají mizivou šanci na vyléčení pomocí RT. Chemoterapie Užití cytostatik se vzhledem k rozmachu na tomto poli a objevování nových látek nevyhnulo ani užití v urologické sféře u uroteliálního karcinomu močového měchýře. Chemoterapie jako monoterapie je využívána buď jako primární terapie u metastatického onemocnění KMM, nebo neoadjuvantní s navazující cystektomií, nebo adjuvantně u pacientů s průkazem metastáz v uzlinách po radikálním chirurgickém výkonu. V případě invazivního karcinomu močového měchýře je pro orgán šetřící léčbu její samostatné užití minimální a většinou je podávána v rámci multimodální terapie, nejčastěji s radioterapií. V následujícím textu si v krátkosti připomeneme nejčastěji užívaná cytostatika a jejich kombinace. Monoterapie: Užívá se velice zřídka, a je-li užita, podává se nejčastěji cisplatina. Procento kompletních remisí nepřesahuje 10 % [47,48]. V případě zhoršené funkce ledvin se používá v monoterapii méně nefrotoxická karboplatina, která ale způsobuje útlum činnosti kostní dřeně s následnou myelosupresí. Dále byly zkoušeny metotrexát, doxorubicin nebo vinblastin, ale účinnost těchto látek nepřekročila maximum 18 % léčebných odpovědí, které navíc neměly dlouhého trvání [49,50]. Kombinovaná terapie: Je založena na kombinaci látek účinných v monoterapii. Většina z kombinací je založena na cisplatině. Kombinace cisplatina (100 mg/m 2 ) doxorubicin (60 mg/m 2 ) a cyklofosfamid (600 mg/m 2 ) - CISCA. Yagoda popisuje 7 % úplných a 39 % částečných odpovědí u skupiny 28 pacientů léčených touto kombinací. Nejúčinnější kombinací je M-VAC, což je metotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina. Při vyhodnocení 121 léčených pacientů byla zaznamenána signifikantní regrese nádoru u 72 % pacientů a úplná odpověď u 36 % pacientů. Odpověď na chemoterapii byla důležitým prognostikým faktorem. Průměrná doba přežití byla u skupiny s kompletní odpovědí 38 měsíců, ve srovnání s 11 měsíci při částečné odpovědi a 8 měsíci u pacientů, kteří zcela nezareagovali na terapii [51]. Za účelem snížení toxicity, hlavně nefrotoxicity a hemotoxicity byla provedena výměna cisplatiny za karboplatinu - M-VEC schéma. Mezi další látky užívané v chemoterapii KMM patří: paklitaxel, gemcitabin, galium nitrát, trimetrexát, 5-fluorouracil (5-FU), vinblastin, ifosfamid, event. imunomodulační látky alfa-interferon nebo interleukin 2. Rooth použil ve své studii paklitaxel v monoterapii u 26 pacientů a zaznamenal na léčbu, trvající průměrně 7 měsíců, odpověď ve 42 % [53]. Nevýhodou systémového podání cytostatik je relativně vysoká míra vedlejších nežádoucích účinků, které jsou shrnuty v tab. 3. Kombinovaná terapie (multimodální terapie) Ani jeden z výše uvedených terapeutických postupů, tj. TURT, parciální cystektomie, radioterapie nebo chemoterapie nevykazují v léčbě infiltrujícího KMM zcela akceptabilní výsledky. Z tohoto důvodu dochází v posledních letech k výraznému rozvoji kombinované terapie, za účelem prodloužení délky života pacientů se zachovaným močovým měchýřem [54,55,56,57,58, 59,60,61,62,63,64,65,66,67,68]. Přehled léčebných postupů a jejich kombinací a vliv na procento kompletních remisí je podán v tab. 4. Důležitým argumentem pro kombinovanou chemoterapii s radioterapií je fakt relativně dobré radiosenzitivity uroteliálního karcinomu spolu s postižením okultních metastáz chemoterapií. Přibližně 50 % pacientů s T2 a T3 stadiem KMM má v době stanovení diagnózy prokazatelné metastázy v regionálních mízních uzlinách [69,70]. Ve většině studií je aplikována kombinace cytostatik metotrexát, vinblastin a cisplatina (MCV) před započetím radioterapie, jedná se o tzv. indukční chemoterapii. Pacient je po iniciální dávce cytostatik indikován ke kon- Stupeň závažnosti toxicity Druh toxicity 0 1 2 3 4 myelosuprese 63 29 8 3 2 stomatitida 95 6 1 2 1 alopecie 83 14 7 1 0 nauzea 23 50 25 7 0 infekce 70 16 14 3 2 neuropatie 99 3 3 1 0 Tab. 3. Komplikace chemoterapie M-VAC (soubor 105 pacientů) [90]. 63

trolnímu endoskopickému vyšetření a eventuálně returt. Dle nálezu je možno rozpoznat správné kandidáty k orgán šetřící terapii, resp. pacienty, kteří zareagovali pozitivně na podání iniciální dávky cytostatik a u nichž došlo k remisi. Je-li u této skupiny pacientů aplikována radioterapie, eventuálně s použitím radiosenzibilizéru, pak existuje reálná šance na záchranu močového měchýře. Housset et al [11,60] publikoval velice zajímavou práci, ve které podrobil skupinu pacientů po primárním TURT indukční bifrakcionované radioterapii o celkové dávce 24 Gy se souběžným podáním cytostatik cisplatina a 5-fluorouracil. Následně byla u 18 pacientů provedena radikální cystektomie. U všech pacientů se jednalo o infiltrující KMM. Histologické vyšetření neprokázalo ani u jednoho z 18 pacientů reziduální uroteliální karcinom. Při použití této metodiky na skupině 120 pacientů byla pozorována kompletní remise u 77 % pacientů. Těchto 77 % je právě vhodných k podstoupení tzv. konsolidační neboli upevňovací terapie. U pacientů s nedostatečnou odpovědí na kombinovanou terapii byla provedena radikální cystektomie. Výsledky 5letého přežívání se pohybovaly na hladině 63 %. Výsledky různých kombinací multimodálních terapií jsou uvedeny v tab. 5. Fellin et al léčil 56 pacientů s KMM stadia T2-T4 iniciální TURT se 2 cykly chemoterapie MCV následované zevní radioterapii dávkou 40 Gy s podáním cisplatiny v průběhu ozařování. Kompletní remise a odpověď na iniciální terapii byla pozorována u 50 % nemocných, kteří následně podstoupili dokončovací terapii ozářením 24 Gy spolu s podáním dalšího cyklu cisplatiny. Celkové 5leté přežívání bylo popsáno u 55 % pacientů. S intaktním močovým měchýřem přežilo období 5 let 44 % nemocných [56]. Výzkum Sauera et al [63] zahrnoval celkem 184 pacientů s infiltrujícím KMM nebo špatně diferencovanou formou povrchového KMM T1G3. Pacienti byli léčeni po TURT zevní radioterapií aplikací 45 54 Gy se souběžným podáním cisplatiny nebo karboplatiny. Kontrolní returt prokázal kompletní remisi u 85 % pacientů léčených cisplatinou a u 70 % pacientů léčených karboplatinou. 5leté přežívání všech pacientů zařazených do studie dosáhlo 56 %, přitom 5leté přežívání pacientů s intaktním močovým měchýřem činilo 41 %. V závislosti na stadiu onemocnění se dlouhodobé přežívání pohybovalo od 77 % pro T1 po 22 % pro pacienty s T4 stadiem onemocnění KMM. Před nedávnem byly uveřejněny výsledky studie RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) fáze I-III, zabývající se strategií močový měchýř šetřící terapie pacientů s infiltrujícím KMM [67]. V I. fázi bylo léčeno 49 pacientů, kteří byli po TURT léčeni zevní radioterapií v dávce 40 Gy záření spolu s podáním cisplatiny. Tato kombinace vedla k plné remisi u 66 % pacientů. 4leté přežívání bylo 60% v rámci celé skupiny a 44 % pacientů mělo zachován močový měchýř. Ve III. fázi RTOG studie, do níž bylo zařazeno 123 pacien- Způsob léčby Počet Celkový počet Procento pacientů dostupných pacientů s kompletní remisí studií ve studiích po dokončení terapie TURT 2 331 20 % aktinoterapie zevním 5 949 41 % zářením chemoterapie 1 27 19 % (cisplatina + metotrexát) chemoterapie (cisplatina + 6 301 27 % + vinblastin + 5-FU) TURT + chemoterapie 4 225 51 % TURT + aktinoterapie 4 218 71 % s aplikací radiosenzibilizéru Tab. 4. Způsoby léčby, jejich kombinace a vliv na procento kompletních remisí. Autor Počet pacientů Kombinace multimodální terapie Kompletní 5leté 5leté přežívání remise (%) přežívání (%) s ušetřeným močovým měchýřem (%) Dunset et al 79 cisplatina + zevní AKT 52 41 Housset et al 120 bifrakcionovaná AKT + cisplatina + 5-FU 77 63 Sauer et al 184 45-54 Gy AKT + cisplatina/karboplatina 80 56 41 Shipley et al 61 2krát MCV + 39,6 Gy AKT + cisplatina 61 48 36 Fellin et al 56 2krát MCV + 40 Gy AKT + cisplatina 50 55 41 Tester et al 91 2krát MCV + 39,6 Gy AKT + cisplatina 75 62 44 Kachnic et al 106 2krát MCV + 40 GyAKT + cisplatina 66 52 43 Zietman et al 18 bifrakcionovaná AKT + cisplatina + 5-FU 78 83 78 Given et al 93 MCV + cisplatina + AKT 51 18 Srougi et al 30 M-VAC + parciální cystektomie 53 20 Sternberg et al 64 M-VAC (bez cystektomie u 31 pacientů) 33 Tab. 5. Přehled výsledků multimodální terapie ze současné dostupné literatury. 64

tů, byli tito pacienti randomizováni do skupin. V jedné skupině byla pacientům v rámci neoadjuvantní iniciální terapie podávána kombinace cytostatik MCV, a poté následovala radioterapie s podáním cisplatiny, ve druhé skupině pak byli pacienti léčeni pouze ozářením a cisplatinou. Výsledky vykazují minimální rozdíly v dlouhodobém přežívání ve skupině pacientů s iniciální dávkou MCV (49 %) oproti skupině pacientů bez MCV terapie (48 %). Taktéž procento uchráněných močových měchýřů činilo u pacientů s MCV terapií 40 % oproti 36 % ve skupině pacientů léčených pouze radioterapií a cisplatinou. Z těchto výsledků je patrný nulový přínos neoadjuvantní terapie MCV před multimodální léčbou zevním ozářením spolu s podáním cisplatiny. Kachnic et al [61] léčil celkem 106 pacientů ve stadiích T2-T4 KMM multimodální terapií zahrnující 2 cykly MCV chemoterapie s následnou radioterapií dávkou 40 Gy spolu se souběžným podáním cisplatiny. Pacienti s kompletní odpovědí na úvodní terapii byli léčeni doozářením 24,8 Gy spolu s 1 cyklem cisplatiny. Procento kompletních remisí po indukční léčbě bylo 66 %, z čehož vyplynulo 52 % pacientů přežívající dobu 5 let. U 43 % se podařilo uchránit močový měchýř. DISKUSE Pacienti s prokázaným infiltrujícím KMM, kteří podstoupí radikální cystektomii, vykazují 54% 64% 5 a víceleté přežívání [68,71,72,73,74,75]. Tyto výsledky se velice blízce přibližují datům dosaženým u pacientů léčených organ-sparing způsobem léčby, nejčastěji multimodálním. Přestože dodnes neexistuje přímá randomizovaná studie porovnávající konzervativní a chirurgickou léčbu, vyskytují se názory, že pacienti s inkompletní, nebo žádnou odpovědí na iniciální kombinovanou radiochemoterapii jsou ohrožení progresí maligního onemocnění [57,76]. Hautmann [76] srovnal 2 skupiny pacientů. Jedna čítala 210 nemocných, kteří byli léčeni primárně radikální cystektomií, a druhá pak čítala 88 pacientů, kteří podstoupili cystektomii opožděně, resp. v průběhu sledování po neoadjuvantní chemoterapii, nebo radioterapii v případě invazivního KMM, nebo po opakovaných TURT s intravezikální instilační terapií pro povrchovou recidivující formu KMM. Při srovnání výskytu metastáz v regionálních mízních uzlinách byl výskyt pozitivních uzlin výrazně vyšší ve skupině s odloženou chirurgickou léčbou (26 %) ve srovnání se skupinou pacientů léčených primárně radikálně chirurgicky (12 %). Při porovnání 5letého přežití na tom byli lépe pacienti léčení cystektomií, přežívalo jich 80 %. U pacientů léčených neoadjuvantně s odloženou cystektomií přežívalo interval 5 let 56 %. V případě multimodální, kombinované léčby můžeme konstatovat, že signifikantně vysoké procento pacientů přežívá s vlastním intaktním močovým měchýřem. Za největší výhodu multimodální konzervativní léčby můžeme považovat kvalitu života pacienta. Multimodální, močový měchýř šetřící terapie je velice komplikovanou metodou a vyžaduje na straně jedné stoprocentní spolupráci a informovanost pacienta a na straně druhé úzkou kooperaci mezi jednotlivými odbornými specializacemi (urolog, onkolog). Ne vždy se však daří toho dosáhnout, jak je zmíněno např. v práci Zietmana et al [77]. Na základě těchto zkušeností lze dojít k závěru, že by multimodální léčba KMM měla být v budoucnu směrována do vybraných specializovaných klinických center [78]. Opominout nelze ani finanční náročnost obou způsobů léčby. Finanční zhodnocení týkající se EU není doposud nikde přesně vyčísleno, ale můžeme předpokládat, že se nebude výrazně lišit od dat uváděných pro Spojené státy americké, z nichž jednoznačně plyne, že multimodální léčba je výrazně nákladnější než léčba radikální chirurgická [79]. Jak již bylo zmíněno, nejvýznamnějším důvodem pro obhajobu močový měchýř šetřící strategie léčby je skutečnost, že se při ní lze vyhnout chirurgickému odstranění močového měchýře a výrazněji je zachována kvality života pacienta. Na druhé straně nelze opomenout argument neustále se zlepšující chirurgické techniky ve smyslu ortotopických střevních náhrad močového měchýře [80]. Míra denní a noční inkontinence po radikální cystektomii s ortotopickou náhradou močového měchýře se pohybuje podle různých autorů od 10 15 % [79,81,82,83]. U cca 5 % pacientů s ortotopickou neovezikou je pro močové reziduum nutné provádět čistou intermitentní katetrizaci (ČIK) [84]. Rovněž tak při radikální cystektomii u mužů dochází s rozvojem nervy šetřících technik ke snižování procenta mužů postižených pooperační erektilní dysfunkcí [85]. Nakonec ani v případě radioterapie, která je frekventovanou léčebnou modalitou v močový měchýř šetřících technikách, není riziko erektilní dysfunkce zanedbatelné, protože v průběhu několika let po léčbě dochází k jejímu rozvoji u značného procenta mužů. Hlavní podstatou zlepšení kvality života pacientů v rámci zachování močového měchýře je jeho normální funkce, resp. taková funkce, na kterou byl pacient zvyklý před začátkem choroby. Tohoto se daří dosáhnout u většiny pacientů podstoupivších multimodální (chemoradiační) léčbu [86], ale u určitého procenta se vyvinou symptomy urgence, polakisurie, a následně i zmenšení kapacity močového měchýře. Co se týká chemoterapie, část pacientů, hlavně starších, je zatížena vedlejšími účinky systémové chemoterapie. Shipley uvádí 4% mortalitu během indukční fáze chemoterapie v rámci multimodální terapie [64]. Tento fakt byl i důvodem předčasného ukončení III. fáze RTOG studie (MCV kombinace). Kachnic et al pozoroval vysokou incidenci vedlejších účinků chemoterapie a uvádí, že signifikantní příznaky vysoké toxicity mělo 20 % pacientů [61]. Mortalita spojená s radikální cystektomií, která je výrazně nižší a pohybuje se od 1 % do 2,8 %, představuje v tomto případě protipól [87]. Jinak tomu je ale v případě, pacientů kteří jsou nuceni podstoupit cystektomii pro selhání močový měchýř šetřící strategie léčby. Chemoterapie, event. multimodální léčba totiž vede ke zhoršení fyzické kondice pacienta (byť přechodnému), který je již primárně postižen malignitou. Kombinace neoadjuvantní léčby s následnou radikální chirurgickou léčbou je pak spojena s vyšší pooperační mortalitou. Tato fakta ale nic nemění na tom, že multimodální léčba má své opodstatnění a své spektrum pacientů, kterým zachrání močový měchýř se zachovanou normální funkcí [61,87]. Neopomenutelnou povinností lékařů je doživotní sledování a onkologická dispenzarizace pacientů v kompletní remisi po konzervativní terapii. Data dokazují, že v průběhu prvních 5 let se vyskytne u 28 % povrchová forma recidivy KMM a u 20 % se vyskytne recidiva infiltrujícího KMM. Výjimkou nejsou ani recidivy po době delší než 5 let [88]. Na druhé straně u pacienta po radikální cystektomii je po 5 letech od operace riziko recidivy nebo metastatického rozsevu minimální, a je možno tyto pacienty považovat za vyléčené. I přesto si tito pacienti zaslouží minimální onkologickou dispenzarizaci alespoň 1krát ročně [89]. ZÁVĚR Lékaři mají v současné době v podobě multimodální terapie k dispozici velice dobrou možnost volby terapie u pacientů s invazivním karcinomem močového měchýře. Výsledky dlouhodobého přežívání pacientů, kteří podstoupili tento způsob 65

léčby, jsou srovnatelné s přežíváním pacientů po radikální cystektomii. Navíc je nutno konstatovat, že vysoké procento pacientů přežívá dlouhodobě s intaktním močovým měchýřem. Bohužel v případě močový měchýř šetřící terapie se jedná o léčbu časově a finančně náročnou. Tento způsob terapie by měl být koncentrován do specializovaných center, která by byla schopna nejen poskytnout adekvátní léčbu, ale zároveň zabezpečit pacientům dlouhodobé sledování. Je bez diskuse, že má-li pacient zachovaný vlastní močový měchýř bez recidivy tumoru, je kvalita života vyšší než u pacienta po cystektomii s heterotopickou náhradou močového měchýře. Trochu jiná situace nastává v posledních letech s rozvojem ortotopických náhrad močového měchýře. Na tomto poli bude potřeba provést další prospektivní studie srovnávající močový měchýř šetřící léčbu s chirurgickým výkonem s ortotopickou náhradou. Závěrem je možno konstatovat, a to přes všechny informace uvedené v tomto textu, že radikální cystektomie představuje v současné době stále zlatý standard v terapii infiltrujícího KMM. Močový měchýř šetřící metodiky léčby by měly být vyhrazeny pro selektivně vybrané skupiny pacientů, nebo v rámci oficiálních studií a snahou by mělo být vytvoření specializovaných center pro tento způsob léčby. Literatura 1. Boring CC, Squires TS, Tong T et al. Cancer statistics - 1995. Cancer J Clin 1995; 45, 2-5. 2. Pressler LB, Petrylak DP, Olsson CA. Invasive transitional cell carcinoma of the bladder prognosis and management. In: Oesterling JE, Richie JP. Urologic Oncology. Philadelphia: WB Saunders 1997: 275-291. 3. Stein JP, Grossfeld GD, Ginsberg DA et al. Prognostic markers in bladder cancer: a contemporary review of the literature. J Urol 1998; 160: 645-659. 4. Skinner DG, Lieskovsky G, Stein JP et al. 25-year experience in the management of invasive bladder cancer by radical cystectomy. Eur Urol 1998; 33 (Suppl 4): 25-26. 5. Bydder PV, Burry AF, Gowland S et al. A controlled trial of misonidazole in the curative treatment of infiltrating bladder cancer. Australas Radiol 1989; 33: 8-14. 6. Kubota Y, Shuin T, Muira T et al. Treatment of bladder cancer with a combination of hypothermia, radiation and bleomycin. Cancer 1984; 53: 199-202. 7. Raghavan D, Huben R. Management of bladder cancer. Curr Probl Cancer 1995; 19: 3-63. 8. Dunst J, Sauer R, Schrot KM, Wittekind C, Altendorf-Hoffman A. Organ-sparing treatment of advanced bladder cancer: A 10-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 261-266. 9. Gospodarowicz MK, Hawkins NV, Rawlings GA et al. Radical radiotherapy for muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder: Failure analysis J Urol 1989; 142: 1448-1454. 10. Gospodarowicz MK, Rider WD, Keen CW et al. Bladder Cancer: Long-term follow-up results of patients treated with radical radiation. Clin Oncol 1991; 3: 155-161. 11. Housset M, Maulard C, Chretien YC, Dufour B, Delanian S, Huart J, Colardelle F, Brunel P, Baellet F. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional-cell carcinoma of the bladder: A prospective study. J Clin Oncol 1993; 11: 2150-2157. 12. Kaufman DS, Shipley WU, Griffin PP, Henery NM, Althausen AF, Efird JT. Selective preservation by combination treatment of invasive bladder cancer. N Engl J Med 1993; 329: 1377-1382. 13. Tester W, Caplan R, Heaney J, Venner P, Whittington R, Byhardt R, True L, Shipley W. Neoadjuvant combined modality program with selective organ preservation for invasive bladder cancer: Results of Radiation Therapy Oncology Group Phase II Trial 8802. J Clin Oncol 1996; 14: 119-126. 14. Tester W, Porter A, Asbell S. Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: Results of RTOG Protocol 85-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 738-790. 15. Zietman AL, Shipley WU. Organ sparing treatment for bladder cancer: Time to beat the drum. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 741-742. 16. Flocks RH. Treatment of patients with the carcinoma of the bladder. JAMA 1991; 145: 295-297. 17. Milner WA. The role of conservative surgery in the treatment of bladder tumours. Br J Urol 1954; 26: 375-386. 18. Herr HW. Transurethral resection regionally advenced bladder cancer. Urol Clin North Am 1992; 19: 695-700. 19. O'Flynn JD, Smith JD Hanson JS. Transurethral resection for the assessment and treatment of vesical neoplasm. A review of 800 consecutive cases. Eur Urol 1975; 1: 38-40. 20. RUTT (Registry for Urinary Tract tumors) 1985, Harnwegstumorregistr. Jahresbericht. Verh Deutsch Ges Urol 37: 665-665. 21. Barnes RW, Dick AL, Hadley HL et al. Survival following transurethral resection of bladder carcinoma. Cancer Res 1977; 37: 2895-2898. 22. Herr HW. Conservative management of muscle infitrating bladder tumors: prospective experience. J Urol 1987; 138: 1162-1163. 23. Herr HW. The value of second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999; 162: 74-76. 24. Hall RR. Transurethral resection for transitional cell carcinoma. Prob Urol 1992; 6: 460-470. 25. Henry K, Miller J, Mort M, Locning S, Fallon B. Comparsion of transurethral resection to radical therapies for stage B bladder tumors. J Urol 1988; 140: 964-966. 26. Klan R, Loy V, Huland H. Residual tumor discovered in routine second TUR in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of bladder. J Urol 1991; 146: 316-318. 27. Whitmore WF, Batata MA, Ghoneim MA, Grabstald H, Unal A. Radical cystectomy with or without prior irradiation in the treatment of bladder cancer. J Urol 1977; 118: 184-187. 28. Faysal MH, Frieha MS. Evaluation of partial cystectomy for bladder cancer. Urology 1979; 14: 352-355. 29. Kaneti J. Partila cystectomy in the management of bladder carcinoma. Eur Urol 1986; 12: 249-252. 30. Resnick MI, O'Connor VJ. Segmental resection for carcinoma of the bladder: rewiev of 102 patients. J Urol 1973; 109: 1007-1010. 31. Lindahl F, Jorgensen D, Egvad K. Partial cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder. Scan J Urol Nefrol 1984; 18: 125-129. 32. Schoeberg TW, Sapolsky JL, Lewis CW. Carcinoma of the bladder treated by segmental resection. J Urol 1979; 122: 473-477. 33. Brannan W, Ochsner MG, Fuselier HA jr, Landy GR. Partial cystectomy in the treatment of transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1978; 119: 213-215. 34. Magri J. Partial cystectomy. A rewiev of 104 cases. Br J Urol 1962; 34: 74-87. 35. Utz DC, Scmitz SE, Fugelso PD, Farrow GM. A clinicopathologic evaluation of partial cystectomy for carcinoma of the urinary bladder. Cancer 1973; 32: 1075-1077. 36. Crawford ED, Das S, Smith JA jr. Preoperative radiation terapy in the treatment of bladder cancer. Urol Clin North Am 1987; 14: 781-787. 37. Sweeney P, Kursh E, Resnick MI. Partial cystectomy. Urol Clin North Am 1992; 19: 695-700. 38. Blandy JP, England HR, Evans SJW et al. T3 bladder cancer: The case for salvage cystecomy. Br J Urol 1980; 52: 506-510. 39. Goffinet DR, Schneider MJ, Glatstein EJ et al. Bladder cancer: Results of radiation therapy in 384 patients. Radiology 1975; 117: 149-153. 40. Gospodarowicz MK, Hawkins NV, Rawlings GA et al. Radical radiotherapy for muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder: Failure analysis. J Urol 1989; 142: 1448-1453. 41. Greven KM, Solin LJ, Hanks GE. Prognostic factors in patients with bladder carcinoma treated with definitive irradiation. Cancer 1990; 65: 908-912. 42. Jenkins BJ, Caulfield MJ, Fowler CG et al. Reappraisal of the role of radical radiotherapy and salvage cystectomy in the treatment of invasive (T2, T3) bladder cancer. Br J Urol 1988; 62: 343-346. 43. Wallace DM, Bloom HJG. The management of deeply infitrating (T3) bladder carcinoma: Controlled trial of radical radiotherapy and radical cystectomy (first report). Br J Urol 1976; 48: 587-594. 44. van der Werf-Messing B. Carcinoma of the bladder treated by suprapubic radium implants: The value of additional external radiation. Eur J Urol 1969; 5: 277-285. 45. Cole DJ, Durrant DR, Roberts JT et al. A pilot study of accelerated fractionation in the radiotherapy of invasive carcinoma of the bladder. Br J Radiol 1992; 65: 792-798. 46. Russel KJ, Laramore GE, Griffin TW et al. The fast neutron radiotherapy for treatment of carcinoma of the urinary bladder. Am J Clin Oncol 1989; 12: 301-306. 47. Soloway MS, Einstein A, Corder M, Bonney W, Prout GR. A comparsion of cisplatine and cyclophosphamide in advanced urothelial cancer. A national bladder cancer collaborative group A study. Cancer 1983; 52: 767-772. 48. Steinberg GD, Trump DL, Cummings KB. Metastatic Bladder cancer. Natural history, clinical course, and consideration for treatment. Urol Clin North Am 1992; 4: 735-746. 49. Yagoda A, Watson RC, Whitmore RF, Grabstald H, Middleman M: Adriamycin in advanced urinary tract cancer: Experience in 42 patients and review of the literature. Cancer 1977; 39: 279-285. 50. Blumenreich MA, Yagoda A, Natale RB, Watson RC. Phase II trial of Vinblastine sulfate for metastatic urothelial tract tumors, Cancer 1982; 3: 435-438. 51. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, Watson RC, Geller A. Preliminary results of M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for transitional cell carcinoma of the urothlium. J Urol 1985; 133: 403-407. 52. Sola C, Mallafre J, Mendoza S, Seggara A, Daniels M. Carboplatine, methotrexate, vinblastine and epirubicin for transitional cell bladder carcinoma. Ann Oncol 1993; 4: 313-316. 53. Hermann CG, Gertsen PF, van der Masse H et al. Recombinant interleukin 2 and lymphokine activated killer cell treatment of advanced bladder cancer. Clinical results and immunological effects. Cancer Res 1992; 52: 726-733. 54. Dunst J., Sauer R., Schrott KM, Kuhn R., Wittekind C., Altendorf A.: An organ-sparing treatment of advanced bladder cancer: a 10 year experience. Int J Radiol Oncol Biol Phys. 30, 1994; 261-266. 55. Farah R., Chodak GW, Vogelzang NJ et al. Curative radiotherapy following chemotherapy for invasive bladder carcinoma (a preliminary report). Int J Radial Oncol Biol Phys 1991;20: 413-417. 56. Fellin G, Graffer U, Bolner A et al. Combined chemotherapy and radiation with selective organ preservation for muscle invasive bladder carcinoma. A single institution phase II study. Br J Urol 1997; 80: 44-49. 57. Given RW, Parsons JT, Mc Carley D, Wajsman Z. Bladder-sparing multimodality tratment of muscle invasive bladder cancer: a five year follow up. Urology 1995; 46: 499. 66

58. Hall RR, Newling DW, Ramsden PD, Richards B, Robinson MR, Smith PM. Treatment of invasive bladder cancer by local resection and high dose methotrexate. Br J Urol 1984; 56: 668-672. 59. Hall RR, Roberts JT. Neoadjuvant chemotherapy a method to conserve the bladder? Eur J Cancer 1991; 2 (Suppl 2): 29-33. 60. Housset M, Dufour E, Maulard-Durtux C. Concomitant 5-fluorouracil cisplatin and bifractioned split course radiationtherapy for invasive bladder cancer. Proc Amer Soc Clin Oncol 1997; 1: 1139-1143. 61. Kachnic LA, Kaufman DS, Griffin PP, Neney MM, Althausen AF, Zietman AL, Shipley WU: Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 1022-1029. 62. Prout GR, Shipley WU, Kaufman DS et al. Preliminary results in invasive bladder cancer with transuretral resection, neoadjuvant chemotherapy and combined pelvic radiation plus cisplatin chemotherapy. J Urol 1990; 144: 1128-1134. 63. Sauer R, Birkenhake S, Kuhn R, Wittekind C, Schrott KM, Martus P. Efficiacy of radiochemotherapy with platin derivates compared to radiotherapy alone in organ sparing treatment of bladder cancer. Int J Radial Oncol Biol Phys 1998; 40: 121-127. 64. Shipley WU, Kaufman DS, Hen NM et al. An update of selective bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. Eur Urol 1998; 33 (Suppl 4): 32-34. 65. Srougi M, Simon SD. Primary methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin chemotherapy in bladder preservation in localy invasive bladder cancer: a five-year follow up. J Urol 1994; 151: 593-597. 66. Sternberg CN, Raghaven D, Ohi Y et al. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in advanced disease what are the effects on survival prognosis? Int J Urol 1995; 2 (Suppl 2): 76-88. 67. Tester W, Caplan R, Heaney J, Venner P, Whittington R, Byhardt R, True I, Shipley W. Neoadjuvant combined modality program with selective organ preservation for invasive bladder cancer: Results of RTOG phase II. Trial 8802. J Clin Oncol 1996; 14: 119-126. 68. Waehre II, Ous S, Klevmark B. A bladder cancer multiinstitutional experience in partial cystectomy for muscle invasive bladder cancer. Cancer 1993; 72: 3044-3051. 69. Jung P, Jakde G. Bladder preservation in invasive locally confined bladder cancer. Oncology 1996; 19: 296-301. 70. Shearer RJ, Chilvers CF, Bloom HJG, Bliss JM, Horwich A, Babiker A. Adjuvant chemotherapy in T3 carcinoma of the bladder. Br J Urol 1988; 62: 558-564. 71. Brendler CB, Steinberg GD, Marshall FF et al. Local reccurence and and survival following nervesparing radical cystoprostatectomy. J Urol 1990; 144: 1140-1141. 72. Frazier HA, Robertson JE, Dodge RK et althe value of pathologic factors in predicting cancer specific survival among patients treated with radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder and prostatae. Cancer 1993; 71: 3993-4001. 73. Greven KM, Spera JA, Solin LJ, Morgan T, Hanks GE: Local control after cystectomy alone in bladder carcinoma. Cancer 1992; 69: 276-5770. 74. Montie JE, Straffon RA, Stewart BH. Radical cystectomy without radiation therapy for carcinoma of the bladder. Br J Urol 1984; 131: 477-482. 75. Pagano F, Bassi P, Galeti TP et al. Results of contemporary radical cystectomy for invasive bladder cancer: a clinicopahological study with emphasys on the inadequacy of the tumor, nodes and metastases classification. J Urol 1991; 145: 45-50. 76. Hautmann RE. Complications and results after cystectomy in male and female patients with locally invasive bladder cancer. Eur Urol 1998; 33(Suppl 4): 23-24. 77. Zietman AL, Shirpley WU, Kaufmann DS et al. A phace I/II trial of transuretral surgery combined with concurrent cisplatin, 5-fluorouracil and twice daily radiation followed by selective bladder preservation in operable patients with muscle invading bladder cancer. J Urol 1998; 160: 1673-1677. 78. Shipley WU, Winter KA, Kaufmann DS, Lee WR et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combinated radiation therapy and chemotherapy:initial results of RTOG 8903. J Clin Oncol 1998; 16: 3576-3583. 79. Lerner SP. Editorial comment. J Urol 1998; 160: 645-659. 80. Kolletis PN, Klein EA, Novick AC et al. The Le Bag orthotopic urinary diversion. J Urol 1996; 156: 926-930. 81. Cancrini A, De Carli P, Pompeo V et al. Lower urinary tract reconstruction following cystectomy: experience and results in 96 patients using the orthotopic ileal bladder subtitution of Studer et al. Eur Urol 1996; 29: 204-209. 82. Christiano AP, Hollowell CMP, Steinberg GD. Impact of Hautmann neobladder Chimmey modification on ureteral stenosis. J Urol 1999; 161(Suppl): 252A. 83. Stenzl A, Colleselli K, Poisset S et al. Rationale and technique of nerve sparing radical cystectomy before an orthotopic neobladder procedure in women. J Urol 1995; 154: 2044-2049. 84. Hautmann RE, de Petriconi R, Gottfried II W et al. The ileal neobladder: complications and fuctional results in 363 patients after ll years of follow up. J Urol 1999; 161: 422-426. 85. Brendler CB, Steinberg GD, Marshall FF et al. Local reccurence and survival following nerve-sparing radical cystoprostatectomy. J Urol 1990; 144: 1137-1140. 86. Lynch WJ, Jenkins BJ, Fowler CG et al. The quality of life after radical radiotherapy for bladder cancer. Br J Urol 1992; 70: 519-526. 87. Shipley WU, Zietman AL, Kaufamn DS, Althausen AF, Heney NM. Invasive bladder cancer: treatment strategies using transuretral surgery, chemotherapy and radiation therapy with selection for bladder preservation. Int J Radial Oncol Biol Phys 1997; 39: 937-944. 88. Einstein AB, Wolf M, Halliday KR et al. Combination of transurethral resection, systematic chemotherapy and pelvic radiotherapy for invasive (T2-T4) bladder cancer unsuitable for cystectomy: a phase I/II Southwestrn Oncology Group Study. Urology 1996; 47: 652-656. 89. Schoenberg MP, Walsh PC, Breazeale DR et al. Local reccurence and survival following nerve sparing radical cystoprostatectomy for bladder cancer. J Urol 1996; 155: 490-496. 90. Fernardez A, Miguel A, Martinez E et al. Chemoradiotherapy for muscle invalding bladder carcinoma. Final report of single institutional organsparing program. Clin Inv 2000; 56: 45-49. MUDr. Jiří Klečka doc. MUDr. Milan Hora, Ph.D. Urologická klinika FN a LF UK Plzeň e-mail: kleckaj@fnplzen.cz