Farmakoterapie v dětské gastroenterologii: akutní a chronická průjmová onemocnění. Astrid Šuláková KDL FN Ostrava Frýdlant n.o. 26.4.2014
AKUTNÍ PRŮJMOVÁ ONEMOCNĚNÍ definice APO: náhlé onemocnění se obsahem tekutin ve stolici >10 ml/kg/den u dětí > 200 g/den u dospělých z praktického hlediska: ztráta konzistence stolice a frekvence na 3/den neplatí pro zdravé kojené dítě (5-6 stolic norma) trvá nejdéle 2 týdny déletrvající = chronický závažnost onemocnění: věk a stav výživy kojenci!! vysoké % CTV a omezená kompenzační kapacita ledvin riziko dehydratace
EPIDEMIOLOGIE USA kumulativní incidence 1 hospit./23-27 dětí do 5 let APO je příčinou 20 % návštěv u lékaře u dětí do 2 let věku, 10 % ve věku do 3let po zahájení očkování proti rotavirům došlo k poklesu onemocnění Rozvojové země: každé dítě do 5 let onemocní průjmem 3x/rok, v některých oblastech 6-8x/rok malnutrice - porucha růstu, mortalita chudoba a špatná hygiena
EPIDEMIOLOGIE Mortalita a morbidita 2. místo v příčině úmrtí u dětí do 5 let věku nejvíce ohrožené děti původně nedonošené infekční průjem není závislý na pohlaví, ale u dívek je častěji C. jejuni a HUS (EHEC-shiga toxin) virové průjmy nejčastěji malé děti: rotaviry+adenoviry časté zejména do 2 let astroviry+noroviry časté do 5 let
ETIOLOGIE
ETIOLOGIE
PATOGENEZE 1. OSMOTICKÝ PRŮJEM nestrávené živiny: mono a disacharidy, sorbitol, laktuloza - osmotickou nálož v distálním tenkém střevu a kolon stolice jsou kyselé, ph < 5 hladovění zlepšuje symptomy magnezium jako projímadlo osmotický průjem bez poklesu ph
PATOGENEZE 2. SEKREČNÍ PRŮJEM bakteriální toxiny, GI peptidy, žlučové kyseliny, mastné kyseliny, projímadla: aktivace AMP, GMP, cytokinů sekrece vody a elektrolytů do lumen, osmolalita je normální bez morfologického postižení sliznice průjem vodnatý, velký objem přetrvává i při vyloučení stravy invaze bakterií - zánětlivý infekční průjem přítomnost krve, zvýšené množ. Leu ve stolici
PATOGENEZE 3. ZVÝŠENÁ MOTILITA neformované stolice nemají zvýšený objem zkrácený transit time dráždivý tračník, hypertyreoza 4. KOMBINACE PŘÍČIN
KLINICKÝ OBRAZ průběh ovlivněn etiologickým agens: virové APO: stolice vodnaté, nauzea, zvracení, teplota a bolesti břicha, trvá 1-3 dny bakteriální APO: stolice vodnaté, nebo s hlenem a krví, teploty vysoké, zimnice, výrazné bolesti břicha, trvá 1-2 týdny komplikace: dehydratace, invaginace, toxický, hypovolemický šok, křeče na podkladě iontové dysbalance
TERAPIE 1. REHYDRATACE (p.o./i.v.) perorální enterotoxické bakterie při sekrečním průjmu nepoškozují absorpční schopnost sliznice glukozo-sodíkový kotransport ( 1 glu + 2 Na + ) WHO roztok: 90 mmol/l natria, v oblastech cholerových průjmů v rozvinutých zemích nadbytek Na + periorbitální, perimaleolární edémy, dráždivost
TERAPIE ESPGHAN: Na 60 mmol/l + K 20 mmol/l + Cl 25 mmol/l + citráty 10 mmol/l + glukoza 74-111 mmol/l osmolalita 200-250 mosm/kg ORS terapie je bezpečná, efektivní, až 96 % nemocných nemusí být léčeno i.v. rehydratací p.o. je stále nedostatečně využívána, i.v. nadužívána Zcela nevhodné nápoje: s malým obsahem Na a vysokou osmolalitou (Coca (Pepsi)-Cola, jablečný džus, osmolalita 493-770 mosm/kg čaj, kuřecí vývar
ORS v ČR Kulíšek Kulíšek forte (+ zázvor) ORS Iontia Prebio (děti >3 roky a dospělé) HIPP ORS 200 (obsahuje mrkev a rýži) Vodníček Baby (od 8.dne věku) Enhydrol (od 8.dne věku)
Dávkování ORS určit stupeň dehydratace ORS během 3-4 hodin: < 5 %: 30-50 ml/kg 5-10 %: 50-100 ml/kg po dosažení rehydratace podávat ORS ke krytí průběžných ztrát (10 ml/1 zvracení, průjmovou stolici pokud známky dehydratace přetrvávají i po 4 hod, podávat ORS dalších 6-12 hodin
TERAPIE 2. REALIMENTACE rychlá rehydratace rychlá realimentace řada studií prokázala prospěšnost časné realimentace úprava střevní permeability minimalizace ztrát bílkovin a energie neprodlužuje průjem, nezhoršuje zvracení kojené děti dále kojit MM zmenšuje počet stolic a zkracuje dobu nemoci nekojené děti mléko, které pily před nemocí bezlaktozové mléko pouze v případě, že se průjem zhoršil po zavedení realimentace, na 1-2 týdny starší děti: pyré jablka, brambory, rýže, kukuřice, kuřecí maso, suchary, starší pečivo
TERAPIE 3. FARMAKOTERAPIE ATB nejsou většinou nutná indikována vždy u infekce shigelami, G. lamblia, Vibrio cholerae a invazivní Entamoeba histolytica indikována v závislosti na okolnostech: protrahované infekce EPEC infekce EIEC se sérologickou, genetickou a patogenní podobností se shigelami infekce Yersinií u pacientů se srpkovitou anemií infekce salmonelami při riziku invazivního onemocnění: u velmi malých kojenců (do 6 měs. věku), mají-li teploty /pozitivní HK hemoglobinopatie maligní onemocnění HIV, poruchy imunity, imunomodulační terapie chronické onemocnění GIT, těžká kolitida
fidaxomycin
TERAPIE Antiemetika většinou mají řadu nežádoucích účinků nepoužívat u kojenců a malých dětí Léky ovlivňující motilitu loperamid, diphenoxylát, kodein zpomalují střevní motilitu kontraindikovány při infekci invazivními kmeny mohou být užity u refrakterních případů infekce Cryptosporidium
TERAPIE Adsorbencia SMECTIT přírodní aluminiomagneziový silikát pojí se s hlenem střevní sliznice a vyvazuje enterotoxiny, exotoxiny, bakterie a rotaviry zkracuje dobu trvání akutního onemocnění doplněk k rehydratační terapii (ESPGHAN) aktivní uhlí, cholestyramin, kaolin-pektinové přípravky nejsou doporučované
TERAPIE Léky tlumící sekreci racecadotril tlumí sekreci v jejunu inhibuje střevní enkefalinázu a brání odbourávání endogenních opioidů (enkefalinů) v GIT, tím sekreci vody a elektrolytů do střeva doplněk rehydratační terapie ORS při závažných vodnatých průjmech (ESPGHAN) snižuje počet stolic, zkracuje dobu trvání a potřebu ORS HIDRASEC sáčky 10 a 30 mg, tobolky 100 mg 1,5 mg/kg na jednu dávku (odpovídá 1 až 2 sáčkům), třikrát denně v pravidelných intervalech
Probiotika TERAPIE virové vodnaté průjmy (rotaviry) mírně zkracují onemocnění (o 17-30 hod) účinek závisí na: použitém probiotiku Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri dávce vyšší efekt při dávce > 10 10 CFU denně po dobu 5 dní více účinná, jsou-li podána brzy
PREVENCE VAKCÍNY k prevenci rotavirových průjmů, p.o. RotaTeq (pentavalentní G1, G2,G3,G4, P1A8) začátek očkování mezi 6-12 týd. věku 3 dávky v intervalu 4-10 týdnů 3. dávka nejpozději ve 32 týdnech věku Rotarix (kvadruvalentní G1, G3, G4, G9) aplikuje se 2x ve věku 6-24 týd. preventivní účinek u 74-78 % všech rotavirových infekcí
PREVENCE PROBIOTIKA Průjem cestovatelů (většinou ETEC) Saccharomyces boulardii směs Lactobacillus acidophillus + Bifidobacterium bifidum Postantibiotický průjem Lactobacillus GG Saccharomyces boulardii (snížení rizika průjmu 3x) doporučuje se podávat atb a probiotikum v odstupu 2 hodin
PREVENCE PASIVNÍ PREVENCE NEBO TERAPIE existují údaje o možném pozitivním účinku globulinů nebo hyperimunního kolostra u průjmů vyvolaných rotaviry, E. coli nebo shigelou rutinní podávání globulinů není doporučováno
CHRONICKÁ PRŮJMOVÁ ONEMOCNĚNÍ DEFINICE: > 3 průjmových stolic denně po dobu delší 14 dnů v dif. dg. je nutno přihlížet k věku pacienta, charakteru stolice, klinickému stavu pacienta TERAPIE v závislosti na příčině průjmu
jablko, hruška, švestka > 150 ml/kg/den
NESPECIFICKÉ STŘEVNÍ ZÁNĚTY U DĚTÍ 25 % NSZ se manifestuje v dětství a adolescenci časný věk manifestace = rizikový faktor nemoci agresivní multimodální terapie Crohnova nemoc (CN) chronické penetrující zánětlivé střevní onemocnění postihující kteroukoliv část GIT (DÚ-rektum) ulcerozní kolitida (UC) chronické relabující zánětlivé onemocnění tlustého střeva s kontinuálním postižením sliznice od rekta proximálně v různém rozsahu u dětí často extenzivní typ pankolitida
TERAPIE NSZ U DĚTÍ PSDG vydala doporučení pro diagnostiku a terapii NSZ u dětí (2012). Zdrojem jsou doporučení ECCO, ESPGHAN, BSPGHAN. www.gastroped.cz
SPECIFIKA TERAPIE NSZ U DĚTÍ rizikový fenotyp NSZ agresivita, extenzivní chování riziko trvalé poruchy růstu (zejm. CN) při pozdním zahájení nebo nevhodném vedení terapie včasné zahájení, agresivní přístup: omezení KS na minimální možnou dobu včasné zařazení IS terapie kontinuální intenzivní terapie i v době remise biologická léčba léčba anemie
INDUKCE REMISE CN EEV 6-8 týdnů (MODULEN, jiný sipping/ sondová ) účinnost srovnatelná s KS minimální než. účinky (Critch 2012) zlepšení nutrice a obnova lineárního růstu (zejm. u CN) 120 % DEP vypočtené na ideální H/V pro umožnění růstu kortikosteroidy p.o., i.v. nedostatečný efekt EEV a není nutná BL prednison 1 mg/kg/den methylprednisolon 0,8 mg/kg/den budesonid není doporučovaný (menší účinnost) suplementace vit D + Ca PPI nejsou paušálně doporučované
INDUKCE REMISE CN biologická léčba (IFX, ADA) vysoká aktivita, rozsáhlé postižení tenkého střeva, perianální postižení, významná růstová retardace, nepříznivá rodinná anamnéza akcelerovaná step-up, nebo top-down terapie 5-ASA, atb nejsou v indukci jako monoterapie indikované, nebyla prokázána jejich účinnost topický 5-ASA doporučen jako doplňková terapie
UDRŽOVACÍ TERAPIE CN AZATHIOPRIN 2-2,5 (3) mg/kg/den 6-MP 1,5 mg/kg/den zahajujeme již v indukční fázi u středně těžkou-těžkou f. 1 relaps dosažení remise za přispění KS po chirurgické terapii, není-li indikována BL MTX terapie AZA/6-MP nemá efekt 15 mg/m 2 i.m., s.c., p.o., 1x týdně, Ac. folicum 10 mg p.o. monitorace plicních a jaterních fcí, KO
UDRŽOVACÍ TERAPIE CN BIOLOGICKÁ LÉČBA a-tnf INFLIXIMAB 5 (10)mg /kg/den, 0.,2.,6. týd., co 8 týd. rozhodnutí o udržovací terapie v 10. týdnu ADALIMUMAB 100 mg/m 2 (max. 160 mg) 50 mg/m 2 (max. 80 mg) 25 mg/m 2 (max. 40 mg) co 14 dnů rozhodnutí o udržovací terapii za 6-12 týdnů od zahájení terapie konkomitantní terapie: AZA, MTX
OSTATNÍ UDRŽOVACÍ TERAPIE CN kortikosteroidy u dětí není přípustná 5-ASA nehrají významnou roli antibiotika (metronidazol, ciprofloxacin) kontroverzní v udržovací terapii CN terapie perianální, fistulující formy probiotika, omega-3 MK, červi (Trichuris suis) není dostatek dokládajících účinnost v udržovací terapii CN u dětí refrakterní CN (CAVE compliance) CyA, tacrolimus, mykofenolát, thalidomid, sargramostin, natalizumab, certolizumab, vedolizumab, aferéza granulocytů, autologní Tx krvetvorných bb. X chirurgická terapie
INDUKCE REMISE UC terapie se řídí aktivitou nemoci (PUCAI) - většina dětí má v době dg. extenzivní typ onemocnění (pankolitidu) 5-ASA - p.o., klysmata 50-100 mg/kg/den u mírné a středně těžké v kombinaci s KS rekt. aplikace v kombinaci s p.o. (účinnější) kortikosteroidy prednison 1 mg/kg/den max. 40 mg středně těžká UC s celkovými symptomy těžká forma bez celkových projevů středně těžká f., u které se nepodařilo navodit remisi 5-ASA steroid dependency relaps do 3 měs. po vysazení KS podávání KS nemohlo být ukončeno během 14-16 týdnů
INDUKCE REMISE UC BIOLOGICKÁ TERAPIE trvale zvýšena aktivita UC steroid dependentní, refrakterní UC, u které nelze dosáhnout dlouhodobé remise s 5-ASA ani AZA IFX v akutním stavu jako bridge therapy k léčbě thiopuriny (IFX ukončeno po 4-8 měs.) ATB a probiotika u mírné a středně těžké UC u dětí není dostatek důkazů
UDRŽOVACÍ TERAPIE UC 5-ASA AZA, 6-MP neúčinnost, intolerance 5-ASA relaps > 2x ročně steroid-dependency extraintestinální projevy MTX selhání/intolerance thiopurinů CyA (tacrolimus) těžká, fulminantní ataka u AZA naivních podáváme spolu s AZA Biologická terapie (IFX, ADA) ATB, probiotika není dostatek dat aferéza granulocytů, IVIG, červi není dostatek dat
Děkuji za pozornost.