LÉÈBA EPILEPSIE VE STARŠÍM VÌKU FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE

LÉÈBA EPILEPSIE VE STARŠÍM VÌKU FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE T. NE ÁDAL, J. HOVORKA, M. JANICADISOVÁ, M. BAJAÈEK KLÍÈOVÁ SLOVA epilepsie stáří antiepileptika polyterapie farmakokinetické KEY WORDS epilepsy old age antiepileptic drugs polytherapy pharmacokinetic interactions SOUHRN Ve své práci přinášíme obecný pohled na farmakokinetické antiepileptik ve stáří i jejich konkrétní příklady. Starší nemocní bývají léčeni pro více diagnóz a zpravidla užívají několik léků zároveň. Antiepileptika (AE) jsou těmto pacientům ordinována častěji, než se všeobecně soudí. Některá AE mají větší tendenci ke vzniku interakcí. Může tak dojít ke snížení účinnosti samotného AE nebo léku podávaného v kombinaci. V úvodu se podrobněji zaměřujeme na farmakokinetiky během stárnutí, které vysvětlují větší citlivost seniorů k lékovým interakcím. Níže jsou popsány zcela základní principy interakcí a faktory, které je mohou ovlivnit. Další text je věnován farmakokinetickým interakcím mezi jednotlivými AE a mezi AE a dalšími léky v kombinaci. Interakce mezi AE jsou znázorněny přehlednou formou v tabulce a s jednoduchým příkladem. Interakce s dalšími léky jsou uvedeny podrobně, v řazení podle zjednodušených skupin léků, a s přihlédnutím k jejich možné klinické relevanci. Na závěr je článek doplněn 2 kazuistikami farmakokinetických interakcí u našich starších pacientů s epilepsií. ABSTRACT Therapy of epilepsy in old age pharmacokinetic interactions. The article presents a general view of antiepileptic drug interactions in old age and their specific examples. Elderly patients often receive treatment for different diagnoses and take different drugs at the same time. Antiepileptic drugs (AEDs) are prescribed to such patients more often than generally believed. Some AEDs are more prone to interactions. This may result in a lower effect of a specific AED or of the drug administered in combination with it. The introductory part of the article focuses on the pharmacokinetic changes associated with ageing which are accountable for higher sensitivity of seniors to drug interactions. The text continues with a description of the basal principles of interactions and of the factors by which they can be influenced. The subsequent text deals with pharmacokinetic interactions between the different AEDs and between AEDs and other drugs with which they are combined. Interactions between AEDs are shown schematically in a table, including simple examples. Interactions with other drugs are shown in detail and in an order corresponding to simplified groups of drugs, with regard to their potential clinical relevance. The final part of the paper contains 2 case studies of pharmacokinetic interactions in our elderly patients with epilepsy. Seznam užitých zkratek antiepileptik viz tab. 3. rizika terapie antiepileptiky STARŠÍ GENERACE A ANTIEPILEPTIKA (AE) Senioři ( 65 let) tvoří nejdynamičtěji se vyvíjející část populace rozvinutých zemí a předpokládá se, že během dalších 20 let budou tvořit až 20 % obyvatelstva. S rostoucím věkem přibývá nemocnosti, množství užívaných léků a s tím i interakcí a nežádoucích účinků. Přes 2/3 starších pacientů má chronický zdravotní problém [1] a až 90 % těchto nemocných užívá léky [2]. Antiepileptika (AE) jsou často užívanými léky, jednak vzhledem k vyšší prevalenci epilepsie ve starším věku [3,4], jednak v léčbě dalších neuropsychiatrických onemocnění, z nichž lze zmínit například terapii diabetické polyneuropatie, neuralgií nebo psychiatrických diagnóz. AE samotná s sebou nesou vyšší riziko nežádoucích účinků než většina dalších často užívaných farmak a toto riziko je akcentováno kombinovanou terapií (tab. 1). Ve studii sledující klienty domovů důchodců, přibližně 10 11 % pacientů užívalo 1 a více AE v různých indikacích a z toho 14 19 % v kombinaci s možností [5]. Lékové, převážně pak farmakokinetické, mohou 156 ÈES GER REV 2007; 5(3): 156 163

TAB. 1. RIZIKO PØEDVÍDATELNÝCH NE ÁDOUCÍCH ÚÈINKÙ U STARŠÍCH PACIENTÙ [46]. terapie odds ratio 95% CI dermatologika 0,39 0,17 0,89 analgetika 2,0 1,2 3,3 diuretika 2,0 1,4 2,8 antikoagulancia 3,0 1,8 5,1 antiepileptika 6,0 2,3 15,6 vést k předávkování jedním z léků, nebo naopak k jeho neúčinnosti. FAKTORY OVLIVÒUJÍCÍ VZNIK INTERAKCÍ VE STARŠÍM VÌKU 1. Z několika faktorů spojených s vyšším množstvím lékových interakcí u starších pacientů je nejvýznamnější polyterapie, pro vyšší věk typická. Nejčastěji předepisovanými léky s rizikem interakcí jsou látky ovlivňující kardiovaskulární, gastrointestinální systém a CNS (psychofarmaka, AE), analgetika a vitaminy. U pacientů s epilepsií pak většinu užívaných AE tvoří léky jejich starší generace (CBZ, PHT, PB, VPA), které mají vyšší potenciál pro vznik interakcí než léky novější [6]. Vzájemná kombinace AE (ve studii u starších pacientů ve 12 %) i jejich kombinace s ostatními farmaky jsou časté a příkladem je graf 1 [7]. 2. Starší populace je citlivější k farmakologickému i toxickému účinku AE vzhledem ke změnám farmakodynamiky se zúžením terapeutického okna. V klinické studii srovnávající účinnost a bezpečnost CBZ a VPA [8] byly nežádoucí účinky pozorovány u koncentrace až o 50, respektive 20 % nižší než u mladších dospělých. Příkladem supraaditivní nežádoucí farmakodynamické může být kombinace PB nasazeného pro léčbu epilepsie a BZD jako hypnotika se zhoršením kognitivních funkcí výraznějším než u obou léků podaných jednotlivě [9]. 3. Podstatným faktorem a podkladem vzniku farmakokinetických interakcí jsou farmakokinetiky ve stáří. Bez ohledu na přítomnost chorobných stavů, například kardiovaskulárních, renálních nebo gastrointestinálních, dochází k fyziologickému poklesu většiny farmakokinetických parametrů. Absorpce: S věkem se zvyšuje ph žaludku, snižuje se množství gastrointestinálních tekutin, zpomaluje se střevní pasáž, redukuje absorpční povrch a snižuje aktivita transportních proteinů. Změny absorpce negativně ovlivňují pomalu vstřebávaná AE, retardované formy léčiv nebo léky s aktivním transportem (GBP). Např. léky obsahující kalcium, často podávané při léčbě osteoporózy, mohou vytvořit cheláty s PHT a snížit jeho biologickou dostupnost [10]. Distribuce: Je variabilní. Liší se u obézních a astenických pacientů. Klinicky významné je snížení sérového albuminu. Jeho koncentrace bývá markantně snížena při malnutrici, renální insuficienci a revmatoidní artritidě. Při snížení albuminu klesá sérová koncentrace AE s vysokou vazbou (PHT, CBZ, VPA, TGB), zatímco jeho volná koncentrace zůstává stejná. Zvyšuje se volná frakce léku. Příkladem mohou být koncentrace PHT v tab. 2. Vazba na proteiny je zdrojem kompetitivních farmakokinetiky absorpce polyterapie zvýšené riziko interakcí distribuce farmakodynamiky CURRENT MEDICATION IN PATIENTS ( 65 YEARS, N = 4291) TAKING AEDS DRUGS [7] - Graf 1. Současná medikace u pacientů ( 65 let, n = 4291) užívajících AE [7]. ÈES GER REV 2007; 5(3): 156 163 157

TAB. 2. PØÍKLAD OVLIVNÌNÍ HLADINY AE (FENYTOINU) NÍZKOU SÉROVOU KONCENTRACÍ ALBUMINU. pacient celková volná volná poznámka koncentrace frakce koncentrace dospělý 15 mg /l 10 % 1,5 mg/l bez NÚ senior A 7,5 mg/l 20 % 1,5 mg/l bez nutnosti nízký albumin redukce terapie senior B 15 mg/l 20 % 3,0 mg/l klinické známky nízký albumin intoxikace nebo TAB. 3. ROZDÌLENÍ AE PODLE INDUKCE IZOENZYMOVÉHO SYSTÉMU P450. AE indukující systém P450 PB PHT CBZ PRM FBM OXC, slaběji než CBZ TPM nad 200 mg/den AE neindukující systém P450 ETS GBP CLB CLZ LEV LTG PGB TGB TPM do 200 mg/den VPA VGB ZNS Zkratky: CBZ karbamazepin CLB klobazam CLZ klonazepam ETS etosuximid FBM felbamát GBP gabapentin LEV levetiracetam LTG lamotrigin OXC oxkarbazepin PB fenobarbital PGB pregabalin PHT fenytoin PRM primidon TGB tiagabin TPM topiramát VPA valproát VGB vigabatrin ZNS zonisamid metabolizmu ovlivnění hepatálního metabolizmu interakcí, kdy látka se silnější vazbou nebo o vyšší volné koncentraci vytěsňuje látku stávající [11]. Metabolizmus: Věkem se zmenšuje objem jater a snižuje hepatální průtok krve. Klesá intenzita hepatálního oxidativního metabolizmu, podle některých studií [12] činí tento pokles až 1 % za rok od 40. roku věku. Konjugace většinou nebývá změněna, v některých případech je rovněž snížena. Málo informací máme o indukci mikrozomálních enzymů ve stáří. Indukce hepatálního izoenzymového systému hraje největší roli mezi farmakokinetickými mi, ve většině případů je závislá na koncentraci indukující látky. U starších pacientů platí toto pravidlo obdobně jako u pacientů mladších, nicméně i standardní dávky induktoru mohou být spojeny s jeho vyšší koncentrací, a tudíž i s větším rozsahem indukce [12] (tab. 2). Exkrece: Obdobně jako hepatální metabolizmus klesá přibližně po 40. roku věku i glomerulární filtrace [12], zmenšuje se objem ledvin a renální průtok krve. Pro příklad: clearance CBZ u dospělých pacientů (n = 12, věk 30,5 ± 6) byla 71,4 ± 35,8, kdežto u seniorů (n = 7, věk 82,3 ± ± 10,1) činila clearance CBZ 41,0 ± 19,6, z čehož je možné vyvodit, že obdobné koncentrace lze dosáhnout téměř jen poloviční dávkou léku [13]. Dodnes nemáme dostatek studií farmakokinetiky u pacientů ve vyšším věku, a to zejména u pacientů starších 80 let. MÍSTA FARMAKOKINETICKÝCH INTERAKCÍ, JATERNÍ IZOENZYMÙ A OVLIVÒUJÍCÍ FAKTORY Jak bylo uvedeno v předchozím odstavci, mohou vznikat na všech úrovních zpracování léku: ovlivněním absorpce, distribuce, vazby na proteiny, metabolizmu nebo exkrece. Nejvýznamnějším je ovlivnění hepatálního metabolizmu, jeho 2 hlavních systémů indukce nebo inhibice oxidázového izoenzymového systému P450 a kompetice v oblasti izoenzymů uridynylglukuronyltransferázy (UGT). Systém P450 se skládá z množství izoenzymů (CYP), z nichž je 95 % farmak metabolizováno CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP 1A2 (z toho 50 70 % CYP3A4) [14]. AE indukující jaterní CYP jsou uvedena v tab. 3. Existuje mnoho faktorů, které mají vliv na vznik a sílu interakcí. Je to spektrum indukovaných a/nebo inhibovaných CYP, například OXC indukuje CYP3A4 a UGT, ale na druhou stranu inhibuje CYP2C19 [15,16]. Může to být síla inhibice nebo indukce určitého CYP nebo izoenzymu 158 ÈES GER REV 2007; 5(3): 156 163

TAB. 4. ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE MEZI ANTIEPILEPTIKY [VOLNÌ PODLE 47]. CBZ VPA PHT PB CLB LTG TGB TPM FBM ETS CBZ 1,,, 2 VPA E, volný 3 PHT,E, volný, zřídka PB,E,, CLB zřídka zřídka LTG TPM občas FBM,E VGB občas Vysvětlivky: 1 způsobeno autoindukcí; 2 může dojít ke zvýšení hladiny N-desmethy-CLB; 3 přechodný efekt, zvýšení hladiny; snížení hladiny; bez ovlivnění hladiny. Pozn.: V případě některých kombinací AED byly u jednotlivých pacientů zaznamenány různé typy interakcí označeno např.,,. E = CBZ-epoxid, metabolit CBZ. Jeho zvýšení může způsobit neurotoxické účinky uvedené kombinace s CBZ. Hladina CBZ přitom zůstává v mezích nebo je i nízká. Pro GBP, LEV a PGB nebyly prokázány. Seznam užitých zkratek antiepileptik viz tab. 3. UGT (např. jen 50 % nebo až ve 100 %). Důležitá je dostupná volná koncentrace induktoru nebo inhibitoru na příslušném na vazebném místě. Výraznější změna nastane při vyšší původní hladině substrátu a u substrátu, který má užší terapeutické okno, a má tedy blíže k toxickým příznakům. Na má vliv cesta aplikace léku; rizikovější než intravenózní podání je podání perorální. Přítomnost aktivních metabolitů může kumulovat nežádoucí účinky. Svou roli jistě hraje genetická predispozice a vyšší senzitivita starších pacientů k léčbě, jak bylo uvedeno dříve. INTERAKCE MEZI ANTIEPILEPTIKY Hlavní farmakokinetické AE jsou uvedeny v tab. 4. Pro příklad můžeme uvést LTG. LTG je substrátem UGT a sám je jeho slabým autoinduktorem. VPA inhibuje UGT, tím zvyšuje hladinu LTG (až 2násobně) a prodlužuje jeho eliminační poločas (až na 48 hod), efekt nastává již při 500 mg VPA/den a dále se nezvyšuje. CBZ indukuje UGT a tím snižuje hladinu LTG a zkracuje t1/2. Navíc CBZ a LTG mají obdobný mechanizmus účinku (ovlivnění Na + kanálů) a mohou způsobit farmakodynamicky aditivní neurotoxické nežádoucí účinky. INTERAKCE MEZI ANTIEPILEPTIKY A JINÝMI U ÍVANÝMI FARMAKY S přibývajícím věkem zpravidla stoupá výskyt současně se projevujících interních onemocnění. Ve studii byla u pacientů s epilepsií nejčastější komorbiditou arteriální hypertenze (64 %), dále cerebrovaskulární příhody (53 %), kardiogenní onemocnění (49 %), diabetes (27 %) a tumory nejrůznějších lokalizací (22 %) [VA Co-op 2003]. Časté jsou psychiatrické diagnózy, zejména deprese, úzkostné a kognitivní poruchy. Intenzivní polyterapie tomuto stavu odpovídá (graf 1). V následném přehledu nelze z pochopitelných důvodů uvést výčet všech možných lékových interakcí. Zmíněny jsou proto s potenciálním klinickým významem a podložené experimentálními pracemi. V názvu vždy uvádíme skupinu léků v interakci s AE. ANTIHYPERTENZIVA Blokátory kalciových kanálů, diltiazem a verapamil jsou inhibitory CYP 3A4, hlavní metabolické eliminační cesty karbamazepinu (CBZ). Tato inhbibice tedy vede ke zvýšení hladiny CBZ a neurotoxicity [17]. Diltiazemem je obdobně zvyšována i hladina fenytoinu (PHT), mechanizmus je však nejasný. Pacienti užívající CBZ, PHT a fenobarbital (PB) mohou vyžadovat vyšší dávky antihypertenziv metabolizovaných systémem CYP. U ostatních AE nebyly pozorovány. DIGOXIN PHT a mírně i topiramát (TPM) mohou snižovat koncentraci digoxinu. faktory ovlivňující interakci sdigoxinem ÈES GER REV 2007; 5(3): 156 163 159

se statiny s warfarinem s ASA, tiklopidinem, klopidogrelem s teofylinem s fentanylem, tramadolem, koxiby s cimetidinem, antacidy, omeprazolem HYPOLIPIDEMIKA CBZ, a obdobně i PHT a PB indukcí CYP3A4 signifikantně zvyšují clearance simvastatinu, jehož hladina může klesat až o 80 % [18], obdobný pokles lze očekávat i u atorvastatinu a lovastatinu. ANTIKOAGULANCIA, ANTIAGREGANCIA Warfarin je metabolizován několika enzymy P450, pacienti na stabilní dávce CBZ tedy vyžadují jeho vyšší iniciální dávky [19], přidání CBZ a PB snižuje INR. Při vysazení CBZ je velmi pravděpodobná elevace INR, a tudíž vyšší riziko krvácivých komplikací [20]. Účinek PHT na warfarin je nepředvídatelný, může dojít k jeho snížení nebo zvýšení. PHT a valproát (VPA) mohou vytěsnit warfarin z vazby na bílkoviny s následným vzestupem jeho metabolizmu. Felbamát (FBM) inhibuje CYP2C19 a tak může účinek warfarinu zvýšit. Ač je TPM slabým inhibitorem CYP 2C19 a induktorem CYP3A4, nejsou známy jeho s antikoagulancii [21]. Aspirin ve vyšší dávce (kolem 650 mg) může vytěsnit PHT a VPA z vazby na proteiny a inhibovat jejich metabolizmus s následkem předávkování [22]. Tiklopidin inhibuje CYP 2C19 a může zvýšit hladinu PHT, klopidogrel CBZ. ANALGETIKA Fentanyl je substrátem CYP 3A4, jeho účinek je tedy snížen přidáním CBZ [23]. Propoxyfen inhibuje metabolizmus a může způsobit intoxikaci CBZ a PB. CBZ akcentuje metabolizmus tramadolu a může redukovat jeho účinnost. Některé koxiby jako inhibitory CYP mohou zvyšovat hladinu PB. Acetaminofen může zvyšovat clearance a snižovat hladinu lamotriginu (LTG) [24], klinický význam nálezu však není zřejmý. Naopak PHT zkracuje délku analgetického efekti acetaminofenu. GASTROPROTEKTIVA Cimetidin je slabým inhibitorem CYP3A4, jeho přidání může způsobit předávkování CBZ a PHT a opatrnosti je třeba i při léčbě VPA. Souběžné užívání antacida může snížit absorpci gabapentinu (GBP) o 20 %, a je tedy doporučeno podání GBP nejméně 2 hod po užití antacida. Jak bylo uvedeno výše, některá antacida mohou vytvořit nerozpustný komplex s PHT [10] a platí zde rovněž 2hodinový interval mezi podáním léků. Omeprazol je potentní inhibitor CYP2C19, a tudíž může způsobit intoxikaci PHT [25]. HORMONÁLNÍ TERAPIE Ač nedokumentováno, je známo, že CBZ, oxkarbazepin (OXC), PB a PHT zvyšují metabolizmus hormonů [26], a proto je u žen s menopauzálním syndromem, užívajících tyto preparáty, vhodné podání vyšší dávky HRT (hormone replacement therapy). TPM může zvýšit clearance ethinylestradiolu při dávce vyšší než 200 mg/den [27]. Toto zjištění lze vztáhnout i na další přípravky s obsahem estrogenů. Clearance LTG může být užíváním HRT zvýšena až o 50 % a tím významně snížena jeho hladina, obdobně jak to již bylo prokázáno u perorální antikoncepce [28]. PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA (PAD) Glipizid a tolbutamid jsou substráty CYP2C9, PB a PHT tedy mohou enzymatickou indukcí ovlivnit jejich metabolizmus a jsou doporučeny pravidelné kontroly glykemie [29]. Rovněž pioglitazon může být indukován CBZ via CY- P3A4. BRONCHODILATANCIA Clearance teofylinu může být zvýšena PB a PHT [30]. U zdravých dobrovolníků bylo při podání PHT v terapeutické dávce (300 400 mg/den) pozorováno 40% snížení poločasu intravenózně aplikovaného teofylinu [31]. Teofylin naopak snižuje absorpci PHT při současném podání [32]. Na druhou stranu do léčby přidaný PHT může vytěsnit teofylin z vazby na albumin, a tak může dojít k předávkování teofylinem s paradoxní provokací epileptických záchvatů. ANTIBIOTIKA Makrolidy mohou, vyjma azitromycinu, zvyšovat hladinu CBZ, inhibiční potenciál mají rovněž sulfonamidy a chloramfenikol, z antituberkulotik izoniazid inhibuje, rifampicin naopak indukuje širší spektrum AE. Tetracykliny mohou být snižovány indukcí. CBZ a PHT mohou snížit hladinu některých antiparazitik až o 70 %. Antimykotika CYP inhibují, naopak itrakonazol může být indukcí AE snížen až 10násobně [33]. CHEMOTERAPEUTIKA Většina chemoterapeutik inhibuje jaterní enzymy, ale karmustin může snižovat hladinu PHT, cisplatina CBZ a VPA a metotrexát VPA. PSYCHOFARMAKA ANTIDEPRESIVA Metabolizmus četných antidepresiv (tricyklika, bupropion, mirtazapin a sertralin) může být zvýšen indukcí CBZ [34]. PB může zvýšit clearance 160 ÈES GER REV 2007; 5(3): 156 163

některých antidepresiv indukcí CYP2C9 a 19. U VPA nebyly dokumentovány klinicky významné s antidepresivy, možné je mírné zvýšení hladiny tricyklik a paroxetinu. Naopak některá antidepresiva (fluoxetin, fluvoxamin a nefazodon) mohou inhibicí CYP zvýšit hladinu CBZ a PHT [35 37]. Sertralin může zvýšit hladinu LTG s možnými příznaky intoxikace interakcí při glukuronidizaci [38] a PHT inhibicí CYP2C9. Třezalka tečkovaná indukuje CYP 3A4 i 2C9 a může redukovat hladiny CBZ, PHT a PB; ovlivňuje i některé gastrointestinální transportéry. PSYCHOFARMAKA ANTIPSYCHOTIKA Přidání CBZ snižuje hladinu haloperidolu přibližně o 60 % [39] s možnými klinickými důsledky. Obdobná je situace u atypických antipsychotik: snížení hladiny olanzapinu přibližně o 40 % (tato však nemusí být klinicky významná vzhledem k jeho širokému terapeutickému rozmezí [40]), snížení hladiny risperidonu [41], alternativně může risperidon zvýšit hladinu CBZ a CBZ-epoxidu. Vhodná je proto monitorace hladiny CBZ a efektu risperidonu. Klinický význam indukce metabolizmu quetiapinu a ziprasidonu CBZ není zřejmý, ale přidání PHT zvýšilo clearance quetiapinu 5násobně [42]. Ve 2 případech byly po podání quetiapinu pozorovány nežádoucí účinky zvýšení hladiny CBZ-epoxidu. PB snižuje hladinu haloperidolu a klozapinu [43,44]. INHIBITORY ACETYLCHOLINESTERÁZY Clearance donepezilu a galantaminu (CYP2D6, CYP3A4) může být zvýšena CBZ, PB a PHT. ANTIPARKINSONIKA Popsáno bylo snížení efektu terapie levodopou u pacientů s Parkinsonovou chorobou po nasazení PHT a nutnost zvýšení denních dávek levodopy [45]. KAZUISTIKY KAZUISTIKA 1 INTERAKCE MEZI JEDNOTLIVÝMI AE A AE A SIMVASTATINEM Muž (65 let) s refrakterní posttraumatickou epilepsií od mládí (podle MRI postkontuzní ložisko temporobazálně vpravo) přichází ke konzultaci za účelem přehodnocení dosavadní terapie. Frekvence záchvatů je vysoká, kolem 5 automotorických komplexních parciálních záchvatů za měsíc, ojediněle se záchvaty vyskytují v kumulaci a sporadicky přecházejí v sekundárně generalizované záchvaty. V terapii je dlouhodobě zaveden PHT v dávce 300 mg/den a CBZ 1 200 mg/den. V laboratorním nálezu je opakovaně zjištěna elevace jaterních testů (ALT 2,05, AST 1,20 μkat/l) s nutností podávání hepatoprotektiv a hypercholesterolemie (6,7 mmol/l), která se upravila po nasazení 20 mg simvastatinu (5,6 mmol/l). Pacient se cítí utlumený. Navíc je při kontrole hladin AE zjištěna nízká hladina jak PHT 19,2 (20 až 40) μmol/l, tak CBZ 14,0 (17 51) μmol/l. Krok 1: Po dohodě s pacientem byl vysazen PHT a v léčbě byl ponechán pouze CBZ. Při této změně terapie se frekvence záchvatů výrazně snižuje na 2 krátké automotorické záchvaty bez sekundární generalizace za měsíc, zlepšuje se i kognice. Hladina CBZ je 40,2 umol/l. Normalizovaly se hodnoty jaterních enzymů (ALT 0,51, AST 0,61 ukat/l). K další kompenzaci záchvatového onemocnění lze zvolit některé z AE nové generace s nízkým výskytem interakcí (např. LEV). Krok 2: Lipidolog však zjišťuje klinicky významnou elevaci hladiny cholesterolu (8,5 mmol/l). Po zvýšení simvastatinu na 40 mg/den hladina cholesterolu klesá na 6,2 μmol/l. Interakce: V uvedené kazuistice se jedná o klasickou farmakokinetickou interakci mezi AE indukujícími systém CYP s nízkou hladinou obou léků a následnou indukci metabolizmu simvastatinu po zvýšení hladiny karbamazepinu do terapeutické dávky. KAZUISTIKA 2 INTERAKCE MEZI AE A WARFARINEM Žena (79 let) prodělala ischemickou CMP v povodí ACI vpravo, s odpovídajícím nálezem na CT mozku, klinicky pak s lehkou levostrannou hemiparézou a přechodnou dysartrií. Duplexní sonografie karotid neprokázala významné stenotické, při transezofageálním echokardiografickém vyšetření však byl prokázán spontánní echokontrast v oušku levé síně, podporující embolizační etiologii CMP. Do terapie byl přidán warfarin ve vytitrované denní dávce 3 mg s kontrolními hodnotami INR v rozpětí 2,21 2,57. Po 9 měsících od CMP se objevil první, neprovokovaný, podle popisu komplexní parciální epileptický záchvat s verzí hlavy doleva a křečemi LHK s pozáchvatovou levostrannou hemiparézou, která se rychle upravila. EEG prokázalo epileptiformní regionální abnormitu frontocentrálně až temporálně vpravo. Zahájena byla terapie CBZ, 600 mg/den (25,5 μmol/l), při které se záchvat po dobu 2 měsíců neopakoval. Při dané AE terapii byly opakovaně kontrolovány hodnoty INR, ÈES GER REV 2007; 5(3): 156 163 161

které kolísaly v rozmezí 1,24 1,78, přes zvýšení warfarinu na 5 mg/den. Krok 1: Po zvážení byla pozvolna redukována dávka CBZ k úplnému vysazení a do terapie byl přidán GBP do denní dávky 1 200 mg, paralelně byla snižována i dávka warfarinu zpět na 3 mg/den. Na monoterapii GBP zůstala pacientka nadále plně kompenzována. Krvácivé komplikace se neobjevily a hladina INR se ustálila v terapeutickém rozmezí. Interakce: Kazuistika je příkladem indukce CYP2C19 karbamazepinem se snížením účinku warfarinu a výhody užití AE bez indukčního potenciálu. ZÁVÌR Před zvážením AE terapie u starších pacientů by měla být precizně stanovena diagnóza epileptického onemocnění. Nutné je vyloučit neepileptické záchvaty, jak somatické zejména záchvaty různých typů synkop a poruch spánku, tak psychogenní, které nelze opomíjet ani ve vyšším věku. V terapii záchvatů bývá ve většině případů dostatečná monoterapie. AE by měla být volena uvážlivě, s ohledem na přidružená onemocnění a polyterapii. Z hlediska interakcí jsou vhodná neindukující AE, bez vysoké vazby na proteiny a s malým spektrem NÚ (GBP, LEV, LTG). Při terapii AE u starší generace (CBZ, PHT, VPA) jsou vhodné kontroly hladin. U seniorů užívajících více léků je vhodné pravidelné přehodnocení jejich účinnosti a potřebnosti příslušným specialistou. V mnoha případech se však farmakokinetickým interakcím vyhnout nelze, je třeba s nimi počítat a výše uvedený text k tomu může dopomoci. Práce je podpořena výzkumným záměrem: Patofyziologie neuropsychiatrických onemocnění a její klinické aplikace VZ 0021620816. LITERATURA 1. Hoffman C, Rice D, Jung HY. Persons with chronic conditions. Their prevalence and costs. J Am Med Assoc 1996; 276(18): 1473 1479. 2. Guay D, Artz M, Hanlon J et al. The pharmacology of aging. In: Tallis R, Fillit H (eds). Brocklehurst s Textbook of Geriatric Medicine. London: Churchill Livingstone 2003: 155 161. 3. Hauser W. Epidemiology of seizures in the elderly. In: Rowan A, Ramsay R (eds). Seizures and epilepsy in elderly. Boston: Buttersword-Hainemann 1997: 7 20. 4. Hovorka J, Fremundová P, Janicadisová M, Ševčíková J. Epilepsie u starších nemocných. Čes Slov Neurol Neurchir 1999; 62(5): 259 263. 5. Schachter SC, Cramer GW, Thompson GD et al. An evaluation of antipileptic drug therapy in nursing facilities. J Am Geriatr Soc 1998; 46(9): 1137 1141. 6. Nitz N, Gerrard J, Harms S et al. Prevalence of antiepileptic drug use among medicare beneficiarities. Epilepsia 2000; 41(suppl 7): 251. 7. Lackner TE, Cloyd JC, Thomas LW et al. Antiepileptic drug use in nursing home residents: effect of age, gender, and comedication on patterns of use. Epilepsia 1998; 39(10): 1083 1087. 8. Ramsay R, Rowan A, Slater J el al. Effect of age on epilepsy and its treatment: results of the VA cooperative study. Epilepsia 1994; 35(suppl 8): 91A. 9. MichelucciR, Tassinari C. Benzodiazepines-adverse events. In: Lewy R, Mattson R, Meldrun B, Perruca E (eds). Antiepileptic drugs. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2002. 10. Cacek AT. Rewiev of alterations in oral phenytoin bioavailability associated with formulation, antacids, and food. Ther Drug Monit 1986; 8(2): 166 171. 11. MacKichan J. Influence of protein binding and use of unbound (free) drug concentrations. In: Evans W, Schentag J, Jusko W (eds). Applied Pharmacokinetics. Vancouver: Applied Therapeutics, Inc. 1992. 12. Mayersohn M. Special Pharmacokinetic Considerations in the Elderly. In: Evans W, Schentag J, Jusko W (eds). Applied Pharmacokinetics. Vancouver: Applied Therapeutics, Inc. 1992. 13. Cloyd JC, Lackner TE, Leppik IE. Antiepileptics in elderly patients. Pharmacoepidemiol Pharmacokinetics. Arch Fam Med 1994; 3: 589 598. 14. Rendic S, Di Carlo FJ. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev 1997; 29: 413 580. 15. Patsalos PN, Froscher W, Pisani F et al. The importace of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2002; 43: 365 385. 16. Perruca E. The clinical pharmacology and therapeutic use of the new antiepileptic drugs. Fund Clin Pharmacol 2001; 15: 405 417. 17. Macphee GJ, McInnes GT, Thompson GG et al. Verapamil potentiates carbamazepine neurotoxicity: a clinicallyimportant inhibitory interaction. Lancet 1986; 1(8483): 700 703. 18. Paoletti R, Corsini A, Bellosta S. Pharmacological interactions of statins. Atheroscler Suppl 2002; 3(1): 35 40. 19. Ross JR, Beeley L. Interaction between carbamazepine and warfarin. Br Med J 1980; 280(6229): 1415 1416. 20. Denbow CE, Fraser HS. Clinically significant hemorrhage due to warfarin-carbamazepine interaction. South Med J 1990; 83(8): 981. 21. Benedetti MS. Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 2000; 14(4): 301 319. 22. Goulden KJ, Dooley JM, Camfield PR et al. Clinical valproate toxicity induced by acetylsalicylic acid. Neurology 1987; 37(8): 1392 1394. 23. Labroo RB, Paine MF, Thummel KE et al. Fentanyl metabolism by human hepatic and intestinal cyto- 162 ÈES GER REV 2007; 5(3): 156 163

chrome 450 3A4: implications for interindividual variability in disposition, efficacy, and drug interactions. Drug Metab Dispos 1997; 25(9): 1072 1080. 24. Depot M, Powell JR, Messenheimer JA et al. Kinetic effect of multiple oral doses of acetaminophen on a single oral dose of lamotrigine. Clin Pharmacol Ther 1990; 48: 346 355. 25. Furuta S, Kamada E, Suzuki T et al. Inhibition of drug metabolism in human liver microsomes by nizatidine, cimetidine and omeprazole. Xenobiotika 2001; 31(1): 1 10. 26. Ramsay RE, Slater JD. Effects of antiepileptic drugs on hormones. Epilepsie 1991; 32(suppl 6): 60 67. 27. Rosenfeld WE, Doose DR, Walker JA et al. Effect of topiramate on the pharmacokinetics on an oral contraceptive containing norethisterone and ethinyl estradiol in patients with epilepsy. Epilepsia 1997; 38(3): 317 323. 28. Sabers A, Bucholt JM, Uldall P et al. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsy Research 2001; 47: 151 154. 29. Gerbal-Chaloin S, Pascussi JM, Pichard-Garcia L et al. Induction of CYP2C genes in human hepatocytes in primary culture. Drug Metab Dispos 2001; 29(3): 242 251. 30. Adebayo GI. Interaction between phenytoin and theophylline in healthy volunteers. Clin Exp Pharmacol Physiol 1988; 15(11): 883 887. 31. Sklar SJ, Wagner JC. Enhanced theophylline clearance secondary to phenytoin therapy. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 34 36. 32. Hendeles L, Wyatt R, WeinbergerM et al. Decreased oral phenytoin absorption following noc-current theophylline administration. J Allergy Clin Immunol 1979; 63: 156. 33. Bonay M, Jonville-Bera AP, Diot P et al. Possible intearction between phenobarbital, carbamazepine and itraconazole. Drug Saf 1993; 9: 309 311. 34. Pihlsgard M, Eliasson E. Significant reduction of sertraline plasma levels by carbamazepine and phenytoin. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57(12): 915 916. 35. Grimsley SR, Jann MW, Carter JG et al. Increased carbamazepine plasma concentrations after fluoxetine coadministration. Clin Pharmacol Ther 1991; 50(1): 10 15. 36. Laroudie C, Salazar DE, Cosson JP et al. Carbamazepine-nefazodone interaction in healthy subjects. J Clin Psychopharmacol 2000; 20(1): 46 53. 37. Nelson MH, Birnbaum AK, Remmel RP. Inhibition of phenytoin hydroxylationin human liver microsomes by several selective serotonin re-uptake inhibitors. Epilepsy RES 2001; 44(1): 71 82. 38. Kaufman KR, Gerner R. Lamotrigine toxicity secondary to sertraline. Seizure 1998; 7(2): 163 165. 39. Jann MW, Ereshefsky L, Jaklod SR et al. Effects of carbamazepine on plasma haloperidol levels. J Clin Psychopharmacol 1985; 5(2): 106 109. 40. Linnet K, Olesen OV. Free and glucuronidated olanzapine serum concentrations in psychiatric patients: influence of carbamazepine comedication. Ther Drug Monit 2002; 24(4): 512 517. 41. Ono S, Mihara K, Suzuki A et al. Significant pharmacokinetic interaction between risperidone and carbamazepine: its relationship with CYP 2D6 genotypes. Psychopharmacology (Berl) 2002; 162(1): 50 54. 42. Wong YW, Yeh C, Thyrum PT. The effects of concomitant phenytoin administration on the steadystate pharmacokintetics of quetiapine. J Clin Psychopharmacol 2001; 21(1): 89 93. 43. Linnoila M, Viukari M, Vaisanen K et al. Effect of anticonvulsants on plasma haloperidol and thioridazin levels. Am J Psychiatry 1980; 137(7): 819 821. 44. Facciola G, Avenoso A, Spine E et al. Inducing effect of phenobarbital on clozapine metabolism in patients with chronic schizophrenia. Ther Drug Monit 1998; 20(6): 628 630. 45. Mendez JS, Cotzias GC, Mena I et al. Diphenylhydantoin. Blocking of levodopa effects. Arch Neurol 1975; 32(1): 44 46. 46. Risk factors for adverse drug events among older adults in the ambulatory setting. J Am Geriatr Soc 2004; 52(8): 1349 1354. 47. Rambeck B, May TW. Interactions between antiepileptic drugs. In: Majkowski J, Bourgeois BFD, Patsalos PN, Mattson RH (eds). Antiepileptic drugs. Combination Therapy and Interactions. Cambridge: University Press 2005. doručeno do redakce 1. 2. 2007 přijato k publikaci 30. 4. 2007 MUDR. TOMÁŠ NE ÁDAL 1 DOC. MUDR. JIØÍ HOVORKA, CSC. 1,2 MUDR. MARKÉTA JANICADISOVÁ 1 MUDR. MICHAL BAJAÈEK 1 1 NEUROLOGICKÉ ODDÌLENÍ, EPILEPTOLOGICKÉ A NEUROPSYCHIATRICKÉ CENTRUM NSP NA FRANTIŠKU, PRAHA 2 NEUROCHIRURGICKÁ KLINIKA 2. LF UK A ÚVN, PRAHA NEZADAL@TISCALI.CZ MUDR. TOMÁŠ NE ÁDAL (1972) Promoval na 1. LF UK v Praze (1996). Složil atestaci 1. a 2. stupně z neurologie (1999 a 2003) a získal specializaci v EEG a epileptologii. Působí na neurologickém oddělení a v epileptologickém a neuropsychiatrickém centru NsP Na Františku v Praze (od 1996), jako sekundární lékař a vedoucí video-eeg monitorovací jednotky. Je postgraduálním studentem v oboru neurologie na LF UP v Olomouci. Spolupracuje s neurochirurgickou klinikou 1. LF UK v rámci Pražské epileptochirurgické skupiny. Účastní se práce na publikacích tematicky zaměřených na epilepsii, elektroencefalografii a problematiku neuropsychiatrického pomezí. Je členem České neurologické společnosti, Společnosti pro klinickou neurofyziologii a České Ligy proti epilepsii ČLS JEP. ÈES GER REV 2007; 5(3): 156 163 163