Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls240710/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Nateran 25 mg potahované tablety 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg: Pomocné látky: Obsahuje 0,4 mg monohydrátu glukózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3 LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Žluté kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo E9MT a na druhé straně vyraženo 25. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Exemestan je indikován pro adjuvantní léčbu postmenopauzálních žen s invazivním časným karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory po 2 3 letech úvodní adjuvantní léčby tamoxifenem. Exemestane je indikován pro léčbu pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozeným nebo indukovaným postmenopauzálním stavem, jejichž choroba progredovala po antiestrogenní terapii. Účinnost nebyla prokázána u pacientek s negativním stavem estrogenových receptorů. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělé a starší pacientky Doporučená dávka přípravku Nateran 25 mg je jedna potahovaná tableta (25 mg) užitá per os jednou denně, po jídle. 1
U pacientů s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Nateran 25 mg pokračovat do dokončení pětileté kombinované sekvenční adjuvantní hormonální terapie (tamoxifen následovaný exemestanem) nebo dříve, pokud dojde k relapsu tumoru. U pacientek spokročilým karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Nateran 25 mg pokračovat do doby, kdy dojde k jasné progresi choroby. U pacientek s jaterní nebo renální nedostatečností není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Děti a adolescenti Není doporučeno pro použití u dětí a adolescentních pacientek. 4.3 Kontraindikace Exemestane je kontraindikován u premenopauzálních žen, těhotných či kojících žen, - u pacientek se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Exemestan by se neměl podávat ženám s premenopauzálním endokrinním stavem. Proto, kdykoliv je to klinicky vhodné, by měl být postmenopauzální statut ověřen hodnocením hladin LH, FSH a estradiolu. Přípravek Nateran 25 mg by se měl používat s opatrností u pacientů s jaterní nebo ledvinnou poruchou. Pacienti s vzácnou glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento lék užívat. Přípravek Nateran 25 mg je potentní látka snižující hladinu estrogenů a po jeho podávání byl pozorován úbytek kostní denzity a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). Během adjuvantní léčby přípravkem Nateran 25 mg by měly ženy s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy podstoupit formální vyšetření jejich denzity kostní hmoty pomocí kostní denzitometrie na začátku léčby. I když nejsou k dispozici adekvátní údaje ukazující vliv terapie na léčbu poklesu denzity kostní hmoty způsobeného přípravkem Nateran 25 mg, měla by se u rizikových pacientů zahájit léčba osteoporózy. Pacienti léčení přípravkem Nateran 25 mg by měli být důkladně monitorováni. 2
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie in vitro ukázaly, že je léčivá látka metabolizována prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktáz (viz bod 5.2) a neinhibuje žádný z hlavních izoenzymů CYP. V klinické farmakokinetické studii neukázala specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem žádné účinky na farmakokinetiku přípravku exemestane. V interakční studii s rifampicinem, potentním induktorem CYP450, při dávce 600 mg denně a jedné dávce exemestanu 25mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že klinická relevance této interakce nebyla hodnocena, může souběžné podávání léků, jako jsou rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné přípravky obsahující třezalku (hypericum perforatum) o nichž je známo, že indukují CYP3A4, snižovat účinnost exemestanu. Přípravek Exemestane by se měl používat opatrně s léky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké terapeutické okno. Neexistují žádné zkušenosti ze souběžného použití exemestanu s jinými protinádorovými léky. Exemestane by se neměl podávat současně s léky obsahujícími estrogeny, protože by negovaly jeho farmakologický účinek. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství U přípravku Nateran 25 mg nejsou k dispozici žádné klinické údaje z expozice v těhotenství. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Exemestane je proto kontraindikován u těhotných žen. Kojení Není známo, zda je exemestane vylučován do mateřského mléka. Exemestane by se neměl podávat kojícím ženám. Ženy s perimenopauzálním stavem nebo ženy v plodném věku Je nutné, aby lékař probral nutnost adekvátní antikoncepce se ženam, které mohou potenciálně otěhotnět, a to včetně žen, které jsou perimenopauzální nebo které jsou nedlouho postmenopauzální, dokud nebude jejich postmenopauzální stav zcela potvrzen (viz body 4.3 a 4.4). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při podání léku byly hlášeny ospalost, somnolence, asténie a závratě. Pacienti by měli být poučeny, že pokud se tyto příznaky objeví, jejich fyzické 3
nebo psychické schopnosti nutné pro provoz strojů a řízení vozidla mohou být narušeny. 4.8 Nežádoucí účinky Nateran 25 mg byl obecně dobře tolerován ve všech klinických studiích provedených s přípravkem Nateran 25 mg ve standardní dávce 25 mg/den a nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně těžké,. Vysazení v důsledku nežádoucích účinků bylo nutné u 7,4% pacientů s časným karcinomem prsu, kteří dostávali adjuvantní léčbu přípravkem Nateran 25 mg po úvodní adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly návaly horkosti (22%), bolesti kloubů (18%) a únava (16%). Vysazení v důsledku nežádoucích účinků bylo nutné u 2,8% v celé populaci pacientů s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly návaly horkosti (14%) a nevolnost (12%). Nejčastější nežádoucí reakce mohou souviset s normálními farmakologickými důsledky estrogenní deprivace (např. návaly horkosti). Hlášené nežádoucí reakce jsou uvedeny níže dle třídy orgánových systémů a dle frekvence. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10000 až < 1/1000). Tabulka 1: Poruchy metabolismu a výživy Časté: Anorexie Psychiatrické poruchy Velmi časté Nespavost Časté: Deprese Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Časté: Závratě, syndrom karpálního tunelu Méně časté Somnolence Cévní poruchy Velmi časté: Návaly horka Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Nauzea Časté: Bolesti břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem 4
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Zvýšené pocení Časté: Alopecie, kožní vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: Bolesti kloubů a pohybového aparátu Časté: Osteoporóza, zlomeniny Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Časté: Bolesti, periferní edém Méně časté: Astenie (*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů Poruchy krve a lymfatického systému U pacientů s pokročilým karcinomem prsu byly vzácně hlášeny trombocytopénie a leukopenie. Občasný pokles počtu lymfocytů byl pozorován u asi 20% pacientů, kteří dostávali exemestane, zejména u pacientů s preexistující lymfopénií, nicméně průměrné hodnoty lymfocytů u těchto pacientů se významně po čase nezměnily a nebyl pozorován žádný odpovídající nárůst virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány u pacientů léčených ve studiích časného karcinomu prsu. Poruchy jater a žlučových cest Bylo pozorováno zvýšení jaterních testů zahrnující enzymy, bilirubin a alkalickou fosfatázu. Tabulka níže udává frekvenci předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění ve studii časného karcinomu prsu (IES), bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášených u pacientů, kteří dostávají hodnocenou léčbu a do 30 dnů po ukončení hodnocené léčby. Nežádoucí účinky a onemocnění Exemestane (N = 2249) Tamoxifen (N = 2279) Návaly horka 491 (21.8%) 457 (20.1%) Únava 367 (16.3%) 344 (15.1%) Bolest hlavy 305 (13.6%) 255 (11.2%) Nespavost 290 (12.9%) 204 (9.0%) Zvýšené pocení 270 (12.0%) 242 (10.6%) Gynekologické 235 (10.5%) 340 (14.9%) Závratě 224 (10.0%) 200 (8.8%) 5
Nevolnost 200 (8.9%) 208 (9.1%) Osteoporóza 116 (5.2%) 66 (2.9%) Vaginální krvácení 90 (4.0%) 121 (5.3%) Jiný primární karcinom 84 (3.6%) 125 (5.3%) Zvracení 50 (2.2%) 54 (2.4%) Poruchy zraku 45 (2.0%) 53 (2.3%) Trombembolie 16 (0.7%) 42 (1.8%) Osteoporotická zlomenina 14 (0.6%) 12 (0.5%) Infarkt myokardu 13 (0.6%) 4 (0.2%) Ve studii IES byla frekvence ischemických kardiálních událostí v léčebném rameni sexemestanem a tamoxifenem 4,5% versus 4,2%. Pro žádnou jednotlivou kardiovaskulární událost zahrnující hypertenzi (9,9% versus 8,4%), infarkt myokardu (0,6% versus 0,2%) a kardiovaskulární selhání (1,1% versus 0,7%) nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl. Ve studii IES byl exemestan spojen s vyšší incidencí hypercholesterolémie ve srovnání s tamoxifenem (3,7% versus 2,1%). V samostatné, dvojitě zaslepené, randomizované studii u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým rizikem léčených exemestanem (N = 73) nebo placebem (N = 73) po dobu 24 měsíců byl exemestane spojen s průměrným 7 9 % průměrným poklesem plazmatického HDL cholesterolu versus 1% zvýšení u placeba. Současně došlo ve skupině s exemestanem k 5 6 % poklesu hladiny apolipoproteinu A1 proti 0 2 % u placeba. Analyzovaný účinek na další lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein-a) byl velmi podobný ve dvou léčebných skupinách. Klinický význam těchto výsledků je nejasný. Ve studii IES byl pozorován žaludeční vřed s vyšší frekvencí v rameni s exemestanem ve srovnání s tamoxifenem (0,7% versus < 0.1%). Většina pacientů užívajících exemestane s žaludečním vředem obdržela souběžnou léčbu nesteroidními protizánětlivými léky anebo měli předcházející anamnézu. Nežádoucí reakce udávané na základě zkušeností po uvedení na trh Poruchy jater a žlučových cest: Hepatitida, cholestatická hepatitida Vzhledem k tomu, že jsou reakce hlášeny dobrovolně z populace nejasné velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit kauzální vztah s expozicí lékům. 4.9 Předávkování Byly provedeny klinické studie s exemestanem podávaným v jedné dávce do 800 mg podané zdravým dobrovolníkům ženského pohlaví a v dávce do 600 6
mg denně podané postmenopauzálním ženám s pokročilým karcinomem prsu. Tyto dávky byly dobře tolerovány. Jednotlivá dávka exemestanu, která by mohla způsobovat život ohrožující příznaky, není známá. U potkanů a psů byla pozorována letalita po jednotlivé perorální dávce ekvivalentní po řadě 2000 a 4000-násobku doporučené dávky u člověka na základě mg/m2. Neexistuje specifické antidotum pro případ předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba zahrnující časté monitorování vitálních známek a důkladné sledování pacienta. V případě předávkování budou účinky v souladu se známými nežádoucími účinky exemestanu (viz bod 4.8). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, enzymové inhibitory ATC: L02BG06 Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, který je strukturálně příbuzný přirozenému substrátu androstenedionu. U postmenopauzálních žen jsou estrogeny produkovány primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy vperiferních tkáních. Estrogenová deprivace prostřednictvím inhibice aromatázy je účinná a selektivní léčba pro hormonálně závislý karcinom prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen snižoval perorální exemestane významně sérovou koncentraci estrogenu počínaje dávkou 5 mg a dosahující maximální suprese (>90%) u dávky 10-25 mg. U pacientů s postmenopauzálním karcinomem prsu léčeným denní dávkou 25 mg byla celotělová aromatizace snížena o 98%. Exemestane nemá žádnou progestogenní nebo estrogenní aktivitu. Mírná androgenní aktivita, pravděpodobně v důsledku 17-hydro-derivátu, byla pozorována zejména ve vyšších dávkách. Ve studiích více denních dávek neměl exemestane žádný detekovatelný vliv na nadledvinkovou biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, měřeno před nebo po ACTH zátěži, proto prokázání jeho selektivity s ohledem na jiné enzymy zahrnovalo steroidogenní cestu. Proto je potřebná substituce glukokortikody nebo mineralokortikoidy. Mírné zvýšení sérových hladin LH a FSH nezávislé na dávce bylo pozorováno dokonce i při nízkých dávkách: tento účinek je nicméně očekáván pro farmakologickou třídu a je pravděpodobně důsledkem zpětné vazby 7
hypofyzárních hladiny v důsledku redukce estrogenních hladin, které stimulují hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen. Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, provedené u 4724 postmenopauzálních pacientek s primárním karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory nebo neznámým stavem, byly pacientky, které zůstaly bez choroby po obdržení adjuvantní terapie tamoxifenem po dobu 2 až 3 roky, randomizovány pro podávání exemestanu (25 mg/den) nebo tamoxifen (20 nebo 30,mg/den) po dobu 3 až 2 roky pro dokončení celkem 5-leté hormonální terapie. Po průměrném trvání léčby asi 30 měsíců a průměrném sledování asi 52 měsíců ukázaly výsledky, že sekvenční léčba exemestanem po 2 až 3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem byla spojena s klinicky a statisticky významným zlepšením přežití bez choroby (DFS) ve srovnání s pokračováním s léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že v pozorovaném studijním období snižuje exemestane riziko recidivy karcinomu prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76, p = 0,00015). Příznivý účinek exemestanu nad tamoxifenem s ohledem na DFS byl zjevný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii. Exemestane také významně snižoval riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57, p=0,04158). V celé studijní populaci byl pozorován trend pro zlepšené celkové přežití pro exemestane (222 úmrtí) ve srovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), reprezentující 15% pokles rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo pozorováno pro exemestane ve srovnání s tamoxifenem při úpravě pro předem specifikované prognostické faktory (tzn. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, použití hormonální substituční terapie a použití bisfosfonátů). Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientů (populace k léčbě) a pacientů s pozitivními estrogenovými receptory jsou shrnuty v tabulce dole: 8
Cílová Skupina Exemestan Události /N (%) Tamoxifen Události /N (%) Poměr rizika (95% CI) Přežití bez příznaku nemoci a Všechny 0.76 (0.67-354 /2352 (15.1%) 453 /2372(19.1%) pacientky 0.88) ER+ pacientky 289 /2023 (14.3%) 370 /2021(18.3%) 0.75 (0.65-0.88) Kontralaterální karcinom prsu Všechny 0.57 (0.33-20 /2352 (0.9%) 35 /2372 (1.5%) pacientky 0.99) ER+ pacientky 18 /2023 (0.9%) 33 /2021 (1.6%) 0.54 (0.30-0.95) Přežití bez karcinomu prsu b Všechny 0.76 (0.65-289 /2352(12.3%) 373 /2372 (15.7%) pacientky 0.89) ER+ pacientky 232 /2023 (11.5%) 305 /2021 (15.1%) 0.73 (0.62-0.87) Přežití bez vzdálené recidivy c Všechny pacientky ER+ pacientky Celkové přežití d Všechny pacientky ER+ pacientky 248 /2352(10.5%) 297 /2372 (12.5%) 0.83 (0.70-0.98) 194 /2023 (9.6%) 242 /2021(12.0%) 0.78 (0.65-0.95) 222 /2352 (9.4%) 262 /2372(11.0%) 0.85 (0.71-1.02) 178 /2023 (8.8%) 211 /2021(10.4%) 0.84 (0.68-1.02) Hodnoty p* 0.00015 0.00030 0.04158 0.03048 0.00041 0.00038 0.02621 0.01123 0.07362 0.07569 * Log-rank test; ER+ pacienti = pacienti s pozitivními estrogenními receptory; a Přežití bez choroby je definováno jako první vznik lokální nebo vzdálené recidivy. Kontralaterální karcinom prsu nebo smrt z jakékoliv příčiny. b Přežití bez karcinomu prsu je definováno jako první incidence lokální nebo vzdálené recidivy, kontralaterální karcinom prsu nebo úmrtí na karcinom prsu. c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako první vznik vzdálené recidivy nebo smrt na karcinom prsu. d Celkové přežití je definováno jako úmrtí z jakékoliv příčiny. 9
V další analýze pro podskupinu pacientů s pozitivním nebo neznámým stavem estrogenových receptorů byl neupravený poměr rizika celkového přežití 0,83 (log-rank test: p =0,04250), představující klinicky a statisticky významný 17% pokles rizika úmrtí. Výsledky z kostní podstudie prokázaly, že u žen léčených přípravkem Nateran 25 mg po 2 až 3 letech léčby tamoxifenem došlo ke střednímu poklesu denzity kostní hmoty. V celé studii byla incidence zlomenin při léčbě během 30 měsíců léčby vyšší u pacientů léčených přípravkem exemestane ve srovnání s tamoxifenem (4,5% resp. 3,3%, p = 0,038). Výsledky z endometriální podstudie ukázaly, že po 2 letech léčby byl medián poklesu tloušťky endometria 33% u pacientů léčených exemestanem ve srovnání s nezaznamenatelnou variabilitou u pacientů léčených tamoxifenem. Tloušťka endometria udávaná na začátku hodnocené léčby byla normalizována (< 5 mm) u 54 % pacientů léčených exemestanem. Léčba pokročilého karcinomu prsu V randomizované recenzované kontrolované klinické studii prokázal Nateran v denní dávce 25 mg statisticky významné prodloužení přežití, času do progrese (TTP), času do selhání léčby (TTF) ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientů s pokročilým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi po nebo během léčby tamoxifenem jako adjuvantní terapie nebo léčby první linie pro pokročilé onemocnění. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání tablet přípravku Nateran je přípravek rychle vstřebáván. Podíl dávky vstřebané do gastrointestinálního traktu je vysoký. Absolutní biologická dostupnost u člověka není známá, i když se očekává, že je omezená rozsáhlým účinkem prvního průchodu. Podobný účinek vedl k absolutní biologické dostupnosti u potkanů a psů v rozsahu 5%. Po jedné dávce velkosti 25 mg jsou maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml dosaženy po 2 hodinách. Souběžné užívání s potravou zvyšuje biologickou dostupnost o 40%. Distribuce Distribuční objem exemestanu nekorigovaný pro biologickou dostupnost je cca 20000 l. Kinetika je lineární a terminální poločas eliminace je 24 hodin. Vazba na plazmatické proteiny je 90 % a nezávisí na koncentraci. Exemestane a jeho metabolity není vázán na červené krvinky. Exemestane se neakumuluje neočekávaným způsobem po opakovaném podání. 10
Metabolismus a vylučování Exemestane je metabolizován oxidací methylenové části na 6. pozici prostřednictvím izoenzymu CYP 3A4 anebo redukcí 17-keto skupiny působením aldoketoreduktázy následované konjugací. Clearance exemestanu je asi 500 l/hodinu nekorigované pro perorální biologickou dostupnost. Metabolity jsou neaktivní nebo je inhibice aromatázy nižší, než u mateřské sloučeniny. Množství vylučované v nezměněné podobě močí je 1 % dávky. V moči a stolici bylo během týdne eliminováno stejné množství (40%) exemestanu značeného C14. Zvláštní populace Věk: Nebyla pozorována žádná významná korelace mezi systémovou expozicí exemestanu a věku subjektů. Renální insuficience: U pacientů s těžkou poruchou ledvin (CLcr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanu 2-krát vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Na základě bezpečnostního profilu exemestanu není považována úprava dávky za nutnou. Jaterní insuficience: U pacientů se střední nebo těžkou poruchou jater je expozice exemestanu 2 3-krát vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Na základě bezpečnostního profilu exemestanu není považována úprava dávky za nutnou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologické studie: Nálezy ve studiích toxicity opakované dávky u potkanů a psů byly obecně přisuzovány farmakologickému účinku exemestanu, jako jsou účinky na reprodukční a přídavné orgány. Další toxikologické účinky (na játra, ledviny nebo centrální nervový systém) byly pozorovány pouze při expozicích považovaných za dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což ukazuje malou relevanci ke klinickému použití. Mutagenita: Exemestane nebyl genotoxický u bakterií (Amesův test), u buněk čínského křečka V79, u potkaních hepatocytů ani u mikronukleárního testu u myší. I když byl exemestane klastogenní u lymfocytů in vitro, nebyl klastogenní ve dvou studiích in vivo. 11
Reprodukční toxikologie Exemestane byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné hladinám získaným u člověka při dávce 25 mg/den. Nevyskytly se žádné známky teratogenicity. Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v týdnu 92 z důvodu časného úmrtí vdůsledku chronické nefropatie. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší bylo pozorováno zvýšení incidence jaterních nádorů u obou pohlaví při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je považován za související s indukcí jaterních mikrozomálních enzymů, což je účinek pozorovaný u myší, ale nikoliv v klinických studiích. Zvýšení incidence tubulárních adenomů ledvin bylo pozorováno také u samců myší ve vyšší dávce (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za specifickou pro druh a pohlaví a objevila se u dávky, která znamená 63-krát větší expozici, než která se objevuje u terapeutické dávky u člověka. Žádný z těchto pozorovaných účinků není považován za klinicky relevantní léčbě pacientů s exemestanem. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mannitol (E421) Hypromelosa Krospovidon Polysorbát 80 Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potahová vrstva: Sodná sůl karmelosy (E466) Maltodextrin Monohydrát glukosy Oxid titaničitý (E171) Kyselina stearová (E570) Žlutý oxid železitý (E172) 12
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistry v kartonech obsahujících: 30, 90 a 100 tablet. Jednotková dávka o 30 tabletách (30x1) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Jakýkoliv nespotřebovaný přípravek a jakýkoliv odpad je nutno zlikvidovat v souladu s místními předpisy. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Synthon BV Microweg 22, 6545 CM Nijmegen Nizozemsko 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/378/11-C 13
9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15.6.2011 10 DATUM REVIZE TEXTU 15.6.2011 14