Neuroaktivní steroidy, neurosteroidy

Přehledné články Psychiatrie roèník 20 2016 èís lo 3 Neuroaktivní steroidy, neurosteroidy a jejich úloha ve schizofrenii Neuroactive steroids, neurosteroids and their role in schizophrenia Pavel Knytl 1,2, Pavel Mohr 1,2 1 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 2 3. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze SOUHRN V poslední době se ukazuje, že v patofyziologii duševních poruch, včetně schizofrenie, hrají významnou úlohu steroidy, které působí jako modulátory neurotransmiterových systémů. Neuroaktivní steroidy jsou látky vznikající buď exogenně, nebo přímo v CNS (neurosteroidy) a ovlivňující nervový systém nongenomickou cestou. Neuroaktivní steroidy mají mj. anxiolytický, sedativní, antidepresivní i antipsychotický efekt a jejich hladiny mohou být ovlivňovány psychofarmaky. Rozdílné hladiny gonadálních steroidů vysvětlují pohlavní rozdíly ve fenomenologii a terapeutické odpovědi psychotických onemocnění; neuroaktivní steroidy korelují se symptomatologií a mírou závažnosti onemocnění. Přestože výsledky studií zkoumající hladiny neurosteroidů u schizofrenie jsou často nekonzistentní či kontradiktorní, data naznačují, že steroidní metabolom (soubor steroidních hormonů v krvi) by se mohl stát diagnostickým nástrojem u schizofrenie. Antipsychotika mohou normalizovat alterované hladiny neurosteroidů, ty ale mají i vlastní antipsychotický potenciál a lze je využít jako adjuvantní terapii při ovlivnění ch a kognitivních symptomů schizofrenie. Klíčová slova: schizofrenie, steroidní hormony, neuroaktivní steroidy, neurosteroidy SUMMARY It has been shown recently that steroids may play important role in the pathophysiology of mental disorders, including schizophrenia, through modulation of various neurotransmitter systems. Neuroactive steroids are substances produced either outside or within the CNS (neurosteroids), nongenomically affecting nervous system. Neuroactive steroids have anxiolytic, sedating, antidepressant, and antipsychotic effects; their levels are influenced by psychotropic drugs. Different levels of gonadal hormones explain sex differences in the phenomenology and treatment response of psychotic disorders; neuroactive steroids correspond to symptomatology and severity of illness. Although the study results are frequently inconsistent or contradictory, data suggest that steroid metabolome (set of steroid hormones in blood) may become a diagnostic tool for schizophrenia. Antipsychotics can normalize abnormal neurosteroid levels; moreover, neurosteroids also possess antipsychotic potential. They could be used as an adjuvant therapy in schizophrenia, improving negative and cognitive symptoms. Key words: schizophrenia, steroid hormones, neuroactive steroids, neurosteroids Úvod Schizofrenie zůstává i na počátku 21. století paradigmatickou duševní poruchou a navzdory intenzivnímu výzkumu není její etiopatogeneze stále zcela objasněna. V patofyziologii onemocnění hraje roli mnoho faktorů ať už biologických, nebo sociálních. Asi nejuznávanější biochemickou teorií, která se pokouší vysvětlit vznik schizofrenního onemocnění, je teorie dopaminergní, která vychází z předpokladu, že u psychóz jsou alterované hladiny a aktivita dopaminu (Seeman, 2008). Ukazuje se však, že tato teorie není schopná vysvětlit všechny aspekty schizofrenie a v hledáčku výzkumu jsou i další systémy neurotransmiterů, jako například serotonin, kyselina γ-aminomáselná (GABA), glycin nebo glutamát (Karam et al., 2010). Steroidní hormony, neuroaktivní steroidy a neurosteroidy působí jako modulátory těchto systémů. Výzkum v této oblasti by proto mohl přinést nový vhled do patofyziologie schizofrenie. Tento článek si tedy klade za cíl shrnout dosavadní poznatky z této oblasti výzkumu a nastínit další možnosti. Steroidní hormony, neuroaktivní steroidy, neurosteroidy Steroidní hormony jsou látky organické povahy, které obsahují specifickou strukturu steranového jádra. Tvoří se v endokrinních žlázách a jejich účinek je zprostředkován především epigenetickými změnami v důsledku vazby na receptor v buněčném cytosolu a následnou interakcí se strukturami jádra buňky (Truss a Beato, 1993). Steroidní hormony ve vazbě na svůj intracelulární receptor tedy působí jako transkripční faktor a vedou k přepisu genetické informace a následné syntéze proteinů. Výsledek tohoto procesu je patrný za několik hodin až dní (Evans, 1988). V roce 1981 použil Baulieu poprvé označení neurosteroid pro dehydroepiandrosteron-sulfát (DHEA-S), který byl nalezen ve vysokých koncentracích v mozku i dlouho po gonadektomii a adrenalektomii (Baulieu, 1981). Později byla zjištěna centrální tvorba i dalších hormonů, jako například androstendionu, pregnenolonu, deoxykortikosteronu, derivátů progesteronu (Dubrovsky et al., 2004). Bylo zjištěno, 132

Psychiatrie roèník 20 2016 èís lo 3 Přehledné články že gliové buňky a neurony v mozku obsahují enzymatickou výbavu pro tvorbu látek steroidní povahy. Při zkoumání účinku neurosteroidů se ukázalo, že efekt některých z nich se dostavuje mnohem rychleji než u většiny klasických steroidních hormonů. To je způsobeno tím, že tyto látky působí nongenomickou cestou, přímým pozitivním či m ovlivněním receptorů na membráně buněk centrálního i periferního nervového systému (Paul a Purdy, 1992). Modulací těchto receptorů se takzvané neuroaktivní steroidy mohou podílet na rozvoji psychopatologie. Označení neuroaktivní steroidy se používá pro látky steroidní povahy, které bez ohledu na svůj původ ovlivňují nervový systém nongenomickou cestou. Zahrnují jednak neurosteroidy, tedy látky steroidní povahy, které jsou syntetizovány přímo v nervové soustavě, a jednak steroidní hormony, tedy substance pocházející z periferních endokrinních žláz; do mozku se dostávají krví skrz hematoencefalickou bariéru díky své lipofilní povaze. Jako neuroaktivní steroidy mohou také působit látky exogenního původu. Přehledně je dělení znázorněno na schématu 1. Schéma 2 pak ukazuje zjednodušeně syntézu některých neuroaktivních steroidů. Tyto látky jsou důležité pro vývoj a správné fungování mozku a hrají významnou roli ve stresové odpovědi. Dosavadní výzkum prokázal, že neuroaktivní steroidy mají anxiolytický, sedativní, antidepresivní, a dokonce i antipsychotický efekt a jejich hladiny mohou být ovlivňovány léky podávanými během terapie (Rupprecht, 1997). Nepřekvapuje proto, že kromě psychotických stavů, které jsou hlavním předmětem tohoto sdělení, se neuroaktivní steroidy pravděpodobně podílejí také na etiopatogenezi a patofyziologii dalších psychiatrických poruch. Přehled nejzajímavějších nálezů u nepsychotických stavů je uveden v tabulce 1. Mezi receptory, které jsou ovlivňovány látkami steroidní povahy, patří GABA-A, glutamátový N-methyl-D-aspartátový (NMDA) a α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionový (AMPA) receptor, 5-HT3 serotoninový receptor, dále receptory, kainátové, glycinové, sigma receptory a receptory pro oxytocin (tab. 2). Jako modulátory GABA-A receptoru působí 3alfa metabolity progesteronu (alopregnanolon; pregnanolon), deoxykortikosteron (DOC), tetrahydrodeoxykortikosteron (THDOC), testosteron, které působí pozitivně alostericky v nanomolárních koncentracích (Zinder a Dar, 1999). V mikromolárních koncentracích tyto steroidy aktivují GABA-A receptor bez přítomnosti kyseliny gama-aminomáselné, avšak v takto vysokých koncentracích se v CNS nevyskytují (Le Melledo et al., 2002). 3beta metabolity progesteronu (například epipregnanolon) účinkují jako funkční antagonisté GABA-A receptorových steroidních agonistů, neboť samy přímo neovlivňují GABA-A receptor, ale kompetitivně inhibují účinek 3alfa neuroaktivních steroidů (Lundgren et al., 2003). Negativně na GABA-A receptor působí pregnenolon, Tabulka 1: Přehled nálezů neuroaktivních steroidů u nepsychotických stavů Klinický stav/diagnóza Nález Studie stres zvýšení plazmatických hladin tetrahydroprogesteronu (THP) a tetrahydrodeoxykortikosteronu u hlodavců deoxykortikosteron (DOC), progesteron a jejich tetrahydrometabolity snižují excitabilitu CNS Barbaccia et al., 1996 Dubrovsky et al., 1982 úzkost anxiolytické působení THP a THDOC Picazo a Fernandez-Guasti, 1995 podávání malých dávek DHEA a DHEA-S má anxiolytický efekt u hlodavců Melchior a Ritzmann, 1994 generalizovaná úzkostná porucha pregnenolon sulfát ve snížených plazmatických koncentracích Heydari a Le Mellédo, 2002 snížené hladiny plazmatické a likvorové hladiny THP Uzunova et al., 1998 zvýšení THDOC v plazmě Rupprecht, 2003 deprese normalizace hladin THP a THDOC při farmakologické terapii Ströhle et al., 2000 nefarmakologická intervence u deprese neovlivňuje hladiny THP a THDOC Schüle et al., 2003 antidepresivní efekt DHEA a DHEA-S Wolkowitz et al., 1999 zrání CNS signifikantní vliv progesteronu na přežití a diferenciaci neuronů a gliových buněk v buněčných kulturách Marx et al., 2000 progesteron facilituje myelinizaci neuronů Baulieu a Schumacher, 2000 neuroprotekce DHEA-S má neuroprotektivní potenciál působení glutamátu na buňky hippocampu Kimonides et al., 1998 anoxie DHEA a DHEA-S mají signifikantní vliv na přežití neuronů Marx et al., 2000 agresivita u dětí efekt neurosteroidů v závislosti na dávce, podobně jako u alkoholu Miczek et al., 2003 poruchy chování v dětském věku vyšší hladina DHEA-S Goozen et al., 1998 deprese v dětském věku snížená hladina DHEA ve slinách adolescentů Goodyer et al., 1996 ADHD inverzní korelace mezi DHEA, pregnenolonem a symptomatikou Strous et al., 2001 mentální anorexie allopregnanolon, DHEA, DHEA-S a kortizol jsou zvýšeny Monteleone et al., 2001 133

Přehledné články Tabulka 2: Receptory a neuroaktivní steroidy, které je ovlivňují (upraveno podle Strous et al., 2005) Receptorový systém Efekt Neuroaktivní steroidy GABA-A pozitivní progesteron, testosteron, alopregnanolon, THDOC pregnenolon-s, DHEA-S NMDA pozitivní DHEA-S, pregnenolon-s 17h-estradiol AMPA pregnenolon-s kainát pozitivní 17h-estradiol pregnenolon-s glycin progesteron, pregnenolon-s serotonin (5-HT3) estradiol, progesteron sigma typ 1 pozitivní DHEA-S, pregnenolon-s progesteron nikotinový progesteron GABA receptor A kyseliny gamaaminomáselné; THDOC tetrahydrodeoxykortikosteron; DHEA-S dehydroepiandrosteron sulfát; NMDA N-mety-D-aspartát; AMPA α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionát dehydroepiandrosteron a jejich sulfátované metabolity (Park- -Chung et al., 1999). Alopregnanolon, testosteron, progesteron a další steroidní hormony působí jako funkční antagonisté 5-HT3 serotoninového receptoru, což může mít souvislost například s výskytem poporodní psychózy (Rupprecht, 2002). Neuroaktivní steroidy a schizofrenie Literatura vysvětluje pohlavní rozdíly ve výskytu, průběhu, závažnosti a terapeutické odpovědi u schizofrenie zpravidla rozdílnými hladinami gonadálních steroidů (Sánchez et al., 2010). U žen začíná schizofrenie o několik let pozdějii než u mužů, druhý vrchol výskytu je zaznamenáván v době okolo menopauzy. U žen se dále vyskytují méně závažné formy s převahou pozitivních symptomů; ženy jsou senzitivnější k léčbě antipsychotiky, stejně jako k jejich nežádoucím účinkům. Tyto rozdíly jsou vysvětlovány protektivním antidopaminergním působením estrogenů u žen (Salokangas, 2004). Jak bylo zmíněno výše, i receptory dalších neurotransmiterových systémů, jako je systém GABAergní, serotoninergní či glutamátergní, jsou modulovány prostřednictvím neuroaktivních steroidů (Dean, 2000). Uvažuje se, že snížená hladina pozitivních modulátorů GABA-A receptorů (alopregnanolon, THDOC), či naopak zvýšená hladina antagonistů GABA- -A receptorů (DHEA a DHEA-S) mohou společně přispívat ke snížení fungování GABAergního neurotransmiterového systému, které je popisováno u schizofrenie (Gonzales-Burgos et al., 2011). Ke zvýšené serotoninergní aktivitě u schizofrenie (Akhondzadeh, 2001) může přispívat snížení hladiny progesteronu a alopregnanolonu (MacKenzie et al., 2007). Down regualce NMDA receptorů by mohla být vysvětlena zvýšenou hladinou DHEA a DHEA-S, které pozitivně stimulují tyto receptory prostřednictvím sigma-1 receptorů (Gao et al., 2000). Hladiny neuroaktivních steroidů jsou u pacientů trpících psychotickým onemocněním alterovány. Výsledky jednotlivých studií jsou však často nekonzistentní či přímo kontradiktorní, a proto Tabulka 3: Steroidní metabolom (upraveno podle Bičíková et al., 2013) Triviální název alopregnanolon (ALLO; 3α,5α- -THP) pregnanolon; (3α,5β-THP) pregnenolon (Preg) pregnenolon-sulfát (PregS) progesteron (P) Androsteron Etiocholanolon Androstendiol Androstendion Kortizol dehydroepiandrosteron (DHEA) DHEA-S Androstenolon epiandrosteron; 3β-androsteron Epietiocholanolon Epipregnanolon Testosteron Psychiatrie roèník 20 2016 èís lo 3 5α-androstan-3α,17β-diol 5α-androstan-3β,17β-diol 20α-dihydropregnenolon 5α-dihydroprogesteron (5α-DHP) 20α-dihydroprogesteron 5α-dihydrotestosteron 16α-hydroxypregnenolon 17-hydroxypregnenolon 5α-pregnan-3β,20α-diol 5β-pregnan-3α,20α-diol 5β-pregnan-3β,20α-diol 5α,20α-tetrahydroprogesteron deoxykortikosteron (DOC) 11-deoxykortikosteron; 21-hydroxyprogesteron 5α-dihydrodeoxykortikosteron (DHDOC) tetrahydrodeoxykortikosteron (THDOC) Systematický název 3α-hydroxy-5α-pregnan-20-on; 3α,5α-tetrahydroprogesteron 3α-hydroxy-5β-pregnan-20-on 3β-hydroxy-5-pregnen-20-on pregnenolon-sulfát (PregS) pregn-4-en-3,20-dion 3β-hydroxy-5α-pregnan-20-one 3α-hydroxy-5α-androstan-17-on 3α-hydroxy-5β-androstan-17-on 5-androsten-3β,17β-diol 4-androsten-3,17-dion isopregnanolon, isoalopregnanolon 11β,17α,21-trihydroxy-4-pregnen- -20-on 3β-hydroxy-5-androsten-17-on dehydroepiandrosteron-sulfát 3β-hydroxyandrost-5-en-17-on 3β-hydroxy-5α-androstan-17-on 3β-hydroxy-5β-androstan-17-on 3β-hydroxy-5β-pregnan-20-on; 3β,5β- tetrahydroprogesteron 17β-hydroxy-4-androsten-3-on 5α-androstan-3α,17β-diol 5α-androstan-3β,17β-diol 5-pregnen-3β,20α-diol 5α-pregnan-3,20-dion 20α-hydroxy-4-pregnen-3-on 17β-hydroxy-5α-androstan-3-on 3β,16α-dihydroxy-5-pregnen-20-on 3β,17α-dihydroxy-5-pregnen-20-on 5α-pregnan-3β,20α-diol 5β-pregnan-3α,20α-diol 5β-pregnan-3β,20α-diol 5α,20α-tetrahydroprogesteron 21-hydroxy-5α-pregnan-20-on 3α,21-dihydroxy-5α-pregnan- -20-on je zapotřebí dalšího výzkumu a určit, zda by hladiny neuroaktivních steroidů mohly v budoucnu sloužit jako ukazatel rozvoje, závažnosti či prognózy schizofrenie. U nemedikovaných pacientů bylo zjištěno mírné, avšak nesignifikantní snížení alopregnanolonu a pregnenolonu (Marx et al., 2004). Také další studie tyto poznatky potvrzují a ukazují sníženou hladinu pregnenolonu (Ritsner et al., 2007) a dalších 5-alfa a 5-beta metabolitů 134

Psychiatrie roèník 20 2016 èís lo 3 Přehledné články Schéma 1: Klasifikace neuroaktivních steroidů (upraveno podle Banga et al., 2013) Neuroaktivní steroidy endogenní steroidy exogenní steroidy steroidní hormony estradiol progesteron testosteron glukokortikoidy dehydroepiandrosteron neurosteroidy pregnenolon pregnenolon-sulfát alopregnenolon progesteron dehydroepiandrosteron dehydroepiandrosteron-sulfát steroid-3alfa-hydrosy-5betapregan-20-on-hemisukcinát alfesalon progesteronu (Bičíková et al., 2013). Novější studie rovněž ukazují zvýšenou hladinu DHEA a DHEA-S u nemedikovaných prvních epizod schizofrenie (Strous et al., 2004) na rozdíl od starších metodologicky nepřesnějších studií, kde byla nalezena naopak snížená hladina těchto androsteronů (Oertel et al., 1974). U mužů s chronickou schizofrenií se vyskytuje alterovaná hladina progesteronu. Zatímco v některých studiích bylo ukázáno, že hladina progesteronu je zvýšená (Breier a Buchanan, 1992), jiné studie ukazují, že progesteron je naopak snížený (Taherianfard a Shariaty, 2004). Podobně jako u prvních epizod i u chronických pacientů byla zjištěna elevace DHEA a DHEA-S v séru (di Michele et al., 2005). Vzhledem k nekonzistentním nálezům a k narušenému dennímu cyklu produkce DHEA u pacientů se schizofrenií byl jako lepší ukazatel navržen poměr kortizol/dhea a kortizol/dhea-s než absolutní hladiny těchto neuroaktivních steroidů. Tyto poměry byly zaznamenány zvýšené u pacientů oproti zdravým kontrolám (Ritsner et al., 2004, 2007b). Opakovaně prokázaným nálezem u pacientů se schizofrenií je elevace ranních hladin kortizolu a alterace diurnálního rytmu jeho sekrece. To se podařilo ověřit metaanalýzou 2613 případů (Gallagher et al. 2007). Zajímavou možnost pohledu

Psychiatrie roèník 20 2016 èís lo 3 Hladina DHEA a DHEA-S může být ovlivněna mnoha faktory, jako například věkem, pohlavím, fází menstruačního cyklu, závažností schizofrenie, komorbiditou, úzkostí, emočním stresem či hladinou prolaktinu (Ritsner et al., 2007b). U pregnenolonu jsou výsledky studií mnohem konzistentnější a v dosavadní literatuře můžeme sledovat opakující se nálezy jeho snížených hladin u pacientů se schizofrenií. Je třeba se na všechny tyto výsledky dívat kriticky s odstupem, vzhledem k tomu, že řada studií byla provedena pouze na malých vzorcích, a bylo by tedy vhodné nálezy ověřit a replikovat na větších souborech pacientů. Velice zajímavou se ukazuje možnost zkoumání komplexního steroidního metabolomu jako diagnostického markeru, kde se v úvodních studiích podařilo s velkou senzitivitou odlišit pacienty se schizofrenií od zdravých kontrol (Hampl et al., 2011). Tyto výsledky je však třeba replikovat a podívat se, zda je tento nástroj schopný odlišit pacienta se schizofrenií od pacientů s jinými psychiatrickými diagnózami, zda je dostatečně validní a senzitivní. Vzhledem k působení neuroaktivních steroidů na jednotlivé neurotransmiterové systémy, které hrají úlohu v rozvoji schizofrenního onemocnění, a vzhledem ke korelaci hladin Přehledné články jednotlivých neuroaktivních steroidů s různými symptomy se také nabízí možnost úvahy o uplatnění těchto látek v terapii schizofrenie. Tyto látky nejspíše nebudou mít ambici nahradit doposud známá antipsychotika, avšak dosavadní práce ukázaly, že například pregnenolon může být užitečným nástrojem v augmentaci terapie doposud užívanými léky, např. při léčbě specifických symptomů. Dosavadní data rovněž nasvědčují tomu, že může pozitivně ovlivnit kvalitu života pacientů se schizofrenií. Podpořeno projekty AZV ČR 15-28998A, NUDZ č. CZ.1.05/2.1.00/ 03.0078, z Evropského fondu regionálního rozvoje, MŠMT NPU- 4NUDZ: LO1611, PRVOUK P34 a UK 260277/SVV/2016. MUDr. Pavel Knytl Národní ústav duevního zdraví Topolová 748 250 67 Klecany e-mail: pavel.knytl@nudz.cz Do redakce přišlo: 3. 5. 2016 K publikaci přijato: 29. 5. 2016 Literatura Akhondzadeh S. The 5-HT hypothesis of schizophrenia. Drugs 2001; 4: 295 300. Banga PV, Patil CY, Deshmukh GA, et al. Biosynthesis, mechanism of action, and clinical importace od neuroactive steroids: Pearls from literature. Int J Nutr Pharmacol Neurol Dis 2013; 3: 77 86. Barbaccia ML, Affricano D, Purdy RH, et al. Clozapine, but not haloperidol, increases brain concentrations of neuroactive steroids in the rat. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 489 497. Barbaccia ML, Roscetti G, Trabucchi M, et al. Time-dependent changes in rat brain neuroactive steroid concentrations and GABAA receptor function after acute stress. Neuroendocrinology 1996; 63(2): 166 172.

Přehledné články Psychiatrie roèník 20 2016 èís lo 3 Baulieu EE. Steroid hormones in brain: everal mechanisms. In Fauxe K, Gustafson JA, Wetterberg L (eds.). Steroid hormone regulation of the brain. NY: Pergamon, Elmsford, 1981; 3 14. Baulieu EE, Schumacher M. Progesterone as a neuroactive neurosteroid, with special reference to the effect of progesterone on myelination. Steroids 2000; 65: 605 612. Bičíková M, Hill M, Řípová D, et al. Determination of steroid metabolome as a possible tool for laboratory diagnosis of schizophrenia. J. Steroid Biochem Mol Biol 2013; 133: 77 83. Breier A, Buchanan RW. The effects of metabolic stress on plasma progesterone in healthy volunteers and schizophrenic patients. Life Sci 1992; 51: 1527 1534. Dean B, Signal transmission, rather than reception, is the underlying neurochemical abnormality in schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry 2000; 34: 560 569. Dubrovsky BO. Review article: Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology. Progress in Neuropsychopharmacology 2005; 29(2): 169 192. Dubrovsky B, Tatarinov-Levin A, Harris J. Effects of the active neurosteroid allotetrahydrodeoxycorticosterone on long-term potentiation in the rat hippocampus: implications for depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 2004; 28: 1029 1034. Dubrovsky B, Williams D, Kraulis I. Effects of deoxycorticosterone and its ring A-reduced derivatives on the nervous system. Exp Neurol 1982; 78(3): 728 739. Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science 1988; 240: 889 895. Gallagher P, Watson S, Smith MS, et al. Plasma cortisol-dehydroepiandrosterone (DHEA) ratios in schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res 2007; 90: 258 265. Gao XM, Sakai K, Roberts RC, et al. Ionotropic glutamate receptors and expression of N-methyl-D-aspartate receptor subunits in subregions of human hippocampus: effects of schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157: 1141 1149. Gonzales-Burgos G, Fish KN, Lewis DA. GABA Neuron Alterations, Cortical Circuit Dysfunction and Cognitive Deficits in Schizophrenia. Neural Plast 2011; 2011: 1 24. Goodyer IM, Herbert J, Altham PM, et al. Adrenal secretion during major depression in 8- to 16-year-olds, I. Altered diurnal rhythms in salivary cortisol and dehydroepiandrosterone (DHEA) at presentation. Psychol Med 1996; 26: 245 56. Van Goozen SH, Matthys W, Cohen-Kettenis PT, et al. Adrenal androgens and aggression in conduct disorder prepubertal boys and normal controls. Biol Psychiatry 1998; 43: 156 158. Hampl R, Bičíková M, Hill M, et al. Is early diagnosis of schizophrenia possible on the base of determination of neurosteroids and other laboratory parameters? Psychiatrie 2011; 15: 123 129. Heydari B, Melledo JM. Low pregnenolone sulphate plasma concentrations in patients with generalized social phobia. Psychol Med 2002; 32(5): 929 933. Karam CS, Ballon JS, Bivens NM. Review: Signaling pathways in schizophrenia. Trends. Pharmacol Sci 2010; 31(8): 381 390. Kimonides VG, Khatibi NH, Svendsen CN, et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA-Sulfate (DHEAS) Protect Hippocampal Neurons against Excitatory Amino Acid-Induced Neurotoxicity. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1998; 95: 1852 1857. Lundgren P, Stromberg J, Backstrom T, Wang M. Allopregnanolone-stimulated GABA-mediated chloride ion flux is inhibited by 3β-hydroxy-5α-pregnan-20-one (isoallopregnanolone). Brain Res 2003; 982: 45 53. MacKenzie EM, Odontiadis J, Melledo JM, et al. The relevance of neuroactive steroids in schizophrenia, depression, and anxiety disorders. Cell Mol Neurobiol 2007; 27(2): 541 574. Marx CE, Jarskog LF, Lauder JM, et al. Neurosteroid modulation of embryonic neuronal survival in vitro following anoxia. Brain Res 2000; 871; 104 112. Marx CE, Keefe RSE, Buchanan RW, et al. Proof-of-Concept Trial with the Neurosteroid Pregnenolone Targeting Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2009; 34(8): 1885 1903. Marx CE, Lee J, Subramaniam M, et al. Proof-of-concept randomized controlled trial of pregnenolone in schizophrenia. Psychopharmacology 2014; 231(17): 3647 3662. Marx CE, Trost WT, Shampine EJ, et al. Neuroactive steroids in schizophrenia: relevance to symptoms and therapeutics. Biol Psychiat 2004; 55 (Suppl 8): l7l. Marx CE, Vandoren MJ, Duncan GE, et al. Olanzapine and clozapine increase the GABAergic neuroactive steroid allopregnanolone in rodents. Neuropsychopharmacology 2003; 28(1): 1 13. Melchior CL, Ritzmann RF. Dehydroepiandrosterone is an anxiolytic in mice on the plus maze. Pharm Biochem Behav 1994; 47(3): 437 441. Le Mellédo JM, Baker GB. Neuroactive steroids and anxiety disorders. J Psychiatry Neurosci 2002; 27: 161 165. Miczek KA, Fish EW, De Bold JF. Neurosteroids, GABAA receptors, and escalated aggressive behavior. Horm Behav 2003; 44: 242 257. Monteleone P, Luisi M, Colurcio B, et al. Plasma levels of neuroactive steroids are increased in untreated women with anorexia nervosa or bulimia nervosa.. Psychosom Med 2001; 63: 62 68. Di Michele F, Caltagirone C, Bonaviri G, et al. Plasma dehydroepiandrosterone levels are strongly increased in schizophrenia. J Psychiat Res 2005; 39(3): 267 273. Nechmad A, Maayan R, Ramadan E, et al. Clozapine decreases rat brain dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate levels. Eur Neuropsychopharm 2003; 13(1): 29 31. Oertel GW, Benes P, Schirazi M, et al. Interaction between dehydroepiandrosterone, cyclic adenosine-3,5 -monophosphate and glucose-6-phosphate-dehydrogenase in normal and diseased subjects. Experientia 1974; 30(8): 872 873. Paul SM, Purdy RH. Neuroactive steroids. FASEB J 1992; 6: 2311 2322. Park-Chung M, Malayev A, Purdy RH, et al. Sulfated and unsulfated steroids modulate gamma-aminobutyric acid(a) receptor function through distinct sites. Brain Res 1999; 830(1): 72 87. Picazo O, Frenandez-Guasti A. Anti-anxiety effects of progesterone and some of its reduced metabolites: an evaluation using the burying behavior test. Brain Res 1995; 680: 135 341. Ritsner M, Gibel A, Maayan R, et al. State and trait related predictors of serum cortisol to DHEA(S) molar ratios and hormone concentrations in schizophrenia patients. Eur Neuropsychopharm 2007b; 17(4): 257 264. Ritsner M, Gibel A, Shleifer T, et al. Pregnenolone and dehydroepiandrosterone as an adjunctive treatment in schizophrenia and schizoaffective disorder: an 8-week, double-blind, randomized, controlled, 2-center, parallel-group trial. J Clin Psychiat 2010; 71(10): 1351 1362. Ritsner M, Maayan R, Gibel A, et al. Elevation of the cortisol/dehydroepiandrosterone ratio in schizophrenia patients. Eur Neuropsychopharm 2004; 14(4): 267 273. Ritsner M, Maayan R, Gibel A, Weizman A. Differences in blood pregnenolone and dehydroepiandrosterone levels between schizophrenia patients and healthy subjects. Eur Neuropsychopharm 2007; 17(5): 358 365. Rupprecht R. The neuropsychopharmacological potential of neuroactive steroids. J Psychiat Res 1997; 31: 297 314. Rupprecht R. 2002 Curt P. Richter award: Neuroactive steroids. Psychoneuroendocrinology. 2003; 28(2): 139 168. Salokangas RK. Gender and the use of neuroleptics in schizophrenia. Schizophr Res 2004; 66, 41 49. Sanchez MG, Bouraje M, Morissette M, di Paolo T. Steroids-Dopamine Interactions in the Pathophysiology and Treatment of CNS Disorders. CNS Neuroscience Ther 2010; 16: 43 71. Seeman P. All Psychotic Roads Lead to Increased Dopamine D2High Receptors: A Perspective. Clin Schizophr Relat Psychoses 2008; 1(4): 351 355. Shirayama Y, Hashimoto K, Suzuki Y, Higuchi T. Correlation of plasma neurosteroid levels to the severity of negative symptoms in male patients with schizophrenia. Schizophr Res 2002; 58(1): 69 74. Schüle C, di Michele F, Baghai T, et al. Influence of sleep deprivation on neuroactive steroids in major depression. Neuropsychopharm 2003; 28(3): 577 581. Strous RD, Maayan R, Lapidus R, et al. Increased circulatory dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulphate in first-episode schizophrenia: relationship to gender, aggression and symptomatology. Schizophr Res 2004; 71(2): 427 434. Strous RD, Maayan R, Lapidus R, et al. Dehydroepiandrosterone Augmentation in the Management of Negative, Depressive, and Anxiety Symptoms in Schizophrenia. Arch Gen Psychiat 2003; 60(2): 133 141. Strous RD, Maayan R; Weizman A. The relevance of neurosteroids to clinical psychiatry: From the laboratory to the bedside. Eur Neuropsychopharm 2006; 16: 155 169. Strous RD, Spivak B, Yoran-Hegesh R, et al. Analysis of neurosteroid levels in attention deficit hyperactivity disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology 2001; 4: s. 259. Strohle A, Pasini A, Romeo E, et al. Fluoxetine decreases concentrations of 3α,5αtetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC) in major depression. J Psychiat Res 2000; 34(3): 183 186. Taherianfard M, Shariaty M, Evaluation of serum steroid hormones in schizophrenic patients. Indian J Med Sci 2004; 58(1): 3 9. Truss M, Beato M. Steroid hormone receptors: interaction with deoxyribonucleic acid and transcription factors. Endocr Rev 1993; 14(4): 459 479. Ugale RR, Hirani K, Morelli M, Chopde CT. Role of Neuroactive Steroid Allopregnanolone in Antipsychotic-like Action of Olanzapine in Rodents. Neuropsychopharmacology 2004; 29(9): 1597 1609. Uzunova V, Sheline Y, Davis JM, et al. Increase in the Cerebrospinal Fluid Content of Neurosteroids in Patients with Unipolar Major Depression who are Receiving Fluoxetine or Fluvoxamine. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95(6): 3239 3244. Wolkowitz OM, Reus VI. Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone. Am J Psychiat 1999; 156(4): 646 649. Youssef NA, Bradford DW, Kilts JD, et al. Exploratory investigation of biomarker candidates for suicide in schizophrenia and bipolar disorder: Preliminary findings of altered neurosteroid levels. Crisis 2015; 36: 46 54. Zinder O, Dar DE. Neuroactive steroids: their mechanism of action and their function in the stress response. Acta Physiol Scand 1999; 167: 181 188. 138