Pøehledné èlánky PSYCHIATRIE ROÈNÍK 7 2003 ÈÍSLO 3 VLIV OPIÁTÙ NA EPILEPTICKÉ ZÁCHVATY EFFECT OF OPIATES ON EPILEPTIC SEIZURES ROMANA ŠLAMBEROVÁ Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3 LF UK, Praha SOUHRN Epilepsie je choroba, kterou trpí pøibližnì 0,5 1 % populace Èeské republiky Epileptické záchvaty mohou vznikat buï primárnì, kdy neznáme pøíèinu a porucha je zøejmì na bunìèné èi receptorové úrovni, nebo sekundárnì v dùsledku úrazu, perinatálního poranìní, nádoru, cerebrovaskulárního krvácení, infekce, popøípadì metabolických èi toxických vlivù Avšak patogeneze primárnì generalizovaných záchvatù je stále nejasná Nìkteré experimentální i klinické studie ukazují, že epileptické záchvaty mohou být ovlivnìny a dokonce i vyvolány podáváním opiátù, jako jsou heroin a morfin Zjistili jsme, že pohotovost k epileptickým záchvatùm mùže být ovlivnìna rovnìž prenatální aplikací opiátù To znamená, že dìti matek, které užívaly po dobu tìhotenství napø heroin èi byly léèeny morfinem, mohou mít zmìnìn práh dráždivosti, a tudíž i pravdìpodobnost vzniku epileptických záchvatù Mechanizmus, jakým opiáty ovlivòují epileptické záchvaty, však není dosud objasnìn Jednou z možností je ovlivnìní opioidních receptorù v mozkových strukturách zodpovìdných za vznik a šíøení záchvatù, jako je hipokampus a amygdala, èi ovlivnìní opioidních receptorù v mozkových strukturách zodpovìdných za potlaèování záchvatù, jakými jsou substantia nigra, nucleus subthalamicus a colliculus superior Jak úèinek opiátù na záchvaty, tak i množství a aktivita opioidních receptorù v oblastech mozku souvisejících se šíøením záchvatù závisí na pohlaví a aktuální hladinì pohlavních hormonù v organizmu Klíèová slova: epileptické záchvaty, opiáty, opioidní receptory, pohlavní hormony SUMMARY Epilepsy is a disease with 0 5 1 % prevalence in the Czech Republic Epileptic seizures may arise primarily, when the cause and the mechanism is probably on the cell or receptor level, or secondarily as a consequence of injury, perinatal trauma, tumor, cerebrovascular bleeding, infection, or metabolic or toxic alterations However, the pathogenesis of the primarily generalized seizures is still unclear Some experimental and clinical studies found that epileptic seizures may be altered or even induced by administration of opiates, such as heroin or morphine We demonstrated that the seizure susceptibility may be also affected by prenatal opiate exposure This suggests that children of mothers, who abused drugs, such as heroin, or were treated with morphine during pregnancy, may have altered seizure threshold and therefore also altered susceptibility to epileptic seizures Mechanism of the effect of opiates on epileptic seizures is, however, not yet known One possible explanation is that opiates alter opioid receptors in brain regions that are responsible for seizure initiation and spread, such as hippocampus and amygdala, or opioid receptors in brain regions controlling seizures, such as substantia nigra, subthalamic nucleus, and superior colliculus The effect of opiates on seizures, as well as the effect of opiates on the number and function of opioid receptors in brain regions connected with seizure spread, is sex- and gonadal hormone-dependent Key words: epileptic seizures, opiates, opioid receptors, gonadal hormones Šlamberová R Vliv opiátù na epileptické záchvaty Psychiatrie 2003;7(3):188 193 Úvod Epilepsie je onemocnìní centrální nervové soustavy (CNS), pøi kterém dochází k reverzibilním poruchám èinnosti CNS, projevujícím se opakovanými epileptickými záchvaty Epileptický záchvat je definován jako náhle vzniklá pøechodná porucha nervové èinnosti zpùsobená paroxyzmálním neuronálním výbojem, která se mùže projevit jako porucha vìdomí èi chování, motorickými, vegetativními èi senzorickými poruchami Touto chorobou trpìla v historii øada význaèných lidí, jako napø Alexandr Veliký, César, Johanka z Arku, Vincent van Gogh, Dostojevskij aj Lidé stižení epilepsií, pokud se právì nejednalo o již zmínìné imperátory, byli spoleèensky handicapováni Zaèátek minulého století pøinesl obrovské diferenciálnì diagnostické zlepšení, zejména po zavedení elektroence- falografické (EEG) diagnostiky, rentgenového vyšetøení a biochemických metod I v souèasné dobì je epilepsie chorobou pomìrnì èastou Její èetnost výskytu v populaci by se dala srovnat napøíklad s èetností výskytu cukrovky I typu V naší populaci dochází k manifestaci epilepsie asi u 0,5 1 % lidí Toto procento mùže stoupat na 5 % u dítìte, u kterého jeden z rodièù trpí epilepsií, a až na 10 % u dítìte, jehož oba rodièe jsou epileptici Toto platí pro symptomatickou epilepsii Jde-li o tzv idiopatickou epilepsii rodièù, pak stoupá pravdìpodobnost u dìtí na 10 %, resp na 15 % (Faber, 1995) Ojedinìlý epileptický záchvat se však mùže vyskytnout i u jedince, který jinak epilepsií netrpí (8 % lidí prodìlá za svùj život alespoò jeden epileptický záchvat) Ojedinìlé epileptické záchvaty, které ale nejsou považovány za epilepsii, mohou vzniknout jako dùsledek napø toxických vlivù, akutní infekce anebo 188

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 7 2003 ÈÍSLO 3 zvýšené tìlesné teploty (tzv febrilní køeèe) Febrilními køeèemi napøíklad trpí asi 5 % dìtské populace Je statisticky dokázáno, že èlovìk, který jednou prodìlá epileptický záchvat, má po delší dobu (1 2 roky) vyšší pravdìpodobnost opakování záchvatu než èlovìk, který záchvat neprodìlal (Servít, 1983) Nìkteré záchvaty nebo prodìlání status epilepticus (tj záchvatu trvajícího déle než 30 minut èi série kratších záchvatù, mezi nimiž nenabyde pacient vìdomí) mohou ovlivnit CNS natolik, že dojde k nastartování procesu progresivní epileptogeneze, který vede u daného pacienta k rozvoji epilepsie Na základì toho, zda známe, èi neznáme primární ložisko v CNS, mùžeme záchvaty dìlit na fokální (se známým ložiskem) a primárnì generalizované (s neznámým místem vzniku záchvatu) Pøíèiny epilepsie mohou být rùzné Záchvaty mohou vznikat primárnì, kdy neznáme pøíèinu a porucha je zøejmì na bunìèné èi receptorové úrovni, nebo vznikají sekundárnì v dùsledku úrazu, perinatálního poranìní, nádoru, cerebrovaskulárního krvácení, infekce, popøípadì metabolického nebo toxického dráždìní Tyto pøíèiny sekundárního vzniku epileptických záchvatù jsou odlišné u rùzných vìkových skupin Zatímco u dìtí se jedná nejèastìji o perinatální poranìní a infekci, vznik epileptických záchvatù v dùsledku nádoru a cerebrovaskulárních pøíhod je nejèastìjší u dospìlých starších 60 let Z hlediska patogenetického je podstatou vzniku fokálního epileptického záchvatu existence tzv epileptických neuronù U tìchto neuronù je porušena rovnováha mezi excitaèními a inhibièními mechanizmy, kde hrají významnou roli poruchy iontových tokù na membránách (Mody et al, 1992) Tato rovnováha mùže být narušena celou øadou vnìjších vlivù Nicménì patogeneze primárnì generalizovaných epilepsií je stále nejasná Epileptické záchvaty a opioidní systém Pøehledné èlánky Nìkteré experimentální i klinické studie zjistily, že epileptické záchvaty mohou být ovlivnìny a nebo dokonce i vyvolány podáváním opiátù, jako jsou heroin a morfin Intracerebrální aplikace exogenních opiátù èi endogenních opioidù vyvolává celou øadu epileptických pøíznakù, které jsou patrné jak v chování (stereotypie a klonické køeèe), tak i na EEG záznamu (Frenk et al, 1978; Henriksen et al, 1978) Jelikož tyto záchvaty mohou být zablokovány pøedléèením opioidními antagonisty, jakými jsou napø naloxon a naltrexon (Frenk et al, 1978), pøedpokládá se pøímá úloha opioidního systému CNS ve vzniku tìchto záchvatù Opioidní antagonisté mohou mít dokonce sami o sobì opaèný úèinek než agonisté, který spoèívá ve snižování prahu dráždivosti CNS (Henriksen et al, 1978) Pøestože nejèastìjším úèinkem opioidù v CNS je hyperpolarizace membrány neuronù a inhibice neuronální aktivity, v urèitých mozkových strukturách, jakými jsou napø hipokampus a amygdala, tedy struktury, které jsou nejspíše zodpovìdné za vznik a šíøení nìkterých epileptických záchvatù (Meldrum a Corsellis, 1984), mají opioidy úèinky dizinhibièní (Simmons a Chavkin, 1996): pùsobením opioidù dochází k inhibici inhibièních interneuronù a výsledným efektem je tudíž vznik excitace Úlohu hipokampu a amygdaly ve vzniku epileptických záchvatù vyvolaných opioidy dále potvrzuje práce Caina a Corcorana (1985), kteøí demonstrovali, že opakované podávání b-endorfinu, jakožto endogenního opioidního peptidu, do struktur hipokampu èi amygdaly vede ke kindlingu, tedy postupné progresi klinicky latentního záchvatu do motorických køeèí (Goddard, 1967) Rovnìž tak pouhá jedna mikroinjekce DAMGO ([D-Ala 2, MePhe 4, Gluol 5 ]enkefalin), agonisty m opioidních receptorù, do ventrálního hipokampu vyvolá záchvaty projevující se tzv wet dog shakes (otøesy mokrého psa) a klonickými køeèemi (Lee et al, 1989) Kromì struktur, které jsou náchylné ke vzniku epileptických záchvatù, jako výše zmínìné hipokampus a amygdala, existují i struktury, které se podílejí na omezování záchvatù Mezi takovéto kontrolní struktury patøí napø substantia nigra, subtalamické Luysovo jádro a horní colliculus (Deransart et al, 1996; Gale, 1992; Velíšková et al, 1996) Frenk et al (1984) demonstrovali, že intratekální aplikace morfinu vyvolává konvulzivní køeèe Dále bylo zjištìno, že mikroinjekce morfinu do substantia nigra zvyšuje záchvatovou pohotovost u modelu pilokarpinových køeèí a že tento úèinek je možné zablokovat podáním antagonisty opioidních receptorù naloxonu (Turski et al, 1986) Zjištìní, že m, avšak nikoliv k opioidní agonisté, po aplikaci do substantia nigra mohou ovlivnit epileptické záchvaty svìdèí pro prioritní úlohu m opioidních receptorù v tomto úèinku (Garant a Gale, 1985) Na rozdíl od intracerebrální aplikace opioidù nejsou výsledky experimentálních studií, zkoumajících úèinky opioidù a opiátù po systémové aplikaci, tak jednoznaèné Zdá se, že úèinek systémovì podávaných opiátù na experimentálnì vyvolané epileptické záchvaty je závislý na dávce Zatímco vysoké dávky opioidù spíše potencují záchvaty (Gilbert a Martin, 1975; Wikler a Altschul, 1950), nízké dávky záchvaty spíše potlaèují (Tortella et al, 1988) Rovnìž není jasné, zda opioidy po systémové aplikaci ovlivòují pøímo opioidní receptory v CNS, anebo pùsobí nepøímo, cestou jiných neurotransmiterových systémù K tìmto pochybnostem zavdaly pøíèinu rozporuplné úèinky opioidních antagonistù na záchvaty vyvolané systémovou aplikací opioidù Zatímco naloxon dokáže zablokovat vznik záchvatù vyvolaných systémovým podáním rùzných typù opioidních agonistù (Gilbert a Martin, 1975), jiný antagonista, nalorfin, nemá žádný vliv na vznik záchvatù vyvolaných morfinem (Navarro a Elliot, 1967) Další antagonista naltrexon mùže dokonce potencovat prokonvulzivní úèinky metadonu, používaného pøi odvykací léèbì drogové závislosti (Snyder et al, 1980) Jedním z možných vysvìtlení rozdílných úèinkù antagonistù opioidních receptorù na záchvaty mùže být rozdílná úloha jednotlivých typù opioidních receptorù ve vzniku a šíøení záchvatù, jelikož každý ze zmínìných antagonistù má odlišnou specificitu k m, d a k opioidním receptorùm (Zimmerman a Leander, 1990) Vliv prenatální aplikace morfinu na záchvatovou pohotovost Pohotovost, neboli náchylnost k epileptickým záchvatùm, mùže být ovlivnìna rovnìž prenatální aplikací opiátù To znamená, že dìti matek, které užívaly po dobu tìhotenství napø heroin èi byly léèeny morfinem, mohou mít zmìnìn práh dráždivosti a tudíž i pravdìpodobnost vzniku epileptických záchvatù (Finnegan, 1985) Zjistili jsme, že aplikace morfinu (10 mg/kg 2 dennì) potkaním samicím bìhem dnù bøezosti 11 18 má dlouhodobý vliv na záchvatovou pohotovost u jejich potomstva jak bìhem vývoje, tak i v dospìlosti (Schindler et al, 2000; Schindler et al, 2001; Schindler et al, 2003; Šlamberová a Vathy, 2000; Šlamberová et al, 2000; Vathy et al, 1998; Velíšek et al, 1998; 189

Pøehledné èlánky PSYCHIATRIE ROÈNÍK 7 2003 ÈÍSLO 3 Velíšková et al, 1999) Morfin aplikovaný prenatálnì ovlivòuje záchvatovou aktivitu jak v in vivo, tak v in vitro experimentálních modelech Zatímco snížení prahu pro epileptické záchvaty bylo zjištìno u mláïat v prenatální den (PD) 25, v PD 38 u tìchto mláïat byl zjištìn naopak práh zvýšený (Schindler et al, 2000; Velíšková et al, 1999) Zjištìní, že prenatální aplikace morfinu má prokonvulzivní úèinek u mláïat v PD 25, odpovídá klinickým nálezùm, ukazujícím vyšší záchvatovou pohotovost, zmìny na EEG záznamu a zvýšenou iritabilitu u dìtí matek zneužívajících drogy bìhem tìhotenství (Finnegan, 1985) U dospìlých zvíøat (tab 1) se ukázalo, že dispozice k záchvatùm je sice dlouhodobì ovlivnitelná prenatální aplikací morfinu, ale tento dlouhodobý úèinek je pak dále závislý na pohlaví zvíøat a na aktuální hladinì pohlavních hormonù v organizmu (Schindler et al, 2001; Schindler et al, 2003; Šlamberová a Vathy, 2000; Šlamberová et al, 2000; Vathy et al, 1998; Velíšek et al, 1998; Velíšek et al, 2000) Úèinek prenatální aplikace morfinu rovnìž závisí na modelu epileptických záchvatù, kterým je zvíøe testováno Zjistili jsme, že jinak mùže ovlivòovat prenatální aplikace morfinu flurothylové a bikukulinové køeèe (Schindler et al, 2001; Schindler et al, 2003; Vathy et al, 1998; Velíšek et al, 1998), tedy záchvaty vyvolané inhibicí systému kyseliny g-aminomáselné (), a jinak køeèe vyvolané aplikací N-methyl- -D-aspartátu (NMDA) èi kainátu (Šlamberová a Vathy, 2000; Šlamberová et al, 2000), tedy záchvaty vyvolané agonistickým pùsobením na receptory excitaèních aminokyselin U flurothylových a bikukulinových køeèí prenatální expozice morfinu spíše zvyšuje práh dráždivosti u zvíøat v dospìlosti (tab 1) (Schindler et al, 2001; Schindler et al, 2003; Vathy et al, 1998; Velíšek et al, 1998) Podobnì tomu je u záchvatù vyvolaných kainátem (tab 1), který pùsobí pøes non-nmda receptory (Šlamberová a Vathy, 2000; Šlamberová et al, 2000) Naopak u záchvatù vyvolaných aplikací NMDA prenatální expozice morfinu snižuje práh dráždivosti, a tudíž zvyšuje záchvatovou pohotovost u dospìlých samcù laboratorního potkana (tab 1) (Šlamberová a Vathy, 2000; Šlamberová et al, 2000) Stejný výsledek jsme zjistili v pokusech in vitro, ve kterých jsme inkubací plátkù hipokampu v médiu chudém na Mg 2+ simulovali záchvatovou aktivitu odblokováním kanálù NMDA receptorù (Velíšek et al, 2000) Prenatální aplikace morfinu bøezím samicím laboratorního potkana má tedy vliv na pohotovost k epileptickým záchvatùm jak u modelù ovlivòujících inhibièní systém, tak u modelù ovlivòujících systém excitaèních aminokyselin CNS Tento úèinek je však závislý na pohlaví a na aktuální hladinì pohlavních hormonù (tab 1) Tabulka 1: Vliv prenatální expozice morfinu na záchvatovou pohotovost = antikonvulzivní efekt morfinu; = prokonvulzivní efekt morfinu; 0 = žádný efekt morfinu; = kyselina g-aminomáselná; EAK = excitaèní aminokyseliny; NMDA = N-methyl-D-aspartát; KA = kainát; OVX = ovariektomie; estrogen (3 µg/0,1ml) Epileptické záchvaty a pohlavní hormony Jak klinické, tak experimentální studie ukazují rozdílnou predispozici k záchvatùm jak v závislosti na pohlaví, tak i v závislosti na jednotlivých mužských a ženských pohlavních hormonech Pøestože zvláštì výsledky z experimentálních studií jsou èasto rozporuplné, dalo by se zobecnit, že testosteron a progesteron mají spíše antikonvulzivní úèinky, kdežto estrogen pùsobí spíše prokonvulzivnì (Edwards et al, 1999; Woolley, 1998; Woolley a Timiras, 1962) U mužù bylo zjištìno, že pokud podáváme testosteron mužùm s nízkou hladinou tohoto hormonu, kteøí trpí epileptickými záchvaty, dochází ke snižování frekvence záchvatù (Backstrom a Rosciszewska, 1997) U žen bylo prokázáno, že frekvence záchvatù se mìní v závislosti na menstruaèním cyklu, tzv katameniální epilepsie (Morrell, 1999), což naznaèuje význam hormonálních zmìn v organizmu na vznik záchvatù Tento pøedpoklad potvrzuje i zjištìní, že výskyt, frekvence i charakter záchvatù se mìní v období puberty, tìhotenství a menopauzy, kdy organizmus ženy prochází významnými zmìnami v hladinách pohlavních hormonù Nicménì mechanizmus, jakým pohlavní hormony ovlivòují záchvatovou pohotovost, není stále zcela objasnìn Woolley a Schwartzkroin (1998) zjistili, že estrogen ovlivòuje strukturální plasticitu hipokampu, tedy mozkové struktury úzce spojené se vznikem a šíøením záchvatù, a to zvyšováním množství dendritù a synapsí na pyramidových buòkách CA 1 Dá se tudíž pøedpokládat, že estrogen a možná i další pohlavní hormony mohou ovlivòovat synaptickou plasticitu v mozkových strukturách zodpovìdných za šíøení epileptických záchvatù Na druhou stranu existují jiné studie (Reibel et al, 2000; Velíšková et al, 2000), které demonstrují, že nízké, fyziologické dávky estrogenu mají úèinky antikonvulzivní a neuroprotektivní Tato rozporuplná zjištìní mohou svìdèit pro bifázický úèinek estrogenù na epileptické záchvaty: v nízkých dávkách antikonvulzivní a ve vysokých dávkách prokonvulzivní Opioidní receptory a epileptické záchvaty EAK FLUROTHYL BIKUKULIN NMDA in vitro - nízké KA Mg 2+ samci 0 samice OVX 0 0 0 samice estrogen 0 0 Zatímco hipokampus a amygdala (obr 1) jsou mozkové struktury nejspíše zodpovìdné za vznik a šíøení záchvatù (Meldrum a Corsellis, 1984), substantia nigra, nucleus subthalamicus Luysii a colliculus superior jsou struktury, o kterých se pøedpokládá, že jsou zodpovìdné za inhibici šíøení záchvatù (Deransart et al, 1996; Gale, 1992; Velíšková et al, 1996) Právì v systému bazálních ganglií kontrolujících záchvaty hraje dùležitou úlohu ergní inhibice (obr 2) (Deransart et al, 1998; Gale, 1992) Anatomické studie ukazují, že ergní neurony ze substantia nigra pars reticularis se projikují do colliculus superior, a tudíž inhibice ergních neuronù v substantia nigra pars reticularis vede k dizinhibici neuronù v colliculus superior a dochází tak ke snížení záchvatové pohotovosti (Deransart et al, 1998; Gale, 1992) Luysovo subtalamické jádro je do této sítì inhibièních struktur pro epileptické záchvaty zapojeno pøes glutamátergní neurony vedoucí z nucleus 190

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 7 2003 ÈÍSLO 3 Pøehledné èlánky cortex prefrontalis area cingularis posterior cortex nuclei mediodorsales thalami opiáty STR hippocampus GP (+) dopamin nuclei anteriores thalami fornix amygdala STN (+) glutamát SNC CS corpus mamillare hypothalamus SNR Obrázek 1: Schéma spojení hipokampu a amygdaly prostøednictvím Papezova a vnìjšího amygdaloidního okruhu s podkorovými a korovými centry Tabulka 2: Vliv prenatální expozice morfinu na m opioidní receptory SAMCI SAMICE intaktní GNX OVX OVX+E OVX+P OVX+E+P hippocampus 0 0 0 amygdala 0 0 0 0 0 substantia nigra 0 0 nucleus subthalamicus 0 0 0 0 colliculus superior 0 0 0 0 = snížení denzity m receptorù; = zvýšení denzity m receptorù; 0 = žádný efekt morfinu na m receptory; GNX = gonadektomie; OVX = ovariektomie; E = estrogen (3 µg/0,1ml); P = progesteron (0,5 mg/0,1ml) Obrázek 2: Schéma inhibièního systému pro epileptické záchvaty a možnost jejich ovlivnìní opiáty STR = corpus striatum, GP = globus pallidus, STN = subthalamic nucleus, SNC = substantia nigra pars compacta, SNR = substantia nigra pars reticularis, CS = colliculus superior = inhibièní úèinek, (+) = excitaèní úèinek subtalamicus do substantia nigra pars reticularis a pak pøes zpìtnou vazbu ze substantia nigra pars compacta (Deransart et al, 1998) Opioidní receptory se dìlí na tøi základní podtypy: m, d a k Opioidní receptory typu m se vyskytují ve všech výše zmínìných strukturách (Mansour et al, 1987) V hipokampu se vyskytují ve všech jeho èástech, CA 1, CA 2, CA 3 a gyrus dentatus, a to pøedevším ve vrstvì pyramidových bunìk a ménì èasto pak i ve striatum radiatum a moleculare (Goodman et al, 1980) Co se týèe d opioidních receptorù a jejich výskytu ve výše zmínìných strukturách, nacházejí se v podstatì jen v amygdale a v nucleus subthalamicus, zatímco v hipokampu, substantia nigra a colliculus superior se vyskytují velice øídce, nebo se nevyskytují vùbec (Mansour et al, 1987) Podobnì je tomu i v pøípadì k opioidních receptorù, které se vedle amygdaly a subtalamického jádra vyskytují hojnìji ještì v colliculus superior (Mansour et al, 1987) Opiáty, jako napø morfin, zvyšují množství m opioidních receptorù v amygdale, nikoliv však v hipokampu (Brady et al, 1989) Bazální ganglia nebyla v tomto smìru zatím prozkoumána Naše experimenty však ukázaly vliv prenatálního podávání morfinu na m receptory v tìchto mozkových strukturách Podobnì jako vliv prenatální aplikace morfinu na záchvaty je i vliv prenatální aplikace morfinu na množství a vazebnou aktivitu opioidních receptorù v oblastech mozku souvisejících se záchvaty závislý na pohlaví a aktuální hladinì pohlavních hormonù v organizmu Morfin aplikovaný prenatálnì ovlivòuje m opioidní receptory ve všech mozkových strukturách spojených se šíøením epileptických záchvatù (tab 2) (Šlamberová et al, 2002; Šlamberová et al, 2003; Vathy et al, 2003) Zatímco u dospìlých samcù prenatální aplikace morfinu zvyšuje denzitu m opioidních receptorù v hipokampu, v amygdale, v substantia nigra a v nucleus subthalamicus, u kastrovaných samcù tento úèinek již patrný není U samic jsou pak úèinky prenatální aplikace morfinu mnohem komplikovanìjší a úzce souvisí s aktuální hladinou ženských pohlavních hormonù (tab 2) Z našich výsledkù vyplývá, že alespoò nìkteré zmìny, co se týèe zmìn predispozice k epileptickým záchvatùm po prenatální expozici drogám, se dají vysvìtlit pøímým úèinkem opiátù na opioidní receptory Avšak variabilita úèinku v dospìlosti, která závisí na pohlaví a hladinì pohlavních hormonù, naznaèuje zapojení i jiných neurotransmiterových systémù v závislosti na stupni vývoje organizmu Vzhledem k tomu, že drogy podávané po dobu prenatálního vývoje ovlivòují ty systémy, které se vyvíjejí v dobì aplikace (Kellogg, 1992), dá se pøedpokládat, že opiáty ovlivòují i jiné neurotransmiterové systémy CNS, které mohou následnì vyústit ve funkèní zmìny CNS, jak bylo zmínìno výše Takovými systémy mohou být napøíklad cholinergní a katecholaminergní systém Tento pøedpoklad podporuje práce Yanai et al (1992), že prenatální aplikace heroinu vyvolává zmìny 191

Pøehledné èlánky PSYCHIATRIE ROÈNÍK 7 2003 ÈÍSLO 3 Tabulka 3: Vliv pohlavních hormonù na m opioidní receptory v septohipokampové cholinergní inervaci, a dále zjištìní Vathy et al (2000a), že prenatální aplikace morfinu zvyšuje noradrenalin a tyrozin-hydroxylázu, enzym nezbytný pro tvorbu noradrenalinu, v hypotalamu dospìlých potkanù 192 SAMCI Opioidní receptory a pohlavní hormony Na základì našich výsledkù (Šlamberová et al, 2002; Šlamberová et al, 2003; Vathy et al, 2000b; Vathy et al, 2003) je zjevné, že nejenže úèinek prenatální aplikace morfinu na opioidní receptory je ovlivnitelný hladinou mužských èi ženských pohlavních hormonù, ale tyto hormony mohou mít i pøímý úèinek na množství a funkènost opioidních receptorù Zatímco pøítomnost mužských pohlavních hormonù v mozkových strukturách spojených se šíøením záchvatù spíše zvyšuje vazebnou aktivitu m opioidních eceptorù, v pøípadì ženských pohlavních hormonù je tomu spíše naopak (tab 3) Pøestože nejsou známy jiné práce, které by sledovaly úèinky pohlavních hormonù ve výše zmínìných mozkových strukturách, existují studie, které prokázaly úèinky hormonù v jiných mozkových oblastech, pøípadnì obecnì v celém mozku Z tìchto studií vyplývá, že výraznìjší úèinky na opioidní receptory mají ženské pohlavní hormony V pøípadì mužských pohlavních hormonù vìtšina prací neobjevila žádný efekt kastrace a aplikace testosteronu na opioidní receptory Pouze studie Hahna a Fishmana (1985), která zkoumala úèinky kastrace a testosteronu na m opioidní receptory v celém mozku bez rozlišení jednotlivých mozkových struktur ukazuje, že kastrace snižuje vazebné schopnosti m opioidních receptorù a toto snížení je možné zvrátit opakovaným podáním testosteronu (2,5 mg/ kg/den) po dobu jednoho týdne U ženských pohlavních hormonù se zdá, že vysoké dávky estrogenu zvyšují a nízké naopak snižují vazebné schopnosti m opioidních receptorù v hipokampu a amygdale (Piva et al, 1995; Šlamberová et al, 2003; Vathy et al, 2003) Úèinky progesteronu v tìchto mozkových strukturách nebyly dosud prozkoumány Závìr Pøestože úèinky opiátù na epileptické záchvaty jsou dosud problematikou málo probádanou, mùžeme dosavadní zjištìní shrnout asi takto Záchvatovou pohotovost organizmu, stejnì jako délku a charakter epileptických záchvatù je možné ovlivnit opiáty Náchylnost k epileptickým záchvatùm mùže být ovlivnìna rovnìž prenatální aplikací opiátù To znamená, že potomci matek, které užívaly po SAMICE intaktní OVX+E OVX+P OVX+E+P hippocampus 0 0 amygdala substantia nigra 0 0 0 0 nucleus subthalamicus 0 colliculus superior 0 0 0 = snížení denzity m receptorù; = zvýšení denzity m receptorù; 0 = žádný efekt na m receptory; Samci: rozdíl oproti gonadektomovaným samcùm; samice = rozdíl oproti ovariektomovaným samicícm; OVX = ovariektomie; E = estrogen (3 µg/0,1ml); P = progesteron (0,5 mg/0,1ml) dobu tìhotenství opiáty, mohou mít zmìnìnu pravdìpodobnost vzniku epileptických záchvatù Úèinek opiátù závisí na dávce a zpùsobu podání opiátù a je modulován aktuální hladinou pohlavních hormonù Mechanizmus úèinku opiátù na epileptické záchvaty však není dosud plnì objasnìn Zdá se, že dùležitou úlohu zde hraje ovlivnìní opioidních receptorù v tìch strukturách mozku, které jsou úzce spojeny se vznikem a šíøením záchvatu Nicménì vzhledem k tomu, že veškeré úèinky nelze vysvìtlit pøímým ovlivnìním epileptických záchvatù pøes opioidní receptory, dá se pøedpokládat i úloha jiných neurotransmiterových systémù, jakými jsou napø cholinergní a katecholaminergní systém Tento èlánek vznikl za finanèní podpory výzkumného zámìru MSM 111200005 a grantù GA ÈR 305/03/0774 a IGA MZ NF/7456-3/2003 LITERATURA MUDr Romana Šlamberová, Ph D Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3 lékaøská fakulta UK Ke Karlovu 4 120 00 Praha 2 tel: 224 923 241 e-mail: rslamber@lf3 cuni cz Do redakce pøišlo: 25 února 2003 K publikaci pøijato: 8 èervence 2003 Backstrom T, Rosciszewska D Effects of hormones on seizure expression In: Engel JJ, Pedley T, eds Effects of Hormones on Seizure Expression Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997;2003 2011 Brady LS, Herkenham M, Long JB, Rothman RB Chronic morphine increases mu-opiate receptor binding in rat brain: a quantitative autoradiographic study Brain Res 1989;477:382 386 Cain DP, Corcoran ME Epileptiform effects of met-enkephalin, betaendorphin and morphine: kindling of generalized seizures and potentiation of epileptiform effects by handling Brain Res 1985;338:327 336 Deransart C, Marescaux C, Depaulis A Involvement of nigral glutamatergic inputs in the control of seizures in a genetic model of absence epilepsy in the rat Neuroscience 1996;71:721 728 Deransart C, Vercueil L, Marescaux C, Depaulis A The role of basal ganglia in the control of generalized absence seizures Epilepsy Res 1998;32:213 223 Edwards HE, Burnham WM, MacLusky NJ Testosterone and its metabolites affect afterdischarge thresholds and the development of amygdala kindled seizures Brain Res 1999;838:151 157 Fáber J Epilepsie a epileptózy Praha: Maxdorf-Jessenius, 1995 Finnegan LP Effects of maternal opiate abuse on the newborn Fed Proc 1985;44:2314 2317

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 7 2003 ÈÍSLO 3 Pøehledné èlánky Frenk H, McCarty BC, Liebeskind JC Different brain areas mediate the analgesic and epileptic properties of enkephalin Science 1978;200:335 337 Frenk H, Watkins LR, Mayer DJ Differential behavioral effects induced by intrathecal microinjection of opiates: comparison of convulsive and cataleptic effects produced by morphine, methadone, and D-Ala2-methionineenkephalinamide Brain Res 1984;299:31 42 Gale K Subcortical structures and pathways involved in convulsive seizure generalization J Clin Neurophysiol 1992;9:264 277 Garant DS, Gale K Infusion of opiates into substantia nigra protects against maximal electroshock seizures in rats J Pharmacol Exp Ther 1985;234:45 48 Gilbert PE, Martin WR Antagonism of the convulsant effects of heroin, d-propoxyphene, meperidine, normeperidine and thebaine by naloxone in mice J Pharmacol Exp Ther 1975;192:538 541 Goddard GV Development of epileptic seizures through brain stimulation at low intensity, 1967;204:1020 1021 Goodman RR, Snyder SH, Kuhar MJ, Young WS, 3rd Differentiation of delta and mu opiate receptor localizations by light microscopic autoradiography Proc Natl Acad Sci U S A 1980;77:6239 6243 Hahn EF, Fishman J Castration affects male rat brain opiate receptor content Neuroendocrinology 1985;41:60 63 Henriksen SJ, Bloom FE, McCoy F, Ling N, Guillemin R Beta-Endorphin induces nonconvulsive limbic seizures Proc Natl Acad Sci USA 1978;75:5221 5225 Kellogg CK Benzodiazepines and the developing nervous system: laboratory findings and clinical implications In: Zagon IS, Slotkin TA (Eds ), Benzodiazepines and the developing nervous system: laboratory findings and clinical implications San Diego: Academic Press 1992;283 321 Lee PH, Obie J, Hong JS Opioids induce convulsions and wet dog shakes in rats: mediation by hippocampal mu, but not delta or kappa opioid receptors J Neurosci 1989;9:692 697 Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ Autoradiographic differentiation of mu, delta, and kappa opioid receptors in the rat forebrain and midbrain J Neurosci 1987;7:2445 2464 Meldrum BS, Corsellis JAN Epilepsy In: Adams JH, Corsellis JA, Duchen LW, eds Epilepsy London: John Wiley and Sons 1984;921 950 Mody I, Otis TS, Staley KJ, Kohr G The balance between excitation and inhibition in dentate granule cells and its role in epilepsy Epilepsy Res Suppl 1992;9:331 339 Morrell MJ Epilepsy in women: the science of why it is special Neurology 1999;53:S42 48 Navarro G, Elliot HW Electroencephalograhic characteristics of narcotic antagonists Proc West Pharm Soc 1967;10:457 460 Piva F, Limonta P, Dondi D, Pimpinelli F, Martini L, Maggi R Effects of steroids on the brain opioid system J Steroid Biochem Mol Biol 1995;53:343 348 Reibel S, Andre V, Chassagnon S, Andre G, Marescaux C, Nehlig A, Depaulis A Neuroprotective effects of chronic estradiol benzoate treatment on hippocampal cell loss induced by status epilepticus in the female rat Neurosci Lett 2000;281:79 82 Servít Z Epilepsie Praha: Avicenum, 1983 Schindler CJ, Velíšková J, Šlamberová R, Vathy I Prenatal morphine exposure alters susceptibility to bicuculline seizures in a sex- and age-specific manner Dev Brain Res 2000;121:119 122 Schindler CJ, Šlamberová R, Vathy I Prenatal morphine exposure decreases susceptibility of adult male rat offspring to bicuculline seizures Brain Res 2001;922:305 309 Schindler CJ, Šlamberová R, Vathy I Bicuculline seizure susceptibility and nigral (A) alpha(1) receptor mrna is altered in adult prenatally morphine-exposed females Psychoneuroendocrinology 2003;28:348 363 Simmons ML, Chavkin C Endogenous opioid regulation of hippocampal function Int Rev Neurobiol 1996;39:145 196 Šlamberová R, Vathy I Estrogen differentially alters NMDA- and kainateinduced seizures in prenatally morphine- and saline-exposed adult female rats Pharmacol Biochem Behav 2000;67:501 505 Šlamberová R, Velíšek L, Vathy I Prenatal morphine exposure alters N- -methyl-d-aspartate- and kainate- induced seizures in adult male rats Pharmacol Biochem Behav 2000;65:39 42 Šlamberová R, Rimanóczy Á, Riley MA, Schindler CJ, Vathy I Mu-opioid receptors in seizure-controlling brain structures are altered by prenatal morphine exposure and by male and female gonadal steroids in adult rats Brain Res Bull 2002;58:391 400 Šlamberová R, Rimanóczy Á, Bar N, Schindler CJ, Vathy I Density of muopioid receptors in the hippocampus of adult male and female rats is altered by prenatal morphine exposure and gonadal hormone treatment Hippocampus 2003;13:461 471 Snyder EW, Shearer DE, Beck EC, Dustmann RE Naloxone-induced electrographic seizures in the primate Psychopharmacology (Berl) 1980;67:211 214 Tortella FC, Echevarria E, Robles L, Mosberg HI, Holaday JW Anticonvulsant effects of mu (DAGO) and delta (DPDPE) enkephalins in rats Peptides 1988;1177 1181 Turski WA, Bortolotto ZA, Ikonomidou-Turski C, Moraes Mello LE, Cavalheiro EA, Turski L The threshold for limbic seizures in rats is decreased by intranigral morphine NIDA Res Monogr 1986;75:547 550 Vathy I, Velíšková J, Moshé SL Prenatal morphine exposure induces agerelated changes in seizure susceptibility in male rats Pharmacol Biochem Behav 1998;60:635 638 Vathy I, He HJ, Iodice M, Hnatczuk OC, Rimanóczy Á Prenatal morphine exposure differentially alters TH-immunoreactivity in the stress-sensitive brain circuitry of adult male and female rats Brain Res Bull 2000a;51:267 273 Vathy I, Rimanóczy Á, Šlamberová R Prenatal exposure to morphine differentially alters gonadal hormone regulation of delta-opioid receptor binding in male and female rats Brain Res Bull 2000b;53:793 800 Vathy I, Šlamberová R, Rimanóczy Á, Riley MA, Bar N Autoradiographic evidence that prenatal morphine exposure sex-dependently alters µ-opioid receptor densities in brain regions that are involved in the control of motivated, and reinforcing or rewarding behaviors and drugs of abuse Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27:381 393 Velíšek L, Velíšková J, Moshé SL, Vathy I Prenatal morphine exposure alters ovarian steroid hormonal regulation of seizure susceptibility Brain Res 1998;796:247 256 Velíšek L, Stanton PK, Moshé SL, Vathy I Prenatal morphine exposure enhances seizure susceptibility but suppresses long-term potentiation in the limbic system of adult male rats Brain Res 2000;869:186 193 Velíšková J, Velíšek L, Moshé SL Subthalamic nucleus: a new anticonvulsant site in the brain Neuroreport 1996;7:1786 1788 Velíšková J, Moshé SL, Vathy I Prenatal morphine exposure differentially alters seizure susceptibility in developing female rats Brain Res Dev Brain Res 1999;116:119 121 Velíšková J, Velíšek L, Galanopoulou AS, Sperber EF Neuroprotective effects of estrogens on hippocampal cells in adult female rats after status epilepticus Epilepsia 2000;41:S30 35 Wikler A, Altschul S Effects of methadone and morphine on the EEG of the dog J Pharmacol Exp Ther 1950;98:437 446 Woolley C Structural and electrophysiological effects of estradiol may increase the likelihood of seizures Epilepsia 1998;39 (Suppl 6) Woolley CS, Schwartzkroin PA Hormonal effects on the brain Epilepsia 1998;39 Suppl 8:S2 8 Woolley DE, Timiras PS The gonad-brain relationship: Effects of female sex hormones onelectroshock convulsions in the rat Endocrinology 1962;70:196 200 Yanai J, Avraham Y, Levy S, Maslaton J, Pick CG, Rogel-Fuchs Y, Zahalka EA Alterations in septohippocampal cholinergic innervations and related behaviors after early exposure to heroin and phencyclidine Brain Res Dev Brain Res 1992;69:207 214 Zimmerman DM, Leander JD Opioid antagonists: structure activity relationships NIDA Res Monogr 1990;96:50 60 193