SUPPLEMENTUM 1 ZÁŘÍ ROČNÍK 11/2005

SUPPLEMENTUM 1 ZÁŘÍ ROČNÍK 11/2005 VEDOUCÍ REDAKTOR MUDr. Jiří Masopust Transfuzní oddělení Masarykovy nemocnice, Ústí nad Labem ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA MUDr. Jan Haber, CSc. I. interní klinika 1. LF UK Praha a VFN REDAKCE ZA SPOLEČNOST PRO TRANSFUZNÍ LÉKAŘSTVÍ MUDr. Jiří Masopust hlavní redaktor pro transfuzní lékařství MUDr. Ivana Meluzínová Hematologické a transfuzní oddělení Nemocnice Boskovice MUDr. Martin Písačka Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha MUDr. Vít Řeháček Transfuzní oddělení Fakultní nemocnice, Hradec Králové MUDr. Petr Turek, CSc. Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha ZA HEMATOLOGICKOU SPOLEČNOST MUDr. Jan Haber hlavní redaktor pro hematologii MUDr. Jaroslav Čermák, CSc. Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha MUDr. Tomáš Kozák, CSc. Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha Doc. MUDr. Jan Trka, Ph. D. Laboratoř molekulární genetiky II. dětské kliniky Motol, Praha MUDr. Pavel Žák, CSc. Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice, Hradec Králové REDAKČNÍ RADA ZA SPOLEČNOST PRO TRANSFUZNÍ LÉKAŘSTVÍ MUDr. Petr Biedermann Transfuzní oddělení Nemocnice, České Budějovice MUDr. Zdenka Gašová, CSc. Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha MUDr. Jitka Kracíková Transfuzní oddělení Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha MUDr. Vladimír Kulich, Štěnovice MUDr. Josef Nedvěd Karviná Mizerov Zuzana Pospíšilová Fakultní transfuzní oddělení Všeobecné fakultní nemocnice, Praha MUDr. Walid Sireis Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie, Frankfurt am Main, Germany Prof. MUDr. Walter Stangel Hannover, Germany MUDr. Vladimír Veselý, CSc. Fakultní transfuzní oddělení Všeobecné fakultní nemocnice, Praha MUDr. Lenka Walterová Hematologické oddělení Krajské nemocnice, Liberec ZA HEMATOLOGICKOU SPOLEČNOST MUDr. Petr Cetkovský, Ph. D. Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha Prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc. Klinika hematologie Fakultní nemocnice, Olomouc RNDr. Marie Jarošová, CSc. Klinika hematologie Fakultní nemocnice, Olomouc Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha MUDr. Vladimír Koza Transplantační oddělení Fakultní nemocnice, Plzeň-Lochotín Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc. I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. II. interní klinika Fakultní nemocnice, Hradec Králové Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc. Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice, Brno-Bohunice Prof. MUDr. Jan Starý, CSc. Hematologické oddělení a Transplantační jednotka kostní dřeně II. dětské kliniky Fakultní nemocnice Motol, Praha Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Interní hemato-onkologická klinika Fakultní nemocnice, Brno-Bohunice M Y E L O M A M Y E L O M A

OBSAH Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu Doporučení vypracované Českou myelomovou skupinou, Myelomovou sekcí České hematologické společnosti a experty Slovenské republiky pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu...3 Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu Zdrojová data použitá pro Doporučení České myelomové skupiny, Myelomové sekce České hematologické společnosti a expertů Slovenské republiky pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu...12 M Y E L O M A M Y E L O M A Předplatné časopisu Transfuze a hematologie dnes hradí v roce 2005 členům České hematologické společnosti ČLS JEP a Společnost pro transfuzní lékařství ČLS JEP a společnost JANSSEN - CILAG. http://www.clsjep.cz Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2005 TRANSFUZE A HEMATOLOGIE DNES Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Sokolská 31, 120 26 Praha 2. Vedoucí redaktor MUDr. Jiří Masopust, zástupce vedoucího redaktora MUDr. J. Haber, CSc. Odpovědná redaktorka RNDr. Marie Forejtová. Tiskne: Tiskárna Prager-LD, s. r. o., Kováků 9, 150 00 Praha 5. Rozšiřuje: V ČR-Nakladatelství Olympia, a. s., Praha, do zahraničí (kromě SR) - Myris Trade s. r. o., V Štíhlách 1311/3, P.O. Box 2, 142 01 Praha 4, v SR-Mediaprint-Kappa Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, Vajnorská 137, P. O. BOX 183, 830 00 Bratislava 3, tel.: 00421/244 488 821, 00421/244 442 773, 00421/458 816, fax: 00421/244 458 819, e-mail: predplatne@abompkapa.sk. Vychází 4krát ročně. Předplatné na rok 240 Kč (340,- Sk), jednotlivé číslo 60,- Kč (85,- Sk). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel.: 296 181 805 J. Spalová, e-mail: spalova@cls.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá Inzertní oddělení ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel.: 224 266 252-3, fax: 224 266 265, e-mail: ntsinzerce@cls.cz, Registrační značka MK ČR E 7391. Rukopisy zasílejte vždy v elektronické i tištěné formě (1 výtisk) na adresy: Transfuzní tematika - jiri.masopust@mnul.cz, prim. MUDr. Jiří Masopust, Transfuzní oddělení Masarykovy nemocnice, Sociální péče 3316/12a, 401 13 Ústí nad Labem; Hematologická tematika - janhaber@quick.cz, MUDr. Jan Haber, CSc. I. Interní klinika, 1. LF UK Praha, VFN, U nemocnice 2, 128 08 Praha 2. Rukopis byl dán do výroby 15. 8. 2005. Zaslané příspěvky se nevracejí, jsou archivovány ČLS JEP. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Zpracování pro internet provádí NT Servis Praha, spol. s. r. o., u Kněžské louky 53, 130 00 Praha 3, tel.: 284 818 342-43, fax: 284 820 965, e-mail: ntservis@ntservis.cz, internet: www.ntservis.cz. 2

Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu Doporučení vypracované Českou myelomovou skupinou, Myelomovou sekcí České hematologické společnosti a experty Slovenské republiky pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu Na vytvoření tohoto doporučení se podíleli členové CMG skupiny uvedení v abecedním pořádku: Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., Interní hematoonkologická klinika, FN Brno Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc., III. interní klinika, FN Olomouc MUDr. Emília Flochová, Klinika hematológie a transfuziológie, MFN Martin MUD. Evžen Gregora, Oddělení klinické hematologie, FN Královské Vinohrady, Praha MUDr. Jaromír Gumulec, Onkologické centrum J. G. Mendela, Nový Jičín Doc. MUDr. Ján Hudeček, CSc., Klinika hematológie a transfuziológie, MFN Martin MUDr. Adriana Kafková, Klinika hematológie a onkohematológie, FN Košice MUDr. Petr Kessler, Oddělení hematologie a transfuziologie, Nemocnice Pelhřimov MUDr. Pavol Kotouček, Klinika hematológie a transfuziológie, FNsP Bratislava Prof. MUDr. Ivan Koza, DrSc., Oddelenie transplantácie kostnej drene, NOÚ Bratislava MUDr. Vladimír Koza, Hematologické oddělení, FN Plzeň MUDr. Marta Krejčí, PhD., Interní hematoonkologická klinika, FN Brno Prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc., Klinika hematológie a transfuziológie, MFN Martin MUDr. Ján Lakota, CSc., Oddelenie transplantácie kostnej drene, NOÚ Bratislava MUDr. Peter Lemež, CSc., Onkologické oddělení, Nemocnice Jihlava MUDr. Vladimír Maisnar, PhD., Oddělení klinické hematologie, FN Hradec Králové MUDr. Imrich Markuliak, Hematologické oddelenie, FNsP Banská Bystrica Doc. MUDr. Martin Mistrík, PhD., Klinika hematológie a transfuziológie, FNsP Bratislava Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., Oddělení klinické hematologie, FN Brno MUDr. Luděk Pour, Interní hematoonkologická klinika, FN Brno MUDr. Jiří Řezníček, Hematologicko-transfúzní oddělení, Nemocnice Ústí nad Orlicí MUDr. Miroslava Schützová, Hematologické oddělení, FN Plzeň MUDr. Jan Straub, I. interní klinika, VFN Praha Prof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc., III. interní klinika, FN Olomouc Doc. MUDr. Ivan Špička, CSc., I. interní klinika, VFN Praha Prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc., Klinika hematológie a onkohematológie, FN Košice MUDr. Lenka Walterová, Oddělení klinické hematologie, Nemocnice Liberec 1. Diagnostická kritéria mnohočetného myelomu, monoklonální gamapatie nejistého významu a solitárního plazmocytomu Kritéria pro stanovení diagnózy mnohočetného myelomu podle Durieho a Salmona jsou uvedena v tabulce 1 a tabulka 2 ukazuje možnost jak přehledně zapisovat tyto výsledky. Dělení na klinická podle Durieho a Salmona je uvedeno v tabulce 3. Kritéria mnohočetného myelomu podle International Myeloma Working Group jsou uvedena v tabulce 4 a na ně navazující mezinárodní prognostický index pro léčbu mnohočetného myelomu jsou v tabulce 5. Tabulka 6 obsahuje kritéria monoklonální gamapatie nejistého významu a tabulka 7 diferenciálně diagnostické poznámky. Tabulka 8 a 9 obsahuje starší a novější kritéria pro solitární plazmocytom. 2. Doporučené indikace k zahájení léčby U pacientů bez osteolytických ložisek s doutnající nebo indolentní formou mnohočetného myelomem má být léčba odložena až do doby, kdy se objeví známky progrese nemoci (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). Tito nemocní by však měli být pečlivě monitorováni ve tříměsíčních intervalech (fyzikální vyšetření, měření koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, u Bence Jonesova a nesekrečního myelomu včetně sledování hladin volných lehkých řetězců. Morfologické vyšetření kostní dřeně a radiografické zobrazení skeletu je třeba opakovat méně často než uvedená biochemická vyšetření. Indikace k opakovanému vyšetření kostní dřeně nebo k provedení kontrolních snímků skeletu se odvíjejí od případných nových příznaků nebo nálezů. Vyšetření kostní dřeně (případně radiografie skeletu) je také vhodné v případě jakéhokoliv podezření na progresi nemoci u typu oligosekrečních a nesekrečních typů mnohočetného myelomu anebo při podezření na progresi nedoprovázenou vzestupem koncentrace monoklonálního imunoglobulinu (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). 3

U pacientů s mnohočetným myelomem a radiologickým průkazem jednoho čí více kostních ložisek by měla být léčba zahájena okamžitě (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIb). MR vyšetření je přínosné u vybraných pacientů, například při nesouladu klinického nálezu a subjektivních potíží s radiografickým vyšetřením skeletu. V případné nepřítomnosti rtg ložisek a přítomnosti jednoznačného patologického nálezu na MR (kostních infiltráty) je nutno zhodnotit další nálezy a zvážit zahájení protimyelomové léčby (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Denzitometricky potvrzená závažná osteoporóza (-2,0 SD a nižší) s nálezem MR infiltrace skeletu je vysoce rizikovou situací s nutností zvážit zahájení léčby i bez detekce ložiskové osteolýzy na rentgenovém snímků (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Doporučení pro zahájení léčby je též shrnuto v tabulce 10 a v tabulce 11 jsou vyjmenovány nejvýznamnější prognostické znaky. 3. Doporučení pro iniciální léčbu 3.1 Doporučení pro podání polychemoterapeutických režimů s dominantním postavením alkylačních cytostatik Kombinovaná chemoterapie nepřináší jednoznačný prospěch z hlediska délky přežití před monoterapií melfalanem a prednisonem (stupeň doporučení A, úroveň důkazu 1a), léčba polychemoterapií má rychlejší nástup účinku, což je spojeno s rychlejším zlepšením kvality života. Kombinovanou polychemoterapii s alkylačními cytostatiky je možné použít pro pacienty, u nichž se neplánuje vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Pokud je v plánu použít polychemoterapeutický režim, doporučuje se režim ABCM, MOCCA, VMCP či jiný standardní polychemoterapeutický režim ověřený vcitovaných studiích (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). Možný přínos polychemoterapie musí vždy převážit její nežádoucí účinky obzvláště u pacientů nad 65 let. Léčba se má ukončit až 3 měsíce po dosažení fáze plató (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). Opatrnosti je třeba při podávání těchto režimů pacientům s renálním poškozením. 3.2 Doporučení pro režim VAD a jemu podobné Režim VAD a jemu podobné postupy jsou doporučovány pro indukční chemoterapii před sběrem kmenových krvetvorných buněk pro vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). VAD je vhodným režimem pro pacienty s renálním selháním a dále pro pacienty, u nichž je žádoucí rychle snížit aktivitu nemoci v případě závažné komplikace, například při hyperkalcemii, kompresivním míšním syndromu (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIb). 3.3 Doporučení pro vysoké dávky dexametazonu Vysokodávkovaný dexametazon je doporučován pro iniciální léčbu pacientů, u nichž je cytostatická léčba kontraindikována, to znamená u pacientů s těžkou pancytopenií, nebo u pacientů vyžadujících extenzivní místní radioterapii (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IIa). Tato léčba je možná u pacientů s renální insuficiencí, nelze-li použít režim VAD (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). 3.4 Doporučení pro podávání melfalanu Melfalan v monoterapii nebo s prednisonem je možno použít pro iniciální léčbu pacientů, u nichž není plánován sběr kmenových hemopoetických buněk (stupeň doporučení A, úroveň důkazu 1a). Počet neutrofilů před zahájením léčby by měl být > 1x10 9 /l a počet trombocytů > 75x10 9 /l. Dávku je nutno upravit, pokud se po léčbě objeví závažná myelotoxicita (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIb). Léčba by se měla podávat do dosažení fáze plató (paraprotein stabilní po dobu 3 měsíců), pak by měla být ukončena (stupeň doporučení A, úroveň důkazu 1b). Opatrnost je nutná u pacientů s renální insuficiencí, kde je nutno očekávat výraznější myelosupresivní účinek. Proto je vhodné zhodnotit míru myelosuprese při první aplikaci a podle ní upravit další dávku. V případě, že by prednison vedl k závažným komplikacím (dekompenzace diabetu), je vhodné podat pouze melfalan (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). Monoterapie melfalanem ve výše uvedených dávkách není vhodná pro pacienty s agresivním a komplikacemi provázeným mnohočetným myelomem, u nichž je pravděpodobné, že budou přiměřeně tolerovat polychemoterapii (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). 3.5 Doporučení pro podávání cyklofosfamidu Cyklofosfamid je vhodný pro pacienty, kteří by byli směřováni k léčbě melfalanem a prednisonem, ale jejichž počet neutrofilů nebo trombocytů je pod hladinou výše uvedenou (stupeň doporučení A, úroveň důkazu 1b). Cyklofosfamid je možné podat jedenkrát týdně v dávkách používaných v MRC léčebných protokolech (600 800 mg i.v. 1x týdně), lze však také podávat dlouhodobě perorálně (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Léčba by měla pokračovat až do dosažení fáze plató a pak být ukončena. Opatrnost je vhodná při podávání cyklofosfamidu pacientům s renální insuficiencí. Monoterapie cyklofosfamidem ve výše uvedených dávkách není vhodná pro pacienty s agresivním a komplikacemi provázeným mnohočetným myelomem, u nichž je pravděpodobné, že budou přiměřeně tolerovat polychemoterapii. 4

3.6 Doporučení pro vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací by měla být součástí primární léčebné strategie u pacienta s nově diagnostikovaným onemocněním ve věku < 65 let (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia). Pacienti ve věku 65 75 let v dobrém celkovém stavu (performance status) mohou být také vhodnými kandidáty pro tento postup s redukovanou dávkou melfalanu na 100 mg/m 2 podanou dvakrát krátce po sobě (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa), ale pro tuto věkovou skupinu se zdá využití standardních režimů s přidáním nových léků větším přínosem s menší zátěží (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). V rozhodnutí o způsobu léčby musí být zvážena všechna možná rizika a přínosy tohoto postupu u konkrétního pacienta. Pokud lze, měla by být vysokodávkovaná chemoterapie (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Neexistují data z klinických studií, která by doporučovala podávat tuto léčbu pacientům starším 70 let, pro něž melfalan a prednison zůstává standardní chemoterapií (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). Optimálním předtransplantačním režimem je melfalan 200 mg/m 2, bez celotělového ozáření (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Opakovaná (tandemová) autologní transplantace má být použita u nemocných nedosahující po první vysokodávkované chemoterapii léčebné odpovědi lepší než pokles paraproteinu > 90 % od vstupních hodnot (VGPR). Měla by být používána především v rámci klinických studií (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). V současnosti dostupné metody čištění transplantátu (purging) nejsou přínosné a proto nejsou doporučovány (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). Vysokodávkovaná chemoterapie u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance < 50 ml/min) je proveditelná, ale měla by být prováděna pouze ve specializovaných centrech (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). 3.7 Doporučení pro alogenní transplantaci Alogenní transplantace má omezenou roli v terapii mnohočetného myelomu, a to především z důvodů značné toxicity kombinované etiologie a také malého množství pacientů s myelomem, kterým lze tuto léčebnou alternativu nabídnout (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Alogenní transplantace u nemocných s mnohočetným myelomem by měly být prováděny nejlépe v rámci klinických studií (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Za možné kandidáty lze považovat pacienty ve věku do 55 let s HLA identickým sourozencem stejného pohlaví. Pacient však musí být plně obeznámen s možnými riziky tohoto postupu (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). 4. Doporučení pro podávání interferonu alfa Interferonová terapie není indikována během indukční fáze (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia). Interferon je účinný, pokud se podává jako udržovací léčba během plató fáze po klasické nebo vysokodávkované chemoterapii (úroveň důkazu Ia) ve standardní dávce 3 mil. jednotek 3x týdně s.c. Není dostatek údajů pro doporučení vhodné délky udržovací terapie. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky interferonu alfa, které snižují kvalitu života pacienta, je nutné velice pečlivě zvažovat, zda dále pokračovat v podávání interferonu, nebo tuto udržovací léčbu raději ukončit. Lékař musí neustále při této udržovací léčbě přemýšlet nad tím, co je pro pacienta skutečně větším přínosem (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Současné podávání interferonu alfa a vyšší dávky glukokortikodů dosáhlo lepších výsledků než monoterapie interferonem alfa, z obavy z komplikací navozených uvedenou dávkou glukokortikoidů však tuto udržovací léčbu uvádíme jen jako alternativu monoterapie interferonem alfa (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). 5. Doporučení pro léčbu primární refrakterní nebo relabující nemoci Nejvhodnější léčebný postup pro léčbu relapsu musí být stanoven na individuálním základě a zohledňovat délku intervalu do relapsu, věk pacienta, předchozí léčbu a další klinicky významné okolnosti. Pacientům, u nichž dojde k relapsu po dostatečně dlouhém trvání remise (nejméně 12 měsíců) je možno podat melfalan a prednison, nebo jiný polychemoterapeutický režim s cílem docílit další remise. Pokud byl použitý podobný režim, nelze čekat více než krátkodobé několikaměsíční zklidnění onemocnění a je vhodnější použít jinou účinnější léčbu, je-li dostupná (stupeň doporučení B, úroveň důkazu III). Nedojde-li po 3 cyklech k léčebné odpovědi (pokles nejméně o 25 % hladiny paraproteinu), lze považovat onemocnění za rezistentní a léčbu je nutné změnit. Nedojde-li po 6 cyklech léčby k dosažení parciální remise onemocnění (nejméně pokles o 50 % hladiny paraproteinu) měl by být změněn léčebný režim (stupeň doporučení C, úroveň důkazů IV). Léky způsobující neurotoxicitu by měly být používány velmi opatrně a v případě známek neurotoxicity být neprodleně vysazeny. V jiném případě nelze použít nové léky (thalidomid a bortezomib), které mají významnou neurotoxicitu (stupeň doporučení C, úroveň důkazů IV). Je možno velmi úspěšně opakovat léčbu zakončenou vysokodávkovanou terapií (stupeň doporučení B, úroveň důkazů IIa). Při použití vysokodávkované léčby u relapsu po konvenční primární léčbě dojde u většiny nemocných ke zklidnění onemocnění na delší dobu oproti době do prvního relapsu (stupeň doporučení B, úroveň důkazů IIa). Vpřípadě, že je první doba do relapsu onemocnění velmi krátká (12 24 měsíců) lze zvažovat i alogenní přístup (stupeň doporučení B, úroveň důkazů IIa). Zásadním požadavkem pro léčbu těchto nemocných je dobrá podpůrná léčba a profylaktická opatření zvyšující pravděpodobnost, že léčba nebude pro komplikace přerušena či zastavena, tedy opatření umožňující podání léčby v plánované délce a dávce. 5

Nové léky jako thalidomid, bortezomib (Velcade), revlimid a actimid či trioxid arseniku, jsou postupně podrobovány ověřování účinnosti u relabujících, či nově diagnostikovaných nemocných. Zatímco revlimid, actimid a arsenik patří mezi studiové léky, thalidomid je v léčbě relapsu používán již více než 6 let a bortezomib byl na základě klinických studií záhy po zahájení testování uvolněn v roce 2003 pro léčbu druhého relapsu onemocnění, v dubnu 2005 v EU pro léčbu 1. relapsu onemocnění. Účinnost obou léků je zásadním způsobem zvýšena při použití kombinovaných režimů. Proto je vhodným opatřením použít tyto léky nejméně v kombinaci s kortikoidy (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa), nelze-li využít kombinovaných režimů. Thalidomid je jedním z velmi účinných léků relapsu onemocnění s důkazy o prodloužení celkového přežití u relabujících nemocných oproti konvenční léčbě (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Jeho synergismus s kortikoidy je důvodem pro jeho podání v kombinaci s kortikoidy v průběhu indukční léčby relapsu onemocnění (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Thalidomid je teratogenní látka. Z léčby by proto měly být vyloučeny nemocné s potencionální možností otěhotnění nebo musí být provedena mimořádná bezpečnostní opatření při jeho užívání. Vyšší dávka thalidomidu (300 400 mg) by měla být podávána do dosažení maximální léčebné odpovědi a maximálně dva měsíce léčby navíc. Nedojde-li po 3 cyklech indukční léčby k léčebné odpovědi (nejméně pokles o 25 % hladiny paraproteinu), lze považovat onemocnění za rezistentní a léčbu je nutné změnit. Nedojde-li po 6 cyklech léčby k dosažení parciální remise onemocnění (nejméně pokles o 50 % hladiny paraproteinu) měl by být změněn léčebný režim (stupeň doporučení C, úroveň důkazů IV). Po ukončení indukční fáze může být thalidomid podáván jako udržovací léčba v nižší dávce. Dlouhodoběji tolerovatelnou dávkou je 50 100 mg denně. Délka podávání udržovací léčby není doposud stanovena a zpravidla se podává tolerovatelná dávka thalidomidu až do dalšího relapsu onemocnění nebo do vysazení pro nežádoucí účinky. Dávka thalidomidu musí být vždy upravena podle intenzity vedlejších účinků. Vzhledem k nebezpečnosti léku, jeho kumulativní toxicitě a řadě vedlejších účinků s nutností monitorování onemocnění, je použití léku přísně sledováno a jeho použití doporučeno ve specializovaných centrech s vysokou frekvencí nemocných a velkou zkušeností s léčbou tohoto onemocnění. Thalidomid není indikovaný v léčbě nově diagnostikovaného onemocnění. V této indikaci právě běžící klinické randomizované studie musí potvrdit přínos tohoto léku. Při použití vyšší dávky (300 400 mg) nebo kombinaci s kortikoidy a v kombinovaných režimech by mělo být vždy použito profylaktické podání nízkomolekulárního heparinu (stupeň doproučení B, síla důkazu IIa). Bortezomib (Velcade) je inhibitor proteasomu s jedinečným účinkem odlišným od jiných léků. Jde o jeden z nejúčinnějších léků současnosti u mnohočetného myelomu (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). Jeho klinické testování přineslo mimořádně dobré výsledky u pokročilých onemocnění. Je jednoznačně indikován tam, kde ostatní léčba selhala. Jeho stávající indikací je obecně léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu. Jeho toxický profil je velmi uspokojivý a doporučovanou standardní dávkou je 1,3 mg/m 2 v 21denním režimu s opakováním maximálně 8 cyklů (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Jde o lék, který má aditivní nebo i synergický účinek s dexametazonem a obecně kortikoidy. Vzhledem k nepříznivé prognóze nemocných v relapsu je doporučeno podávat bortezomib již od začátku nejlépe v kombinaci s kortikoidy, pokud není bortezomib (Velcade) začleněn do kombinovaných režimů nebo kortikoidy přidat nejpozději při 3. cyklu léčby, pokud nebylo monoterapií dosaženo parciální remise onemocnění (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Nedojde-li po 3 cyklech indukční léčby kombinovaným režimem k léčebné odpovědi (nejméně pokles o 25 % hladiny paraproteinu), lze považovat onemocnění za rezistentní a léčbu je nutné změnit. Nedojde-li po 6 cyklech léčby k dosažení parciální remise onemocnění (nejméně pokles o 50 % hladiny paraproteinu), měl by být změněn léčebný režim (stupeň doporučení C, úroveň důkazů IV). Vzhledem k ekonomické náročnosti léčby je správná indikace léku přísně sledována a jeho použití je doporučeno do specializovaných center s vysokou frekvencí nemocných a velkou zkušeností s léčbou tohoto onemocnění. Bortezomib není indikovaný v léčbě nově diagnostikovaného onemocnění, u kterého jsou klinické randomizované studie teprve zahajovány a není doposud jasné, zda bude přínosem pro primární léčbu. 6. Doporučení pro volbu chemoterapie při selhání ledvin Pro iniciální léčbu mnohočetného myelomu u pacientů s poškozenou funkcí ledvin se doporučuje režim VAD nebo samotný dexametazon (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Samotný dexametazon je možno podat okamžitě po stanovení diagnózy, dokud nebude ujasněna další strategie (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Pro léčbu prvního či druhého relapsu onemocnění lze využít thalidomid či bortezomib (Velcade), a to nejlépe v kombinaci s kortikoidy. Oba dva léky není potřeba vstupně redukovat. Je však nezbytné důsledné monitorování nežádoucích účinků a včasné snížení dávky či následně vysazení léků při jejich objevení (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Je nezbytná opatrnost při používání nesteroidních antiflogistik. Je nezbytná opatrnost při podávání morfinu, oxycodonu (Oxycontin) a i hydromorfonu (Palladone), neboť u těchto preparátů tvoří renální exkrece důležitou část jejich celkové eliminace. V případě náhlé renální insuficience se akumulují a dochází ke spavosti, zmatenosti a případně může dojít ke snížení aktivity dýchacího centra. Naproti tomu účinnost buprenorfinu (Transtec) a fentanylu (Durogesic), které existují v transdermálních formách, není zásadně závislá na funkci ledvin. 6

Výrazné kostní bolesti se doporučuje řešit časnou radioterapií. Při renální insuficienci upravit dávkování bisfosfonátů podle odstavce 17 a zvážit případnou souvislost selhání ledvin a léčby určitým typem bisfosfonátu podle jeho nefrotoxicity. Pacienti s chronickou nedostatečností ledvin a anémií by měli být léčeni rekombinantním erytropoetinem. Peritoneální dialýza je stejně účinná jako hemodialýza. Transplantace ledviny je volbou jen pro velmi malou skupinu pacientů s velmi dobrou prognózou, u nichž bylo dosaženo velmi výrazné léčebné odpovědi chemoterapií. Co se týká dalšího léčebného postupu, je možné podat vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací i u pacientů se střední až těžkou renální insuficiencí. Z dostupných údajů vyplývá, že riziko vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací je podstatně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin. Proto by tento postup měl být prováděn jen v centrech s dostatkem zkušeností se zvládáním závažných potransplantačních situací. 7. Doporučená profylaxe trombembolické nemoci (TEN) U nemocných s mnohočetným myelomem existuje zvýšené riziko trombembolické nemoci i jiných trombotických komplikací. Nejvýznamnějšími faktory, zvyšujícími dále riziko trombotických komplikací jsou (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa IIb): upoutání na lůžko a jiné získané trombofilní dispozice (vyšší věk, obezita, varikózní komplex, chronické srdeční selhání, nefrotický syndrom, akutní infekční onemocnění) žilní tromboembolismus v osobní nebo rodinné anamnéze nebo již dříve laboratorně zjištěná trombofílie, aktuálně přítomná (klinická nebo laboratorní) porucha ve smyslu hyperkoagulace centrální žilní katétr, léčba thalidomidem, pulsní léčba dexametazonem, léčba anthracykliny, komplikace onemocnění (infekce, sepse, hyperkalcémie, nefrotický syndrom, hepatopatie). Pacienti s mnohočetným myelomem upoutaní na lůžko nebo s výskytem nejméně dvou výše uvedených rizikových faktorů by měli být léčeni nízkomolekulárním heparinem (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa). Tato kritéria a potřebu profylaxe zjednodušeně naplňují všichni nemocní s aktivním onemocněním léčení kombinovaným režimem s vysokodávkovaným kortikoidem. Výjimku tvoří nemocní léčení režimy s prednisonem (např. klasický režim melfalan prednison), které samy o sobě nezvyšují riziko vzniku trombózy. Dávka LMWH je 50-100 IU/kg denně s.c., přičemž u pacientů s kumulací rizikových faktorů je doporučena dávka při horní hranici tohoto rozmezí. Dávku 100 IU/kg je možno rozdělit do dvou denních dávek. Před zahájením terapie nízkomolekulárním heparinem je nutno provést vyšetření krevního obrazu a vhodné je i základní koagulační vyšetření (APTT, INR, FBG). Je nutno respektovat kontraindikace uvedené v příbalových letácích konkrétních přípravků. Je doporučeno nepodávat nízkomolekulární heparin z důvodů profylaxe u nemocných s trombocyty pod 30x10 9 /l, nemocným s hypofibrinogenemií pod 1,0 g/l a 1,5násobným prodloužením APTT. Je nutno provést kontrolu počtu krevních destiček v prvních 14 dnech podávání nízkomolekulárního heparinu s ohledem na možnost rozvoje vzácné heparinem indukované trombocytopenie. U pacientů s významnou renální insuficiencí je nutno monitorovat léčbu vyšetřením anti-xa (odběr 3-4 hodiny po aplikaci heparinu, doporučená hladina 0,20-0,40 axa/ml). Kompresní punčochy s graduovaným tlakem mohou vybraným pacientům přinést užitek. V případě závažnější poruchy koagulace je vhodná konzultace hematologa 8. Doporučená profylaxe infekčních komplikací Profylaktické podávání antibiotik s cílem snížit četnost infekčních komplikací není při klasické chemoterapii doporučováno. U režimů s vysokým imunosuprimujícím účinkem (režimy založené na opakovaných vysokých dávkách glukokortikoidů (VAD) se doporučuje profylaxe pneumocysty cotrimoxazolem. Při standardní chemoterapii mnohočetného myelomu, například režimem VAD, není primárně profylaktické podávní antimykotik (flukonazol) standardním postupem. V případě vzniku slizniční mykózy v průběhu léčby je však vhodné podávat v dalších cyklech profylakticky antimykotikum, například flukonazolu po dobu podávání dexametazonu. Stejně tak podávání antiherpetické profylaxe (acyclovir) není standardním postupem při běžné chemoterapii. Na základě zvýšené četnosti pásového oparu v průběhu léčby bortezomibem (10 15 %) se nově doporučuje zvážit profylaktické podání antiherpetického antivirotika po dobu podávání bortezomibu (stupeň doporučení C úroveň důkazu IV). 9. Doporučení pro podávání bisfosfonátů Dlouhodobé léčebné podávání bisfosfonátů je doporučováno všem pacientům s nepochybnou diagnózou mnohočetného myelomu, nezávisle na tom, zda jsou nebo nejsou známky osteolytického postižení skeletu, a to již od klinického stadia IA podle Durieho a Salmona (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). Za účinnou léčbu lze považovat podávání perorální nebo parenterální formy klodronatu a ibandronatu, parenterální formy pamidronatu nebo zoledronatu. Klodronat lze podávat perorálně, nejnižší denní dávka jakéhokoliv preparátu klodronatu s dokumentovanou 7

účinností je 1600 mg, při dobré toleranci lze podávat i 2400 mg. Ekvivalentní nitrožilní dávka klodrontu je 900 mg i.v. infuze 1x za 14 dní. Pamidronat se podává v dávce 90 mg i.v. 1x za 3 4 týdny, případně 60 mg 1x za 14 dní (stupeň doporučení A, úroveň průkazu Ib). Zoledronat se podává v dávce 4 mg i.v. infuzi 1x za 3 4 týdny nejméně po dobu uvedenou v přívalovém letáku, pokud pracoviště z bezpečnostních důvodů nepreferuje větší objem a delší dobu infuze. Ibandronat se podává v dávce 6 mg v i. v. infuzi 1x za 3 4 týdny. Alternativou je 50 mg p.o. denně. Výběr preparátu závisí na preferenci pacienta a lékaře. Opatrnost a úprava dávek těchto preparátů je nutná při středním a závažném selhání ledvin, jak podrobně uvádí odstavec 17.4.3. Před podáním bisfosfonátů je vhodné stomatologické ošetření a provedení invazivních zákroků, jejichž provedení by bylo nezbytné v brzké budoucnosti. 10. Doporučení pro léčbu anémie Léčebný test s preparátem stimulujícím erytropoezu je na zvážení u všech nemocných se symptomatickou anémií (stupeň doporučení A, úroveň důkazu 1b). Indikce musí korespondovat s obecnou indikací pro léčbu erytropoetinem vydanou Českou hematologickou společností. Erytropoetin je indikovaný k léčbě anémie u pacientů s myelomem a chronickým renálním selháním, jak uvádí European best practice guidelines for management of anaemia in renal failure (Cameron, 1999). 11. Doporučení pro komunikaci s pacienty a jejich blízkými Diagnózu mnohočetného myelomu je třeba sdělit pacientovi v důstojném prostředí a s minimálním zpožděním, optimálně v přítomnosti nejbližších příbuzných a případně v přítomnosti ošetřující zdravotní sestry a psychologa. Nejistota obvykle stresuje pacienta a jeho rodinu ještě více nežli poznání nepříznivé skutečnosti. Pacientům a jejich příbuzným je třeba dopřát času a zodpovědět jim všechny jejich otázky, a to obvykle za několik hodin až dní po sdělení diagnózy. Po ukončení podávání základní informace se doporučuje předat pacientovi a jeho rodině písemnou informaci o léčbě a průběhu této choroby, která je sestavena tak, aby byla pochopitelná pro pacienta a jeho rodinu. Tato psaná informace by měla vést nemocnou osobu a příbuzné k adresám dalších informačních služeb. Pacienti by měli být informováni o jménech hlavních odborníků týmu, který se o pacienta stará. Plán léčby je nutno sdělit pacientovi pro něj pochopitelným způsobem a musí být stručně zapsán v dokumentaci pacienta tak, aby ostatní lékaři z dokumentace tento plán pochopili. Pacienti by měli být upozorněni na neregulované množství informací dostupných přes internet a měli by být upozorněni na pro ně vhodné stránky. Pacientovi by mělo být umožněno v případě nejistoty či pochybností, aby se seznámil s více než s jedním názorem (názorem jednoho lékaře či jednoho centra) na jeho další léčbu. Tab. 1. Kritéria mnohočetného myelomu podle Durieho a Salmona, 1975. Velká kritéria Malá kritéria 1. plazmocytom (histologie tkáně) a) v kostní dřeni 10 30 % plazmocytů 2. počet plazmocytů v kostní dřeni > 30 % b) koncentrace M-Ig nižší než v bodě 3 3. sérové koncentrace monoklonálního c) přítomna osteolytická ložiska imunoglobulinu (M-Ig): d) snížení ostatních fyziologických M-IgG > 35 g/l, imunoglobulinů M-IgA > 20 g/l, IgM < 0,5 g/l Nebo množství lehkých řetězců v moči IgA < 1,0 g/l za 24 hodin > 1 g IgG < 6,0 g/l Diagnóza mnohočetného myelomu je jasná, je-li přítomno jedno velké a jedno malé kritérium, anebo jsou-li přítomna kritéria a+b a dále kritérium c nebo d. 8

Tab. 2. Dokument na zapisování výsledků vyšetření pacienta a stanovení jeho diagnózy. Možné diagnózy: sekreční MM, solitární kostní či mimokostní plazmocytom, nesekreční MM, doutnající MM, MGUS monoclonal gammopathy of undetermined significance, jiná maligní B lymfoproliferace či zcela jiná choroba Datum Typ vyšetření Výsledek vyšetření Splněná kritéria velké malé žádné Myelogram, počet plazmocytů Histologie z ložiska ve tkáni Histologie kostní dřeně (trepanobiopsie) M imunoglobulin typu: Kvantita M-Ig v séru Kvantita M-Ig v moči Koncentrace polyklonálního Ig IgG...IgM. IgA... (kvant. vyš. imunoglobulinů) Rtg vyšetření (0 = žádné ložisko, Lebka 1 = jedno ložisko, 2 = dvě ložiska, C+Th L 3 = tři ložiska, 4 = více než 3 ložiska) humery femury nebo osteoporóza Jiné Součet malých a velkých kritérií 1. Pomocná vyš. MR Th L páteře či MR (CT) bolestivé kosti: Pokud je stanovena dg. MM nebo solitárního plazmocytomu, pokračuje vyš. s cílem stanovit klinické stadium nemoci. Pokud není splněna dg. mnohočetného myelomu, pokračují vyš.s cílem potvrdit či vyloučit jinou maligní lymfoproliferaci, po jejím vyloučení lze zvažovat dg. monoklon. gamapatie nejistého významu, viz její kritéria. Průtoková cytometrie krve a kostní dřeně vyš. periferních uzlin (palp. nebo monografie) vyš. mediastinálních a břišních uzlin (CT) histol. vyš. zvětšené uzliny vyš. s cílem průkazu depozit M-Ig v poškozeném orgánu ve formě amyloidu či v jiné Při negativitě těchto vyšetření zkonfrontovat nálezy s kritérii pro monoklonální gamapatii nejistého významu, případně zvážit přítomnost jiné nemoci asociované s monoklonální gamapatií. Diagnóza a datum stanovení: MR = magnetická rezonance, CT = počítačová tomografie Tab. 3. Stanovení klinického stadia mnohočetného myelomu podle Durieho a Salmona (1975). I. stadium Jsou splněny všechny níže uvedené podmínky: koncentrace hemoglobinu > 100 g/l ano ne koncentrace Ca do 3,0 mmol/l ano ne normální kostní struktura anebo solitární kostní ložisko plazmocytomu ano ne relativně nízká koncentrace M-Ig: a) M-IgG < 50 g/l, b) M-IgA < 30 g/l, ano ne c) exkrece lehkých řetězců v moči do 4 g/24 hodin. II. stadium Nejsou splněny podmínky prvního ani třetího stadia. ano ne III. stadium Je splněna alespoň jedna z následujících podmínek: koncentrace hemoglobinu < 85 g/l ano ne zvýšená koncentrace Ca nad 3 mmol/l ano ne více než 3 osteolytická ložiska ano ne vysoké koncentrace M-Ig: a) M-IgG > 70 g/l, b) M-IgA > 50 g/l, ano ne c) vyloučení více než 12 g lehkých řetězců moče za 24 hodiny. Subklasifikace: A kreatinin do 2 mg/dl (176,8 µmol/l) B renální insuficience s retencí dusíkatých látek, kreatinin > 2 mg/ml (176,8 µmol/l) 9

Tab. 4. Diagnostická kritéria mnohočetného myelomu podle International Myeloma Working Group, 2003. Pro diagnózu mnohočetného myelomu je nutno splnit všechna tři kritéria: 1. Počet monoklonálních plazmatických buněk v kostní dřeni je > 10 % a (nebo) biopsie kostní dřeně prokázala plazmocytom. 2. Je přítomen monoklonální imunoglobulin v krvi a (nebo) v moči 3. Je přítomná nejméně jedna dysfunkce či poškození orgánu způsobené mnohočetným myelomem: (C calcium) zvýšená hladina kalcemie nad 2,8 mmol/l či nad horní limit (R renal) renální insuficience s kreatininem nad 176,8 µmol/l (2 mg/dl ) (A anemia) anémie, hemoglobin pod 100 g/l nebo 20 g/l pod dolní limit normy (B bone) osteolytické kostní destrukce nebo osteoporóza Poznámka: tato kritéria identifikují stadium IB, II a III A i B podle Durieho Salomona. Stadium IA je těmito kritérii řazeno do doutnajícího či indolentního myelomu Četné jiné typy orgánového poškození se výjimečně mohou objevit a představovat tak indikaci k léčbě. V případě, že je prokázána souvislost s mnohočetným myelomem (gamapatií), vedou také ke stanovení diagnózy mnohočetného myelomu. Pozn. Počet mg kreatininu/dl x 88,4 = počet mmol/l Tab. 5. Mezinárodní prognostický index pro mnohočetný myelom (International Myeloma Working Group, 2003). Klinické Beta2- Albumin stadium (ISS) mikroglobulin (g/l) (mg/l) I < 3,5 35 a více II < 3,5 < 35 g/l Nebo 3,5 5,5 a albumin 35g a výše III > 5,5 Tab. 6a. Kritéria monoklonální gamapatie nejistého významu (Malpas, 1995). 1. koncentrace M-IgG v séru < 35 g/l M-IgA v séru < 20 g/l 2. exkrece lehkých řetězců močí za 24 hodin < 1 g 3. počet plazmocytů v kostní dřeni < 10 % Pro stanovení jasné diagnózy monoklonální gamapatie nejasného významu musí být splněny výše uvedené tři podmínky a dále nesmí být přítomny kostní projevy (osteolytická ložiska), jakékoliv další symptomy maligní lymfoproliferace, nesmí dojít k poškození ledvin lehkými řetězci a musí být normokalcemie. Tab. 6b. Kritéria monoklonální gamapatie nejistého významu podle IMWG 2003. Je nutno splnit všechna následující kritéria 1. koncentrace monoklonálního IgG je < 35 g/l, IgA < 20 g/l a nebo je přítomný monoklonální imunoglobulin v moči do 1 g/l. 2. Počet plazmatických buněk je do 10 % 3. Je normální plazmatická hladina kalcia, hemoglobinu a kreatininu. 4. Nejsou patrná lytická ložiska při rentgenovém zobrazení celého skeletu a (nebo) jiných zobrazovacích vyšetření, pokud jsou použita. 5. Nejsou známky amyloidózy nebo light chain deposition disease. Tab. 7. Diferenciální diagnóza monoklonální gamapatie nejistého významu a mnohočetného myelomu (Samson, D., 2001). Mnohočetný myelom Monoklonální gamapatie nejistého významu Počet plazmocytů v kostní dřeni 10 % a více v aspirátu do 10 % v aspirátu Monoklonální imunoglobulin (M-Ig) viz kritéria MM M-IgG obvykle < 20 g/l M-IgA obvykle < 10 g/l Lehké řetězce v moči > 50 % případů Vzácné Snížená tvorba imunoglobulinů > 95 % Vzácně Osteolytická ložiska Častá nepřítomná Jiné příznaky Ano Ne Anémie Častá Ne Hyperkalcemie Možná Ne Porucha funkce ledvin Možná ne* *v tomto případě záleží na definici. Neamyloidové poškození ledvin typu light chain deposition disease může vzniknout následkem tvorby lehkých řetězců benigním, ale i maligním klonem. V případě benigního klonu dochází k poškození ledvin bez dalších příznaků maligního onemocnění. Autoři guidelines zřejmě tuto jednotku nezahrnuli do MGUS, ale vyčleňují ji zvláště jako nemoc z ukládání lehkých řetězců light chain deposition disease. 10

Tab. 8. Kritéria solitárního plazmocytomu kosti (Ganjoo, R. K., Malpas, J. S., 1995). a) Před provedením léčby: Po léčbě, retrospektivní kritéria: Na rentgenovém snímku celého skeletu patrné jen jedno ložisko, Vymizení monoklonálního imunoglobulinu po lokální léčbě (exstirpaci a ozáření) Histologicky prokázaný plazmocytom z osteolytického ložiska, Normální myelogram, plazmocytů < 5 %, Nepřítomná anémie a hyperkalcemie a nepoškozené funkce ledvin, Normální anebo jen nepatrně snížené koncentrace polyklonálních Nepřítomnost monoklonálního imunoglobulinu anebo koncentrace imunoglobulinů před operací a ozářením a jejich následná normalizace. monoklonálního imunoglobulinu IgG do 35 g/l, IgA do 20 g/l a vylučování Bence-Jonesovy bílkoviny menší než 1 g za 24 hodin. Tab. 9. Doporučená kritéria solitárního kostního plazmocytomu podle IMWG 2003. Pro diagnózu solitárního plazmocytomu musí být splněny všechny uvedené podmínky. Biopticky prokázané solitární ložisko monoklonálního plazmocytomu kosti. Rentgenový snímek, MR a (nebo) PET nesmí prokazovat další ložiska. Primární solitární ložisko může být asociováno s přítomností monoklonálního imunoglobulinu v séru anebo v moči. Normální kostní dřeň, obsahující méně než 10 % klonálních plazmatických buněk. Není přítomna dysfunkce orgánu či tkáně způsobená myelomem. Tab. 10. Indikace k zahájení léčby používané ve studii CMG 2002 (Hájek, 2002). Indikace k léčbě je ve II. a III. stadiu. V I. klin. stadiu jen v případě přítomnosti 2 ze 3 níže uvedených negativních prognostických faktorů, nebo pokud je u pac. s MM sice jen jedno velké lytické ložisko, avšak dělá problémy, např. již způsobilo patologickou frakturu. Hodnotíme jako klin. stadium I s patol. frakturou. Zahájení léčby je možné v klin. stadiu I i při jiných zřejmých důvodech, které převádí onemocnění z kategorie asymptomatické do kategorie symptomatické. 1. Koncentrace hemoglobinu pod 120 g/l ano ne 2. Koncentrace M-IgG > 30 g/l anebo koncentrace M-IgA > 25 g/l ano ne 3. Počet plazmocytů v kostní dřeni > 25 % ano ne Případný pozitivní nález na MR páteře při negativním rtg skeletu Klinické stadium: posunuje pacienta do vyššího stadia, které označujeme jako II (MR) nebo III (MR) Tab. 11. Prognosticky významná vyšetření. Beta-2-mikroglobulin LD labeling index nebo počet buněk (%) v S fázi CRP Kreatinin Cytogenetika + FISH Kalcium WHO performance status Albumin 11

Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu - zdrojová data použitá pro Doporučení České myelomové skupiny, Myelomové sekce České hematologické společnosti a expertů Slovenské republiky pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu Autoři (v abecedním pořadí) Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., Interní hematoonkologická klinika, FN Brno Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc., III. interní klinika, FN Olomouc MUDr. Emília Flochová, Klinika hematológie a transfuziológie, MFN Martin MUD. Evžen Gregora, Oddělení klinické hematologie, FN Královské Vinohrady, Praha MUDr. Jaromír Gumulec, Onkologické centrum J. G. Mendela, Nový Jičín Doc. MUDr. Ján Hudeček, CSc., Klinika hematológie a transfuziológie, MFN Martin MUDr. Adriana Kafková, Klinika hematológie a onkohematológie, FN Košice MUDr. Petr Kessler, Oddělení hematologie a transfuziologie, Nemocnice Pelhřimov MUDr. Pavol Kotouček, Klinika hematológie a transfuziológie, FNsP Bratislava Prof. MUDr. Ivan Koza, DrSc., Oddelenie transplantácie kostnej drene, NOÚ Bratislava MUDr. Vladimír Koza, Hematologické oddělení, FN Plzeň MUDr. Marta Krejčí, PhD., Interní hematoonkologická klinika, FN Brno Prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc., Klinika hematológie a transfuziológie, MFN Martin MUDr. Ján Lakota, CSc., Oddelenie transplantácie kostnej drene, NOÚ Bratislava MUDr. Peter Lemež, CSc., Onkologické oddělení, Nemocnice Jihlava MUDr. Vladimír Maisnar, PhD., Oddělení klinické hematologie, FN Hradec Králové MUDr. Imrich Markuliak, Hematologické oddelenie, FNsP Banská Bystrica Doc. MUDr. Martin Mistrík, PhD., Klinika hematológie a transfuziológie, FNsP Bratislava Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., Oddělení klinické hematologie, FN Brno MUDr. Luděk Pour, Interní hematoonkologická klinika, FN Brno MUDr. Jiří Řezníček, Hematologicko-transfúzní oddělení, Nemocnice Ústí nad Orlicí MUDr. Miroslava Schützová, Hematologické oddělení, FN Plzeň MUDr. Jan Straub, I. interní klinika, VFN Praha Prof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc., III. interní klinika, FN Olomouc Doc. MUDr. Ivan Špička, CSc., I. interní klinika, VFN Praha Prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc., Klinika hematológie a onkohematológie, FN Košice MUDr. Lenka Walterová, Oddělení klinické hematologie, Nemocnice Liberec Obsah 1. Metodické postupy tvorby doporučení 2. Epidemiologie 3. Nejčastější projevy nemoci, které jsou indikací k dalšímu vyšetření 4. Vyšetření, která by měl provést obvodní (praktický) lékař u nemocných s výše uvedenými příznaky, z nichž plyne podezření na mnohočetný myelom 5. Rozsah vyšetření prováděných ve specializovaných centrech s cílem potvrdit či nepotvdit mnohočetný myelom a stanovit jeho prognózu 5.1 Hematologická vyšetření 5.2 Základní biochemická vyšetření 5.3 Speciální vyšetření bílkovin 5.4 Zobrazovací vyšetření 5.5 Morfologická a další vyšetření kostní dřeně 5.6 Význam cytogenetického vyšetření pro prognózu 6. Stanovení diagnózy a klinického stadia mnohočetného myelomu 6.1 Stanovení diagnózy 6.2 Stanovení klinického stadia 7. Optimální organizace léčby pacienta s mnohočetným myelomem definice centra, které může tyto pacienty léčit 8. Indikace k zahájení léčby 8.1 Přehled klinických zkušeností 8.2 Doporučené indikace k zahájení léčby 9. Obecné informace o léčbě mnohočetného myelomu 10. Volba úvodní chemoterapie 10.1 Polychemoterapeutické režimy založené na alkylačních cytostaticích 10.1.1 Základní charakteristika těchto režimů 10.1.2 Doporučení pro podání polychemoterapeutických režimů s dominantním postavením alkylačních cytostatik 10.1.3 Poznámka k iniciální léčbě kombinovanými režimy s alkylačními cytostatiky 10.2 Polychemoterapeutické režimy s dominantním postavením glukokortikosteroidů 10.2.1 Režim VAD (vinkristin adriamycin a dexametazon) a jemu a podobné režimy 10.2.2 Perorální idarubicin a dexametazon 10.2.3 Doporučení pro režim VAD a jemu podobné 10.2.4 Poznámky k režimu VAD a jemu podobným režimům 10.3 Vysoké dávky dexametazonu 10.3.1 Základní informace léčbě vysokými dávkami glukokortikoidů 10.3.2 Doporučení pro vysoké dávky dexametazonu 10.3.3 Poznámka k léčbě vysokými dávkami glukokortikoidů 10.4 Melfalan s nebo bez prednisonu 10.4.1 Základní informace o této léčbě 10.4.2 Doporučení pro podávání melfalanu 10.5 Cyklofosfamid s nebo bez prednisonu 10.5.1 Základní informace o monoterapii cyklofosfamidem 10.5.2 Doporučení pro podávání cyklofosfamidu v monoterapii 11. Vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací autologních kmenových buněk 11.1 Informace o vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací krvetvorné tkáně 11.2 Doporučení pro vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací 12. Alogenní transplantace krvetvorných buněk 12.1 Základní informace o léčbě s pomocí alogenní transplantace 12.2 Doporučení pro alogenní transplantaci 13. Interferon alfa - jeho místo v udržovací léčbě 12

13.1 Indukční léčba interferonem alfa 13.2 Udržovací léčba interferonem alfa 13.2.1 Interferon alfa v monoterapii 13.2.2 Kombinovaná udržovací léčbě: interferon alfa aglukokortikoidy 13.3 Nutnost monitorování vedlejších účinků interferonu alfa 13.4 Doporučení pro podávání interferonu 14. Léčení relabující, nebo refrakterní nemoci 14.1 Primárně refrakterní choroba 14.2 Relabující / progredující choroba 14.3 Nové léky v léčbě relapsu onemocnění 14.4 Thalidomid 14.5 Bortezomib (Velcade) 14.6 Volba léčebné strategie relapsu onemocnění 14.7 Doporučená profylaktická opatření u nových léků a předtransplantačních indukčních režimů s vysokodávkovaným kortikoidem 14.7.1 Profylaktická opatření pro indukční režimy s využitím vysokodávkovaného dexametazonu: 14.7.2 Profylaktická opatření pro režimy s thalidomidem 14.7.3 Specifická profylaktická opatření pro režimy s bortezomibem 14.8 Doporučení pro léčbu primární refrakterní, nebo relabující nemoci 15. Léčba pacientů se selháním funkce ledvin 15.1 Základní epidemiologické a patofyziologické informace 15.2 Iniciální léčba při renálním selhání a případné hyperkalcemii 15.3 Výběr chemoterapeutického režimu 15.3.1 Melfalan 15.3.2 Cyklofosfamid 15.3.3 Vinkristin, adriamycin a dexametazon 15.3.4 Idarubicin 15.3.5 Thalidomid 15.3.6 Bortezomib 15.3.7 Bisfosfonáty dávkování viz podkapitola 17 15.4 Doporučení pro volbu chemoterapie při selhání ledvin 16. Profylaktická opatření 16.1 Trombembolické komplikace 16.1.1 Základní informace o tromebolismu u pacientů s mnohočetným myelomem 16.1.2 Doporučená profylaxe trombembolické nemoci (TEN) 16.2 Profylaxe infekčních komplikací 17. Komplexní podpůrná léčba 17.1 Léčba infekcí u pacientů s mnohočetným myelomem 17.2 Ortopedická léčba velkých osteolytických ložisek dlouhých kostí a patolotických fraktur osového skeletu a dlouhých kostí 17.3 Radioterapie 17.3.1 Radioterapie u mnohočetného myelomu 17.3.2 Radioterapie u solitárního kostního plazmocytomu 17.4 Bisfosfonáty 17.4.1 Informace o bisfosfonátech u mnohočetného myelomu 17.4.2 Dávkování v závislosti na funkci ledvin 17.4.3 Nežádoucí účinky léčby bisfosfonátů 17.4.3.1 Gastrointestinální nežádoucí účinky 17.4.3.2 Flu like syndrom 17.4.3.3 Poškození ledvin 17.4.3.4 Osteonekróza čelisti 17.4.4 Doporučení pro podávání bisfosfonátů 17.5 Anémie 17.5.1 Anémie u mnohočetného myelomu možnosti léčby 17.5.2 Doporučená indikace erytropoezu stimulujících faktorů v ČR 17.5.3 Doporučení pro léčbu anémie 18. Informování pacienta a jeho podpora 1. Metodické postupy tvorby doporučení Práce na vytvoření tohoto dokumentu obsahovala dále uvedené standardní kroky, nutné pro vytvoření kvalitního, odborně podloženého léčebného doporučení, které odpovídá principům medicíny založené na důkazech (evidence based medicine): 1. Získání všech klíčových informací z odborné literatury o diagnostice a léčbě mnohočetného myelomu. To znamenalo vyhledat citace těchto prací v databázi Medline, dále v databázi Cochrane a také na internetu, pak získat kompletní texty těchto dokumentů, podrobně je prostudovat a provést analýzu takto získaných informací. 2. Formulování doporučení pro diagnostiku a léčbu v souhlase s informacemi získanými prostudováním veškeré literatury a ve shodě s míněním vedoucích expertů na tuto chorobu. 3. Konzultace vytvořeného dokumentu se zástupci dalších medicínských oborů, kteří se mohou podílet na jednotlivých diagnostických a léčebných postupech. 4. Návrh prvního vydání byl předložen k diskusi členům České myelomové skupiny v září 2002. Po této vnitřní oponentuře byly v dokumentu provedeny změny Tab. 12. Úrovně důkazu a stupně doporučení používané ve směrnicích (guidelines) a principech medicíny založené na důkazech (evidence based medicine). Úroveň důkazu a její definice Ia Důkaz je získán z metaanalýzy randomizovaných studií. Ib Důkaz je získán z výsledku alespoň jedné randomizované studie. IIa Důkaz je získán alespoň z jedné dobře formulované, ale nerandomizované klinické studie, včetně studií II. fáze a takzvaných case control study. IIb Důkaz je získán alespoň z jedné, dobře formulované experimentální studie, ale i studií založených na pouhém pozorování. III Důkaz je získán z dobře formulované, neexperimentální popisné studie. Do této kategorie jsou zahrnuty také důkazy získané z metaanalýz a z jednotlivých randomizovaných studií, které však byly zveřejněny pouze formou abstraktu a nikoliv jako publikace in extenso. IV Důkazy založené na mínění skupiny expertů a / nebo na klinické zkušenosti respektovaných autorit. Stupně doporučení a jejich definice A Doporučení založeno alespoň na jedné randomizované klinické studii, tedy založené na důkazu typu Ia nebo Ib. B Doporučení je založeno na dobře vedené studii, která však nemá charakter randomizované studie zkoumající předmět doporučení. Doporučení je tedy založeno na důkazu typu IIa, IIb, III C Doporučení založené na mínění kolektivu expertů, tedy na základně důkazu typu IV. 13

(reakce na připomínky k této první prezentaci). Návrh druhého vydání byl předložen k diskusi v srpnu 2005. 5. Definitivní verze prvního vydání byla zkompletována 11. 4. 2003, druhého vydání v září 2005. 6. Třetí přepracování je plánováno na rok 2007 2008. 7. Průběžné změny budou prezentovány na webových stránkách České myelomové skupiny Předložené doporučení bylo vypracováno na základech medicíny založené na důkazech s cílem popsat všechny klíčové oblasti léčby této nemoci. Informace (důkazy či průkazy), z nichž autoři tohoto doporučení vycházejí, byly rozděleny do standardních kategorií, které uvádí tabulka 12. Od úrovně jednotlivých důkazů se odvíjí stupeň doporučení. Podrobné chemoterapeutické protokoly a dávkování cytostatik dokument neuvádí, neboť tyto podrobnosti by přesahovaly jeho zamýšlený rozsah. Léčebná schémata jsou publikována v citované literatuře a vytváření podrobných protokolů pro podávání citovaných léčebných schémat je věcí každého centra. 2. Epidemiologie Incidence mnohočetného myelomu činí v ČR 4/100 000. Přesně v roce 2000 byla incidence C90 3,8/100000 u mužů a rovněž u žen 3,8/100000. Tato informace je dostupná na adrese http://www.uzis.cz/cz/publikac/knihovna_uzis_pdf/novot2000.pdf Medián věku při stanovení diagnózy je 60 65 let. Méně než 2 % všech pacientů je ve věku do 40 let. Vyšší incidence této nemoci je v afro-karibské skupině obyvatel než u populace kavkazské. Menšina případů mnohočetného myelomu vzniká transformací z monoklonální gamapatie nejasného významu (monoclonal gammapathy of unknown (udetermined) significance MGUS), v ostatních případech jde o nově rozpoznané (vzniklé) onemocnění. 3. Nejčastější projevy nemoci, které jsou indikací k dalšímu vyšetření Mnohočetný myelom se nejčastěji ohlašuje bolestmi kostí, příznaky zhoršené funkce ledvin, anémií, případně častými azávažnými infekcemi. Na myelom je nutno pomyslet u osob s neočekávanou či novou bolestí v zádech, která spontánně neustupuje, při snižování tělesné výšky a dalších projevech osteoporózy. Vzácnějšími prvními příznaky je hyperviskozita nebo poruchy koagulace ve smylu hypoihyperkoagulace. Mnohočetný myelom se může projevovat dalšími, méně obvyklými příznaky, které jsou podrobně popsány v odborné literatuře. Někteří nemocní jsou dlouho bez projevů nemoci a diagnóza je nezřídka odhalena při náhodném vyšetření krve nebo rentgenovém vyšetření, indikovaném z jiného důvodu. Pro přehlednost shrneme příznaky mnohočetného myelomu do 5 bodů, každý z nich je důvodem k vyšetření s cílem potvrdit či nepotvrdit tuto nemoc. 1. Příznaky destrukce kostí: déletrvající, nevysvětlené bolesti páteře, obzvláště pokud jsou spojené se zmenšením tělesné výšky, nebo bolesti jiných kostí, osteoporóza, obzvláště u mužů anebo u premenopauzálních žen, symptomy odpovídající kompresi míchy nebo kompresi kořenů míšních nervů. 2. Projevy oslabené imunity a (nebo) zhoršené funkce kostní dřeně: opakované nebo dlouhodobé infekce, anémie, typicky normochromní, případně spojená s leukopenií a trombocytopenií. 3. Trvale vysoká hodnota sedimentace erytrocytů, zvýšená viskozita plazmy, případně zvýšená koncentrace celkové bílkoviny v plazmě. 4. Zhoršená funkce ledvin. 5. Hyperkalcemie. U jednotlivého pacienta je možné zjistit buď pouze jeden, nebo více příznaků současně. 4. Vyšetření, která by měl provést obvodní (praktický) lékař u nemocných s výše uvedenými příznaky, z nichž plyne podezření na mnohočetný myelom Rentgenové vyšetření skeletu v bolestivé lokalizaci (vždy před odesláním nemocného k rehabilitaci, či aplikaci obstřiků, či jiné empirické léčby). Pokud rentgenový snímek neobjasní bolest a příznaky trvají déle než měsíc, zvážit podle dalších okolností odeslání této osoby na pracoviště, kde mohou indikovat MR či CT kosti. Sedimentace erytrocytů (velmi vysoká sedimentace signalizuje mimo jiné myelom). Kompletní krevní obraz (anémie, případně trombocytopenie, případně neutropenie může být projevem myelomu). Koncentrace celkové bílkoviny a albuminu v séru (vysoká koncentrace celkové bílkoviny signalizuje myelom, nízký albumin signalizuje obecně patologický proces). Koncentrace urey, kreatininu a elektrolytů včetně kalcia v séru (zhoršení funkce ledvin signalizuje mimo jiné myelomovou ledvinu, hyperkalcemie signalizuje vysoce agresivní myelom). Běžná elektroforéza bílkovin séra (detekuje monoklonální imunoglobulin ve vyšších koncentracích). Kvantitativní vyšetření imunoglobulinů v séru (izolované zvýšení jednoho typu imunoglobulinu a snížení dalších signalizuje myelom). Vyšetření přítomnosti lehkých řetězců v moči (Bence- Jonesovy bílkoviny). Pokud jsou příznaky a některé z vyšetření potvrdí podezření, musí být nemocný člověk ihned poslán na specializované pracoviště, kde mají možnost toto podezření potvrdit. 5. Rozsah vyšetření prováděných ve specializovaných centrech s cílem potvrdit či nepotvrdit mnohočetný myelom a stanovit jeho prognózu Kompletní vyšetření, které provede specializované pracoviště s cílem potvrdit nebo nepotvrdit mnohočetný 14

myelom, by mělo obsahovat následující informace z akreditovaných laboratoří: 5.1 Hematologická vyšetření kompletní krevní obraz, sedimentace, základní koagulační vyšetření doplněné případně o vyšetření na hyperkoagulaci. Při plánování operačního zákroku je užitečná informace o agregaci trombocytů. 5.2 Základní biochemická vyšetření urea, kreatinin, Ca, Na, K, Cl, P, bilirubin, jaterní enzymy, glykemie albumin v séru celková bílkovina v séru kyselina močová kreatininová clearence (měřená nebo vypočítaná) 5.3 Speciální vyšetření bílkovin elektroforéza séra a zahuštěné moče následovaná provedením imunofixace, imunofixaci je nutno provést vždy u pacientů, u nichž je podezření na tuto chorobu a elektroforéza je negativní a to jak v moči, tak v krvi, kvantitativní denzitometrické stanovení monoklonálního imunoglobulinu, kvantitativní denzitometrické stanovení lehkých řetězců v moči, buď v náhodném vzorku moče se vztažením na koncentraci kreatininu v tomto vzorku, nebo měřené ve vzorku moče sebraného přesně za 24 hodin, kvantitativní vyšetření polyklonálních (neizotypických) imunoglobulinů, je-li zavedena metoda, lze stanovit volné lehké řetězce v séru, viskozita plazmy při celkové bílkovině nad 100 g/l či klinických projevech hyperviskozity, beta-2-mikroglobulin, LDH a C-reaktivní protein jsou prognostickými znaky, při interpretaci beta-2-mikroglobulinu nutno přihlížet k funkci ledvin. 5.4 Zobrazovací vyšetření při podezření na mnohočetný myelom patří do standardního vyšetření rentgenové vyšetření skeletu, včetně laterálních a předozadních projekcí krční, hrudní a bederní páteře, lebky, hrudníku, pánve a femurů. magnetická rezonance je esenciální pro nemocné s podezřením na kompresi míchy nebo kořenů míšních nervů, případně pro nemocné s bolestí zad a nejednoznačným výsledkem radiografického vyšetření. Magnetická rezonance má potenciál informovat o patologické infiltraci kostní dřeně a mimokostní propagaci. počítačová tomografie v cílených indikacích vyplývajících z klinického podezření nebo rentgenového snímku. CT nejpřesněji znázorňuje kostní strukturu, nerozpozná však tak dobře měkkotkáňovou infiltraci v kosti jako MR. Radionuklidové vyšetření technecium difosfátem není pro diagnózu přínosné, neboť na rozdíl od karcinomů se tato látka v myelomových osteolytických ložiscích pravidelně nevychytává (Bačovský, 2004). Radionuklidové vyšetření pomocí technecia sestamibi (MIBI) je přínosné v detekci kostních i mimokostních ložisek, pokud má pracoviště dostatečné zkušenosti v interpretaci výsledků. Principem vyšetření je vychytávání látky v myelomových mitochondriích, míra kumulace souvisí tedy s počtem buněk (Mysliveček, 2003, 2004). Radionuklidové vyšetření PET není standardním vyšetřením. Kumulace v tomto případě závisí na metabolické aktivitě buněk a je výrazně ovlivňována léčbou. Přesné indikace pro toto vyšetření se vytvářejí. Jednou z vhodných indikací je kontrola po ozáření velkého ložiska a posouzení účinnosti dávky záření, případně monitorování nemoci, kde to není možné jinou metodou (například nesekreční myelom s magnetickým kovem v těle ztěžujícím MR vyšetření). Podrobné informace o zobrazovacích možnostech jsou citovaných publikacích Ščudly, Bačovského, Myslivečka a Nekuly. 5.5 Morfologická a další vyšetření kostní dřeně Aspirát kostní dřeně výsledný počet plazmocytů (%) závisí na počtu neutrofilů z periferní krve; relativní počty plazmocytů (%) v myelogramu jsou pravidelně nižší než počty plazmocytů v histologickém preparátu. Biopsie lopaty kosti kyčelní s histologickým vyšetřením počtu plazmatických buněk a jejich klonality (kappa nebo lambda restrikce). Biopsie by měla být proveden a vždy, je-li podezření na mnohočetný myelom a přitom v myelogramu nejsou splněna kritéria nemoci (u hraničních stavů). Výhoda trepanobiopsie je možnost odběru dostatečného vzorku na další vyšetření, která přinášejí informace o prognóze. Cytogenetické vyšetření a FISH na klíčové aberace k určením prognózy 5.6 Význam cytogenetického vyšetření pro prognózu Význam stanovení jednotlivých chromozomálních abnormalit u pacientů podstupujících vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací lze považovat za prognosticky zásadní. Nález translokace t(4;14)(p16;q32) snižuje medián přežití z 44,9 na 25,5 měsíců a translokace t(14;16)(q32;q23) z 41,1 na 15,7 měsíců. Přítomnost delece 17p13 snižuje dobu přežití na 19,5 měsíce oproti 50 měsícům u pacientů bez nálezu delece. Fonseca, et al. názorně ukázali rozdílné hodnoty počtu měsíců přežití při výskytu translokace (11;14)(q13;q32) 51,0 měsíců, změn chromozomu č. 13 43,3 měsíce a kombinace změn t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) a delece v oblasti 17p13 24,7 měsíců (Fonseca, 2005). Tyto nálezy potvrdili francouzští kolegové na velkém souboru nemocných (Avet-Loiseau, 2005). Podle nejnovějších poznatků týkajících se prognózy mnohočetného myelomu nabývají velkého významu změny spodních ramének 1. chromozomu, zejména genu CKS1B vyskytující se v oblasti 1q21 (Shaughnessy, 2004). Toto pozorování je nutné považovat za doposud neověřené. Nejnovější poznatky definují na základě cytogenetické 15

Tab. 13. Prognostické indikátory (upraveno podle Fonseca, 2004). Nepříznivá prognóza Příznivá prognóza Cytogenetika t(4;14) a t(14;16) t(11;14) hypodiploidie hyperdiploidie -13 a -17p13 normální chromozom č.13 a 17 Abnormální karyotyp normální karyotyp Klinické a biologické projevy uvedených cytogenetických typů nižší věk vyšší věk vysoké PCLI nízký PCLI izotyp IgA izotyp IgG Lambda LC Kappa LC rychlá odpověď Pomalá odpověď absence kostních lézí kostní léze vysoká hladina LDH normální hladina LDH plazmoblasty LPL nebo změněná morfologie cirkulující myelomové buňky necirkulující myelomové buňky analýzy velkého počtu pacientů dva typy mnohočetného myelomu s charakteristickými biologickými a klinickými projevy, jak uvedeno v tabulce 13. První typ je charakteristický hyperdiploidií, nízkým výskytem abnormalit 13. chromozomu a rekurentních translokací chromozomu 14q32. Pacienti s tímto typem mnohočetného myelomu mají delší přežívání a vyšší expresi cyklinu D1. Při výskytu translokace t(11;14)(q13;q32) se pravděpodobná délka přežití odhaduje na 49,6 vs 38,7 měsíců bez nálezu této translokace. Druhý typ mnohočetného myelomu je reprezentován mnohočetnými chromozomálními zlomy, pseudo- nebo hypodiploidií, vysokým výskytem ztrát 13. chromozomu a rekurentních translokací chromozomu 14q32, častěji s t(4;14)(p16;q32). Uvedené charakteristiky jsou v tabulce 13. 6. Stanovení diagnózy a klinického stadia mnohočetného myelomu 6.1 Stanovení diagnózy Mnohočetný myelom je charakterizován monoklonálním imunoglobulinem, který však může být přítomen u relativně benigní jednotky (monoklonální gamapatie nejistého významu (monoclonal gammopathy of undetermined significance), ale také u dalších závažných maligních chorob: AL-amyloidózy, u B-buněčných nehodgkinských lymfomů (včetně Waldenströmovy makroglobulinemie a chronické B-lymfatické leukemie), ale i u nemaligních chorob a také u systémových chorob pojiva a jiných chronických zánětlivých stavů. Mezi mnohými zmíněnými jednotkami je kontinuální přechod. Diagnózu mnohočetného myelomu na rozdíl od velké většiny ostatních maligních chorob nelze stanovit pouze z jednoho histologického vyšetření. Vzhledem ke kontinuálnímu přechodu mezi monoklonální gamapatií nejistého významu a mnohočetným myelomem bylo nutno vytvořit klinická kritéria, jejichž cílem je arbitrárně odlišit mnohočetný myelom od monoklonální gamapatie nejistého významu a dalších stavů. Diagnóza mnohočetného myelomu je obvykle potvrzena přítomností monoklonálního imunoglobulinu (starším výrazem paraproteinu) v séru a (nebo) v moči, osteolytickými ložisky spolu s více než 10 % plazmatických buněk v kostní dřeni (Greip, 1992). V německy mluvících zemích jsou používáná Ossermanova kritéria, ve světě však nejširšího přijetí dosáhla kritéria podle Durieho a Salmona, která, ač poměrně stará, jsou stále aktuální a lze se jimi řídit (tab. 1 a 2). V roce 2003 byla vytvořena nová kritéria International Myeloma Working Group. Jejich splnění vyžaduje histologii kostní dřeně s průkazem klonality plazmocytů pomocí kappa- lambda barvení (viz tabulka 4), což je však podstatně dražší než cytologické hodnocení aspirátu kostní dřeně. Pokud je však diagnóza stanovena jednoznačně podle Durieho a Salmonových kritérií, lze považovat diagnózu za jasnou i bez splnění IMWG 2003 kritéria. Ale i přes tato kritéria však často nelze rozhodnout, zda se jedná o mnohočetný myelom, nebo o nemaligní monoklonální gamapatii nejistého významu. Pokud není diagnóza po prvním komplexním vyšetření jasná, je vhodnější ponechat diagnózu neuzavřenou a osoby s títmo nálezem pravidelně kontrolovat ve 2 3měsíčních intervalech. 6.2 Stanovení klinického stadia Podobně jako všechny maligní choroby je i mnohočetný myelom členěn do stadií, od nichž se odvíjí doporučení léčby. Do roku 2005 bylo sice publikováno mnoho systémů pro stanovení klinických stadií a vyhodnocena jejich výpovědní schopnost. V rámci standardní praxe se však nejvíce rozšířilo používání klinických stadií podle Durieho a Salmona a od roku 2003 pak stanovení klinických stadií podle IMWG. Klinická stadia podle Durieho a Salmona jsou uvedena v tabulce 3. Pro osoby, které splňují kritéria IA stadia mnohočetného myelomu podle Durieho a Salmona, se doporučují pouze pravidelné kontroly a případně léčba bisfosfonáty. Bisfosfonáty u nich sice nevedou k oddálení přechodu do symptomatického myelomu, ale jejich podávání signifikantně snižuje počet pozdějších kostních komplikací. Pro pacienty v klinickém stadiu IA nepřináší užitek okamžité zahájení klasické protinádorové léčby. Výjimkou (u nichž je vhodné zahájení léčby) jsou ti pacienti s nemocí v IA klinickém stadiu, Durieho a Salmona, kteří splňují například Faconova kritéria časné progrese (viz tab. 10). U nich je již zahájení léčby považováno za možné. Tab. 14. Doutnající a indolentní myelom podle IMWG 2003. 1. monoklonání imunoglobulin v krvi a (nebo) v moči, 2. monoklonální plazmatické buňky v aspirátu nebo v biopsii kostní dřeně, 3. nejsou splněna kritéria mnohočetného myelomu podle IMWG, MGUS nebo solitárního plazmocytomu. Poznámka: tato kritéria IMWG pro doutnající myelom se shodují s kritérii IA stadia mnohočetného myelomu podle Durieho a Salmona. 16

Pro nemocné v klinickém stadiu I, kteří jsou bez příznaků nemoci, nebo mají nevelké, stabilní postižení po dobu sledování, byl také používán termín indolentní nebo též doutnající mnohočetný myelom. Temíny indolentní a doutnající myelom, jejichž kritéria byla publikována, nemají bezprostřední praktický význam z hlediska zásadní otázky: léčit či neléčit?, protože se v obou případech jednalo o nemocné IA, kdy se doporučuje neléčit (Greipp, 1992, Malpas, 1998), (tab. 14). Klinická stadia IMWG (tab. 5) navazují na stanovení diagnózy podle kritérií IMWG (tab. 4), která mnohočetný myelom IA podle Durieho a Salmona nepovažují ještě za mnohočetný myelom. Považujeme za vhodné zde ještě jednou zdůraznit, že klinická stadia podle Durieho a Salmona mají jednak prognostický význam a jednak vyčleňují klinické stadium IA, u něhož se nepovažuje zahájení léčby za vhodné. Naproti tomu prognostická stadia IMWG jsou platná pro pacienty s mnohočetným myelomem stanoveným podle IMWG, kdy je již vždy indikována léčba. 7. Optimální organizace léčby pacienta s mnohočetným myelomem definice centra, které může tyto pacienty léčit Vedení léčby by měl zajišťovat hematolog nebo onkolog. Účinná a vysoce odborná léčba této choroby vyžaduje spolupráci lékařů mnoha specializací, neboli multidisciplinární tým, jehož členové znají všechny problémy spojené s léčbou této nemoci. Centrum, které se zabývá léčbou této choroby, musí mít dohodnutou spolupráci s dalšími obory a specialisty v rámci vlastní nebo sousední nemocnice, které uvádíme v následujícím výčtu: lůžkové zařízení erudované v řešení komplikací způsobených jak samotnou nemocí, tak komplikací jeho léčby (febrilní neutropenie, hyperkalcemie apod.), klinická patologie hodnotící nejen excise tkáně, ale i biopsie kostní dřeně, kompletní spektrum zobrazovacích metod pro vyšetření skeletu lékárna vydávající cytostatika, hemodialyzační jednotka, schopná poskytnout akutní hemodialýzu, radioterapie, neurochirurgie, ortopedie, akreditované transplantační centrum, rehabilitace. Dále považujeme za vhodné, aby toto centrum také mělo: písemné informace o nemoci pro pacienta a informace o vhodných internetových zdrojích informací pro nemocné a jejich rodiny. 8. Indikace k zahájení léčby 8.1 Přehled klinických zkušeností Chemoterapie je indikována v případě symptomatické fáze mnohočetného myelomu (klinické stadium II a III podle Durieho a Salmona), naopak není obvykle indikována u pacientů s mnohočetným myelomem klinického stadia IA a pochopitelně není již vůbec indikována u pacientů s monoklonální gamapatií nejasného významu, nebo u pacientů s doutnající nebo indolentní formou mnohočetného myelomu. Pacienti bez přítomnosti symptomů, s normální koncentrací hemoglobinu, kalcia a normální funkcí ledvin, bez osteolytických kostních ložisek (tedy pacienti klinického stadia IA) zůstávají i bez léčby stabilní po značně dlouhou dobu (tab. 3). Zahájení léčby u této skupiny pacientů bylo testováno dvěma prospektivními randomizovanými studiemi. V žádné z nich se časné zahájení léčby neukázalo prospěšným (Hjorth, 1993, Riccardi, 2000). Studie, v níž byli pacienti bez příznaků nemoci dlouhodobě sledováni, prokázala, že pacienti, kteří jsou sice bez příznaků, ale mají radiologicky prokazatelné postižení kostí (nejméně jedno lytické ložisko) mají vyšší pravděpodobnost časné progrese. Medián intervalu do progrese nemoci byl u těchto pacientů 8 měsíců (Dimopoulos, 1993, Nekula, 2003, 2004). Ve dvou studiích bylo prokázáno, že pacienti bez průkazu kostního poškození v rámci radiografického vyšetření, ale s abnormálním MR zobrazením skeletu, mají rovněž vyšší riziko časné progrese (Weber, 1997, Mariette, 1999). Prognostický význam abnormálního MR obrazu skeletu je však mnohem nižší, nežli prognostický význam abnormálního rentgenového snímku. Ve studii, kterou publikoval Mariette (1999), nebyl po 25 měsících sledování dosažen medián intervalu do progrese ani ve skupině s abnormálním MR nálezem a normálním radiografickým obrazem skeletu. Ve studii publikované Weberem, 1997 měl abnormální MR nález rozlišovací schopnost pouze u pacientů s přítomností dalších nepříznivých prognostických faktorů (vysoká koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, tvorba lehkých řetězců (Bence-Jonesova bílkovina) a podle některých, ale ne všech studií tvorba IgA typu monoklonálního imunoglobulinu. Nejčerstvější práce (Bauer, 2002) potvrzuje prognotický význam přítomnosti či nepřítomnosti MR nálezu na páteři a dále definuje celkem tři typy postižení. Pacienti se skvrnitým typem postižení typu pepře a soli (inhomogenously patchy pattern salt and pepper ) mají lepší prognózu než pacienti s fokálními nodulárními ložisky, obzvláště, pokud jejich počet přesáhl 10, zatímco pacienti s MR nálezem více než 10 nodulárních ložisek ložisek a/nebo jednoznačné difuzní infiltrace v MR obraze mají prognózu horší. Závěrem tohoto odstavce lze shrnout, že přítomnost jakéhokoliv příznaku mnohočetného myelomu (C calcium) zvýšená hladina kalcemie nad 2,8 mmol/l či nad horní limit, R renální insuficience. A anémie, hemoglobin pod 100 g/l nebo 20 g/l pod dolní limit normy a B bone, osteolytické kostní destrukce nebo osteoporóza je indikací k zahájení léčby. Zásadou je zahájit léčbu před vznikem velkého, nevratného poškození organismu, které omezuje další léčebné postupy (Ščudla, 1997, 2001). 17

8.2 Doporučené indikace k zahájení léčby U pacientů bez osteolytických ložisek s doutnající nebo indolentní formou mnohočetného myelomu má být léčba odložena až do doby, kdy se objeví známky progrese nemoci (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib). Tito nemocní by však měli být pečlivě monitorováni ve tříměsíčních intervalech (fyzikální vyšetření, měření koncentrace monoklonálního imunoglobulinu a u Bence Jonesova a nesekrečního typu myelomu sledování hladin volných lehkých řetězců vkrvi). Morfologické vyšetření kostní dřeně a radiografické zobrazení skeletu je třeba opakovat méně často než uvedená biochemická vyšetření. Indikace k opakovanému vyšetření kostní dřeně nebo k provedení kontrolních snímků skeletu se odvíjejí od případných nových příznaků nebo nálezů. Vyšetření kostní dřeně (případně radiografie skeletu) je také vhodné v případě jakéhokoliv podezření na hyposekreční progresi nemoci u oligosekrečních a nesekrečních typů mnohočetného myelomu anebo při podezření na progresi nedoprovázenou vzestupem koncentrace monoklonálního imunoglobulinu (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). U pacientů s mnohočetným myelomem a radiologickým průkazem jednoho či více kostních ložisek by měla být léčba zahájena okamžitě (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIb). MR vyšetření je přínosné u vybraných pacientů, například při nesouladu klinického nálezu a subjektivních potíží s radiografickým vyšetřením skeletu. V případně nepřítomnosti rtg ložisek a přítomnosti jednoznačného patologického nálezu na MR (kostní infiltráty) je nutno zhodnotit další nálezy a zvážit zahájení protimyelomové léčby (stupeň doporučení C, úroveň důkaz IV). Denzitometricky potvrzená závažná osteoporóza (-2,0 SD a nižší) s nálezem MR infiltrace skeletu je vysoce rizikovou situací s nutností zvážit zahájení léčby i bez detekce ložiskové osteolýzy na rentgenovém snímků (stupeň doporučení C důkaz IV). Izolovaný pozitivní nález na MIBI či PET vyšetření při negativním rtg vyšetření nelze interpretovat jako posun do vyššího klinického stadia podle Durieho a Salomona a být signálem k zahájení léčby, neboť mezi pozitivou a negativitou těchto vyšetření je široká šedá zóna. Tato vyšetření přinášejí cenné informace. Následující CT či MR, případně PET-MR fúze podezřelé lokalizace může s přihlédnutím k dalším okolnostem vést k zahájení léčby. Doporučení pro zahájení léčby je též shrnuto v tabulce 10 a v tabulce 11 jsou vyjmenovány nejvýznamnější prognostické znaky 9. Obecné informace o léčbě mnohočetného myelomu Mnohočetný myelom je ve většině případů nevyléčitelnou nemocí. Pokud je nemoc citlivá na léčbu, obvykle se dosáhne remise nemoci jejíž délka je individuálně variabilní (měsíce až roky), pak většinou následuje relaps nemoci a pokud je relaps zvládnut, dostává se pacient do druhé remise, která je obvykle kratší než remise první. Schématicky je to znázorněno na obrázku 1. Při rozhodování o léčbě je nutno plánovat léčbu komplexní, tedy jak protinádorovou, tak i podpůrnou a při zahajování iniciální léčby již přemýšlet nad tím, jak budeme postupovat v při relapsu nemoci, jaké léky zvolíme a zda si volbou iniciální léčby nezablokujeme další kroky, například použití vyšší dávky alkylačních cytostatik může (Ščudla, 2003). Obr. 1. Schéma léčby mnohočetného myelomu. Délka remisí závisí dominantně na míře agresivity nemoci, ale také na léčbě. Relaps během kratšího intervalu než 12 měsíců je považován za nepříznivý prognostický faktor. 18

V rámci pojednání o léčbě bude v následujícím textu rozebrána iniciální protinádorová léčba, postupy v průběhu remise a léčba relapsu. Možnosti protinádorové léčby z pohledu roku 2005 uvádí obrázek 2. Nad 65 let Do 65 let 19

10. Volba úvodní chemoterapie V současnosti musí lékař a pacient volit mezi následujícími možnostmi: kombinovaná chemoterapie s dominantním postavením alkylačních cytostatik. Výhodou polychemoterapie je rychlejší nástup účinku a vyšší počet léčebných odpovědí oproti monoterapii. chemoterapeutické postupy s vysokou dávkou glukokortikoidu, obsahující dále antracyklin a případně vinkristin. Nejznámější režim z této skupiny je VAD (vinkristin, adriamycin, dexametazon). Po tomto režimu lze provést sběr kmenových hemopoetických buněk z periferní krve a následující vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací. léčba melfalanem a prednisonem která byla a stále je považována za referenční standard a používána v randomizovaných klinických studiích, které hodnotí přínos nových léků u nemocných nevhodných k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací krvetvorných buněk. monoterapie melfalanem nebo cyklofosfamidem, doplněná případně o prednison. Volba úvodní léčby závisí na více faktorech (věk, celková fyzická zdatnost, splnění podmínek pro podstoupení vysokodávkované chemoterapie). Pokud je možnost zařadit pacienta do smysluplné a pro nemocného vhodné studie, může to být pro pacienta přínosem vzhledem kobvykle intenzivnějšímu léčení a sledování jeho nemoci více než je běžné při standardní léčbě. Přínosem může být také začlenění nových perspektivních léků do léčebného procesu, které se ve standardní léčbě nepoužívají. Nové léky jsou zkoušeny u nově diagnostikovaných nemocných jen v rámci klinických studií. Za zmínku stojí průběžné lepší výsledky režimu melfalan, prednison (MP) + thalidomid oproti režimu MP (Palubo, 2004) a průběžné výsledky francouzské randomizované studie IMF 99-06, kde tato kombinace (MP+ thalidomid) má lepší léčebnou odpověď jak oproti režimu MP, tak i léčbě polovičním myeloablativním režimem se 100 mg/m 2 melfalanu (2x) u starších nemocných (Facon, 2005). Nové léky mohou v průběhu dalších 3 5 let zásadně pozměnit podobu zlatého standardu pro léčbu nově diagnostikovaných onemocnění, zvláště pak u starších nemocných. Do té doby však je nejlepší používat současný zlatý standard a případně maximálně možný počet nemocných zařazovat do běžících klinických studií. 10.1 Polychemoterapeutické režimy založené na alkylačních cytostaticích 10.1.1 Základní charakteristika těchto režimů V předchozích 50 letech byly testovány různé polychemoterapeutické režimy s cílem najít režim výrazně lepší, než je zlatý standard melfalan a prednison. Tyto režimy obvykle obsahují cyklofosfamid a melfalan a dále ještě minimálně jedno, nebo více dalších cytostatik (například vinkristin, adriamycin, prednison, BCNU nebo CCNU). Tyto léčebné postupy vyžadují nitrožilní podávání a častější návštěvy nemocnice. Jsou také více toxické než monoterapie, to znamená, že ve větší míře způsobují nevolnost, zvracení, alopecii, kardiotoxické projevy, infekce). A podobně jako samotný melfalan, mohou také zhoršit či znemožnit sběr kmenových hemopoetických buněk (Tricot, 1995, Demirer, 1996, Clark, 1998). Bylo provedeno více než 20 randomizovaných studií, v nichž byly srovnávány výsledky polychemoterapeutických postupů s výsledky dosaženými perorálním podáváním melfalanu a prednisonu (Myeloma Trialists Collaborative Group, 1998). Polychemoterapeutické postupy dosahovaly v mnohých z těchto studií vyšší počet léčebných odpovědí nežli perorální léčba melfalanem a prednisonem, počet kompletních remisí se pohyboval kolem 10 %. Statisticky významné prodloužení přežití bylo dosaženo polychemoterapeutickými režimy jen ve dvou studiích. První z nich byla studie South-West Oncology Group (SWOG) používající polychemoterapie VMCP/VBAP versus melfalan a prednison (Salmon, 1983). Tento pozitivní výsledek ale nebyl potvrzen v další studii. (Osterborg, 1989, Boccadoro, 1991). Druhým úspěšným byl polychemoterapeutický režim použitý v rámci MRC-V studie. Skupina pacientů léčená režimem ABCM měla statisticky významně (p < 0,0001) delší medián přežití (32 měsíců) než pacienti ve skupině léčené melfalanem a prednisonem, kde medián činil jen 24 měsíců (MacLennan, 1992). Autoři metaanalýzy protokolů 6633 pacientů obsažených ve 27 randomizovaných studiích konstatovali, že polychemoterapie nemá za následek signifikantní prodloužení přežití jak v celé skupině analyzovaných pacientů, tak v jednotlivých prognostických podskupinách (úroveň důkazu 1a). Je však pravda, že studie MRC-V nebyla začleněna do této metaanalýzy. Je ale nepravděpodobné, aby se účinnost chemoterapie ABCM zásadním způsoben lišila od účinnosti ostatních režimů (například VMCP/VBAP) (Kelly, 1998). 10.1.2 Doporučení pro podání polychemoterapeutických režimů s dominantním postavením alkylačních cytostatik Kombinovaná chemoterapie nepřináší jednoznačný prospěch z hlediska délky přežití před monoterapií melfalanem a prednisonem (stupeň doporučení A, úroveň důkazu 1a), léčba polychemoterapií má rychlejší nástup účinku, což je spojeno s rychlejším zlepšením kvality života. Kombinovanou polychemoterapii s alkylačními cytostatiky je možné použít pro pacienty, u nichž se neplánuje vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Pokud je v plánu použití polychemoterapeutického režimu, doporučuje se režim VBMCP, ABCM, MOCCA, VMCP či jiný standardní polychemoterapeutický režim ověřený v citovaných studiích 20