Skrining karcinomu děložního hrdla T. Rešlová Porod. a gynekol. klinika LF UK a FN Hradec Králové
Epidemiologie karcinomu děložního hrdla Druhé nejčastější nádorové onemocnění žen Incidence- 493 000 nových případů/rok Mortalita-273 000 úmrtí/rok Rozvojové země 83% z nových případů Finsko 4 případy /100 000 žen/rok ČR- 20 případů/100 000 žen/rok
Primární a sekundární prevence cervikálního karcinomu Současnost a budoucnost Současnost Sekundární prevence Screening-časná detekce, diagnóza a léčba cervikálních lézí spojených s HPV infekcí Budoucnost Primární prevence Plošné užití vakcíny k prevenci vývoje vysokého stupně cervikální dysplazie a karcinomu
Podmínky úspěšného sekundárního screeningu Aplikace u významné části populace Levná metoda Dostatečná sensitivita a specificita Reprodukovatelnost Zaručení kontroly kvality Cytologie-(zaměřená na transformační zónu) základní a nezastupitelná metoda k vyhledávání abnormálních nálezů na děložním hrdle.
Interpretace cytologických nálezů Klasifikační systém pro popis cytologických stěrů Terminologie Bethesda přijetí 1988-workshop Národní institut pro výzkum rakoviny, Bethesda-Bethesda I modifikace 2001- Bethesda II-standard pro popis vaginálních/cervikálních nálezů aktualizace 2001-změny v biologii CIN
Následná diagnostikakolposkopie Hodnocení pozitivních výstupů screeningu Oddělení populace se zvýšením rizikem
Funkční screening Vysoká kvalita konvenční cytologie Dostatečné pokrytí populace Neexistuje-rozvojové země funkční-incidence ca hrdla 10/100 000 Finsko, Lucembursko, Francie,, USA Existuje nefunkční-incidence ca hrdla 15/100 000 (ČR, Slovensko, Polsko)
Hodnota screeningu cervikálního karcinomu Screening umožní průkaz cytologických abnormalit a prekanceróz Screening není prevencí příčin abnormalit (infekce onkogenními typy HPV) Pokud jsou prokázány abnormální buňky, lze zabránit progresi minitorováním a léčbou léze. Riziko vývoje cervikálního ca je 3-10x vyšší u ženy, která nepodstupuje pravidelný screening
Limity sekundárního screeningu cervikálního karcinomu Vysoká falešná negativita (20-40%) i pozitivita konvenční cytologie (20-40%) špatný odběr-62% neschopnost identifikovat atypické buňky-38% Vysoký poměr suboptimálních nátěrů (krev, zánět, subcelularita) Vysoký podíl hraničních nálezů(ascus, AGUS) Nedostatečné pokrytí populace (část není zahrnuta, nedostatečný interval) Nedostatečný management výstupů screeningu
Limity cervikálního screeninguadenokarcinom Adenokarcinom vychází z cylindrického epitelu cervikální kanálu Detekce adenokarcinomu současnými screeningovými metodami je obtížnější (kolposkopie) Jsou častější falešně negativní výsledky-pozdní detekce a léčba Adenokarcinom má horší prognózu než dlaždicobuněčný karcinom
Hledání nových metod sekundárního screeningu Cíl-zpřesnění screeningu Náhrada dosavadních metod posun ze subjektivího hodnocení (cytologie, kolposkopie) LBC-cena, výbava, zaškolení HPV-testace-posun do primární linie Náklady (USA X ČR) OC 40 X 6 USD Kolpo 300 X 2 USD HPV testace 30 X 30 USD
HPV testování Testování pro přítomnost onkogenní HPV DNA HPV positivita Nejvýznamnější rizikový faktor pro rozvoj prekancerózy, invazivního karcinomu
Etiologie karcinomu děložního hrdla Závislost výskytu na sexuálním životě Mužský faktor Onemocnění infekčního původu-přenos pohlavním stykem Harald zur Hausen-biopsie z karcinomu-průkaz HPV DNA 16 a 18 Studie případů a kontrol 1992-2004-potvrzení kauzálního vztahu HPV ke karcinomu hrdla 120 HPV-40 infikuje genitální trakt mužů a žen Multifaktorový původ
HPV-iniciátor patogeneze karcinomu hrdla Epidemiologie genitální papillomavirové infekce Široké rozšíření HPV Infikování vyšších obratlovců, není mezidruhový přenos
Klasifikace HPV typů dle karcinogenicity HR 16,18,31,33,35.39,45,51,52,56,58,59,68,73, 82 LR 6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,CP6108 Munoz N, NEJM, 348, 2003: 518-527
Podíl onkogenních typů HPV na karcinomu děložního hrdla HPV-16 a 18-70% všech cervikálních ca HPV 45 a 31-10% všech cervikálních ca HPV-16 dlaždicobb. ca HPV-18 adenoca.
Získání HPV infekce Infekce HPV-nejčastější sexuálně přenosné onemocnění 40-80% sex. aktivních lidí v průběhu života nakaženo alespoň jedním typem HPV-50% onkogenní typ HPV Závislost prevalence na populaci- 2-44% Získání HPV infekce-vazba na koitarche Incidence HPV infekce- s věkem stoupá riziko persistence 1. vrchol prevalence 20 let 2. vrchol prevalence 45-50 let (nový partner,latence?)
Přenos HPV Kontakt kůže na kůži v genitální oblastiinfikování epiteliálních tkání Penetrativní pohlavní styk není nezbytný Kondom nezajistí plnou ochranu, ale sníží riziko infekce Infikování pouze bazálních buněk epitelu průnik-mikroskopická poranění přímý kontakt v místě transformační zónykontakt dlaždicového a cylindrického epitelu
Průběh infekce HPV Přechodná, asymptomatická HPV infekce- 90% osob Doba potřebná k vyčištění- HR HPV (8-14 měsíců) x LR HPV Kompletní vymizení? Latentní fáze v bazální vrstvě? 1 milion žen s HPV infekcí 100 000 žen-vývoj dysplastických změn 8 000 žen- vývoj ca in situ 1 600 žen- vývoj invazivního cervikálního ca Cervikální karcinom je relativně málo častý projev onkogenní HPV infekce
Onkogenní HPV- iniciátor vývoje karcinomu hrdla Úloha kofaktorů v progresi HPV infekce v karcinom Počet sexuálních partnerů Nízký věk koitarche Kuřáctví Dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce JinéSTD Multiparita
Primární prevence cervikálního karcinomu -vakcinace HPV vakcíny obsahující nejvýznamnější onkogenní typy (HPV 16 a 18) by mohly zabránit vzniku 70% dlaždicobuněčných ca a až 85% adenoca. Vakcinace by mohla společně se screeningem snížit počet cervikálních karcinomů. V zemích s neexistujícím nebo nedostatečným screeningem by mohla být vakcinace jediným účinným prostředkem v prevenci cervikálního karcinomu.
Screening X Vakcinace Screening není schopen zachytit všechny prekancerózy a časná stadia karcinomu. Screening není prevencí příčiny cervikákních prekanceróz a karcinomu-persistující infekce onkogenními HPV typy. I v zemích s optimálním screeningem vakcinace dále sníží riziko karcinomu a počet abnormálních cytologických nálezů vyžadujících sledování.
Složení bivalentní vakcíny HPV-16 L1 VLP & Antigeny + AS04 HPV-18 L1 VLP = MPL + Al(OH) 3 Adjuvantní systém Silné imunogeny Zvýšení imunitní odpovědi Silná a podpořená imunitní odpověď
Nové adjuvans ASO4-kombinace aluminiového nosiče + MPL (monofosforyl lipid A) Lipid A-součást lipopolysacharidu Salmonella minessota Vysoce adjuvantní + toxický účinekmonofosforylace-minimalizace toxicitybezpečné adjuvans
Monofosforyl Lipid A (MPL) = detoxifikovaný lipopolysacharid Získáno z Salmonella minnesota 3-0-desacyl-4 monophosphoryl lipid A MPL adsorbován na Al(OH) 3 = AS04 Adjuvantní systém vyvinutý GSK
Adjuvans z latinského adjuvare=pomoci 1925 Gaston Ramon jako první prokázal, že řada látek by mohla zvýšit tvorbu protilátek Tradiční: aluminiové soli Inovace: MF59, AS04
Proč potřebujeme nové adjuvans? Indukce vyšší úrovně ochrany dlouhodobá ochrana Immunologická paměť boostabilita Komplexní povaha onemocnění např. HPV Překlenutí oslabené imunity imunosuprese Stárnutí imunitního systému
ASO4-souhrn Rychlejší, silnější, delší odpověď Lepší prezentace antigenu Navození tvorby protilátek u 100% očkovaných Efekt na humorální odpověď, stimulace imunitní odpovědi zprostředkované Th1 buňkami-podpora ochrany proti onemocnění indukovanému HPVúloha ve vyčištění virové infekce Stávající adjuvancia- indukce Th2 buňkami zprostředkované odpovědi)
Typ vakcíny a význam rozdílu hladin protilátek Není stanoven korelát séroprotekce nižší hladiny protilátek nemusí mít význam. Možný vliv hladin protilátek na dlouhodobou protektivitu a nutnost boosteru.
Předchozí klinické zkušenosti s AS04 FENDrix TM : adjuvovaný HBsAg pro užití u hemodyalizovaných pacientů; licence v EU od roku 2005 gd-as04 (Cervarix) >30,000 jedinců vakcinovaných s vakcinami obsahujícími AS04 FENDrix TM is a trade mark of the GlaxoSmithKline group of companies
AS04 v Cervarixu humánní data: protilátky V5 epitop je zacílen na HPV-16 neutralizující protilátky J4 epitop je zacílen na HPV-18 neutralizující protilátky Wilcoxon s non Parametric(p <0.05) Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24: 5937-5949
Frekvence HPV specifických paměťových B buněk 16000 12000 8000 4000 0 pre HPV16 = AS04 = [Al(OH)3] AS04 v Cervarixu humánní data: paměťové B buňky 3.6 x* den 60 den 210 Q3 3000 2000 1000 Median Q1 0 pre HPV18 2.2 x den 60 den 210 Q3 Median Q1 vakcinace Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: 5937 49 vakcinace Cervarix s obsahem AS04 indukuje vyšší výskyt paměťových B buněk * statistically significant (p <0.05, Wilcoxon s test)
Výsledky po 5.5 letech významné ochrany proti HPV-16/18 infekcím a CIN Sledované události* HPV vakcína Kontroly Účinnost vakcíny n n % 95% CI Vstupní infekce 3 66 96.1 88.1-99.2 6 měsíční persistence 0 29 100 87.9-100 12 měsíční persistence 0 14 100 72.3-100 CIN1+ 0 11 100 61.5-100 CIN2+ 0 7 100 32.7-100 *Kombinovaná analýza iniciální účinnostní studie a rozšířeného follow-up ATP analýza virologických endpoints; ITT analýza cytologických a CIN endpoints Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007
Ochrana proti cytologickým abnormalitám a CIN výsledky přesahující HPV 16 and 18* Účinnost proti sledovaným událostem nezávislým na stavu HPV DNA Sledovaná událost Vakcína Případy Kontrola Případy Účinnost vakcíny % 95% CI Odhadovaná prevalence HPV 16/18 ASCUS 106 155 38.2 20.4-52.2 20-30% 1 LSIL 51 81 41.8 16.3-59.8 20-30% 1 CIN1+ 15 32 55.2 14.9-77.5 25-30% 1 CIN2+ 5 15 67.8 6.8-90.8 50% 2 Kombinovaná analýza iniciální účinnostní studie a rozšířeného follow-up Pouze cervikální odběry; popisné, podmiňovací exaktní metody * Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007-1 Clifford et al. Cancer Epi Biom. Prev 2005; 14(5) - 2 Muñoz et al. N Engl J Med 2003; 348;6
GSK studie 001 & 007-5.5 let sledování: Další předběžný průkaz zkřížené ochrany typy 45 & 31 HPV-45 HPV-31 100 100 Percentage without infection 90 Vakcína Placebo 90 Vakcína Placebo 80 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Trvání (měsíce) Účinnost vakcíny 88.0 % (60.5-97.7) 80 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Trvání (měsíce) Účinnost vakcíny 53.5 % (14.8 75.6) Total cohort; cervical samples only Cox regression model Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007
log (ELU/ml) 10000 GSK Studie HPV-001/007 vysoké a držící HPV-16 hladiny protilátek a seropozitivity do 5.5 let 100% Anti-HPV-16 IgG Vakcína 100% 1000 99.7% 99% 99% 100% 100% 99% 98% 100% 100 10 Přirozená infekce 6% > 11 x vyšší 1 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64 HPV-001 Adapted from Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007 Měsíce sledování HPV-007
Hladiny protilátek u žen ve věkové skupině 15-55 let HPV-16 GMC EU/ml (log) 10000 1000 100 Nejméně 9ti násobně vyšší HPV-16 Studie účinnosti 15 to 25let 15 25 26 35 36 45 46 55 HPV infekce 10 0 7 12 18 39-44 51-56 63-64 měsíc Presentováno TF Schwarzem ASCO 7/2007 assay cut-off: 8 EU/ml
HPV-18 GMC EU/ml (log) 10000 1000 100 10 Hladina protilátek u žen ve věkové skupině 15-55 let Nejméně 9ti násobně vyšší HPV-18 Studie účinnosti 15 to 25let 15 25 26 35 36 45 46 55 HPV infekce 0 7 12 18 39-44 51-56 63-64 měsíc Presentováno TF Schwarzem ASCO 7/ 2007 assay cut-off: 7 EU/ml