Chemická zařízení a prostory pro výrobu API JIŘÍ KOLÍNEK Farmak a.s., Na Vlčinci 16/3, 771 17 Olomouc Jiri.kolinek@farmak.cz Základní pojmy: Léčivá látka - účinná složka léčiva, základní funkcí léčivé látky je působit svým účinkem na lidský organismus. Active Pharmaceutical Ingredient ( API ) anglický ekvivalent Správná výrobní praxe (SVP) soubor doporučení pro výrobu léků ( léčivých látek) cgood Manufacturing Praktice (cgmp) anglický ekvivalent 1. Úvod: Výrobu syntetických léčivých látek zařazujeme do kategorie chemických produktů s vysokou přidanou hodnotou. Vzhledem k určení produktů, t.j. výroba léků ( humánních, veterinárních), musí splňovat podmínky SVP.V první části přednášky je prezentován vliv těchto požadavků na vlastní výrobní prostory, ve druhé na výrobní zařízení. 2. Prostory: Prostory, ve kterých je umístěna technologie výroby API s musí svou kvalitou splňovat podmínky SVP. Úroveň uplatňování těchto požadavků se řídí jednak stupněm výrobního postupu, čím víc se blížíme k finálnímu produktu tím je uplatňování požadavků kritičtější, jednak stupněm expozice produktu okolnímu prostředí viz schéma ( následující kopie textu jsou z pokynů ISPE ) I: základní II: chráněné III: kontrolované
Poznámka k textu z pokynů ISPE: Jak plyne z předcházejícího textu, je stupeň III controlled, kontrolovaný, nejvyšší stupeň kvality výrobních prostor. V českém jazyku se používá i pojem čisté prostory. V praxi to znamená, že z hlediska stavebního se jedná o oddělený prostor, vstup a výstup osob i materiálu se realizuje přes propusti. Vzduchotechnicke jsou prostory ošetřeny tak, že vstupní vzduch je v několika stupních filtrován. Pro představu jsou tyto prostory srovnatelné s prostory operačních sálů. Kvalita se musí nepřetržitě udržovat a monitorovat.
3. Zařízení: Základní schéma technologické jednotky pro výrobu API: Výrobu API lze charakterizovat i takto: - šaržovitý, přetržitý (diskontinuální) způsob výroby, - spádové uspořádání technologických linek, - často kampaňovitý způsob výroby Podle způsobu využívání výrobní jednotky hovoříme o jednoproduktové nebo víceproduktové výrobní jednotce viz tabulka (převzato z pokynů ISPE): Způsob využití výrobní jednotky se odráží i ve způsobu uplatňování zásad SVP. U víceproduktových výrobních jednotek je nutné velkou pozornost věnovat čištění aparatury při střídání produktů. Při volbě zařízení technologických jednotek pro výrobu API je potřeba brát na zřetel opět požadavky SVP, s cílem zabránit kontaminaci produktu.
Hlavní požadavky jsou: - výběr materiálu s cílem zabránit kontaminaci produkty koroze, vyluhování přísad ( např. změkčovadla u plastů, legury u ocelí, ), - konstrukční řešení, které musí minimalizovat mrtvé prostory, nečistitelná místa, preferovat uzavřené systémy a aparáty, které umožní provádět víc technologických operací v jednom aparátu, Výrobci označují zařízení splňující požadavky SVP jako pharma design. Typický aparátový soubor můžeme znázornit schématem: Tři hlavní skupiny aparátů: - reaktory - separační zařízení ( filtry, odstředivky ) - sušárny
3.1.Reaktory: V technologiích výroby API pod pojmem reaktor rozumíme míchaný duplikovaný kotel, ve většině případů tlakové nádoby. Na obrázku je schematický průřez typickým míchaným aparátem s duplikací (duplikací rozumíme plášť vlastní nádoby reaktoru, slouží k temperování obsahu reaktoru). Hlavní části: - nádoba reaktoru dělená, nedělená - duplikace - pohon řízení otáček - míchadlo různé typy podle užití - vybavení měření teploty, měření ph,, usměrňovače toku/narážky
Materiál reaktorů: - ušlechtilé oceli - smaltované povrchy, často používané z důvodu vysoké chemické odolnosti Míchadlo je důležitou součástí reaktoru, různé pracovní režimy ( nehomogenní soustavy kapalina-kapalina, kapalina-pevná látka, kapalina-plyn ) vyžadují různá míchadla. Proto byla snaha vyvinout konstrukční systém, který by umožnil jednoduchou výměnu vlastního míchadla. Na obrázku je znázorněn metoda Cyo-Lock fy Pfaudler, založená na tepelné roztažnosti. Hřídel míchadla (dutá hřídel ) se ochladí kapalným dusíkem, pak se provede výměna míchadla. Po zahřátí na teplotu okolí (kapalný dusík se nechá samovolně vypařit) se průměr hřídele zvětší a tím se dosáhne svěrného spoje hřídel-náboj míchadla. Metoda Cryo Lock (převzato z prospektu fy Pfaudler)
Tato metoda rozšiřuje možnost použití různých typů vlastních míchadel ve smaltovaných aparátech. Typy míchadel pro Cryo Lock ( převzato z prospektu fy Pfaudler)
3,2 Separační zařízení: filtry, filtrační odstředivky 3.2.1. Filtry: 3.2.1.1. filtrační nuč Jednoduchá zařízení pro vsádkové operace. Filtrační nuče mohou pracovat podle způsobu vyvolání hnací síly filtrace jako tlakové resp.vakuové filtry. V principu se jedná o uzavřenou tlakovou nádobu, opatřenou filtračním dnem na které se vkládá filtrační přepážka. Různí výrobci řeší tento konstrukční detail různě. Podle požadavků na materiálovou odolnost se volí materiálové provedení: nerez ocel, různé ušlechtilé slitiny, např. Hastelloy, plasty. Na obr. je příklad filtrační nuče z oceli. Filtrační nuč pro čtvrtprovozní (pilot plant) použití. ( VTS Pardubice)
Filtrační nuče z olastu, nejčastěji polypropylen, se vyrábí většinou na zákázku. V ČR se výrobou zařízení pro chemický Průmysl z plastů zabývají např. společnosti ZOMAPLAST Přerov, AVT Hradec Králové 3.2.1.2. sušící filtr: Vývoj tohoto zařízení byl podmíněn tlakem na dodržení požadavků SVP. V tomto případě spojením dvou technologických o fitrace a sušení do jednoho aparátu se snížilo riziko kontaminace produktu. Další výhodou je, že tyto operace včetně o vypouštění produktu probíhají v uzavřeném režimu a tím se snižují požadavky na kvalitu prostředí viz první část přednášky. Princip sušícího filtru, jednotlivé fáze procesu filtrace a sušení jsou znázorněny na obrázku na následující straně.. Popis jednotlivých operací ( obr. postupně zleva doprava a shora dolů) : 1. napouštění suspenze 2. filtrace 3. promývání, překrytím promývacím rozpouštědlem, 4. promývání, vymíchání v promývacím rozpouštědle, 5. stlačení filtračního koláče, vytlačení promývacího rozpozštědla, 6. sušení za vakua ( promícháváním se zlepší přenos tepla do sušeného materiálu) 7. vyprazdňování, míchadlem je produkt vyhrábáván do výsypky. Konstrukce sušícího filtru umožňuje rotaci míchadla v obou směrech ( rozhrabávání koláče, vyhrabávání produktu, v opačném směru uhlazování/stlačování koláče) a dále posun míchadla nahoru a dolů. Konstrukce sušícího filtru umožňuje spuštění míchadla těsně k filtračnímu dnu při vyhrábávání zůstane minimální množství produktu v nádobě. Přesné dodržení tvaru nádoby filtru a pečlivé uložení hřídele míchadla umožní minimalizovat mezeru mezi ramenem míchadla a stěnou nádoby zase minimalizuje nemíchanou vrstvu sušeného produktu.
Obr. znázorňující jednotlivé funkce sušícího filtru je převzatý z prospektu fy ROSENMUND.
Sušící filtr fy COMBER. Příklad provedení sušícího filtru podle požadavků SVP, tzv. pharma design.
Obr. převzatý z prospektu fy COGEIM. 3.2.2. Odstředivky: Filtrační odstředivky pracují na principu: suspenze je přivedena do rotujícího bubnu, na jehož perforovanou stěnu je umístěna filtrační přepážka. Působením odstředivé síly dochází k filtraci. Podle orientace osy rotace perforovaného bubnu rozlišujeme: - vertikální odstředivky - horizontální odstředivky. Konstrukce moderních odstředivek nahrazuje ruční vybírání filtračního koláče jeho automatickým vyřezáváním. Na obrázcích jsou příklady vertikální a horizontální odstředivky, v provedení podle zásad SVP ( např. odklopitelný lub odstředivky umožňující snadnou kontrolu kvality čištění ).
Vertikální odstředivka fy Robatel Horizontální odstředivka fy Robatel ( převzato z prospektu fy ROBATEL) ( převzato z prospektu fy ROBATEL)
3.3. Sušárny Rozlišujeme stacionární, skříňové sušárny a míchané sušárny 3.3.1. skříňové sušárny Podle režimu sušení rozlišujeme: 3.3.1.1. vakuové sušárny: proces sušení probíhá za sníženého tlaku, teplo se přenáší z vyhřívaných polic a duplikace skříně sušárny. Přiložené obrázky ilustrují princip vakuové skříňové sušárny a některé konstrukční principy. Obrázky jsou převzaty z prospektů fy PINK. 1- skříň sušárny 2- vyhřívané police 3- sušený materiál 4- kondenzátor odsušeného rozpouštědla 5- zásobník 6- zdroj vakua
3.3.1.2. horkovzdušné sušárny Sušení probíhá za normálního tlaku, teplo je přenášeno prostřednictvím ohřátého vzduchu. Odsušené rozpouštědlo je zpravidla regenerováno. Ilustrační obrázky jsou opět převzaté z prospektů fy PINK.
3.3.1.3. kombinované Tento způsb využívá výhody obou předcházejících: lepší přenos tepla při cirkulačním režimu a nižší teplotu sušení při vakuovém režimu. Princip: sušený materiál se vyhřeje při normálním tlaku cirkulujícím vzduchem, pak se za sníženého tlaku odsuší rozpouštědlo. Tyto cykly se opakují. Princip je znázorněn na obrázku, převzaté z prospektu fy PINK
3.3.2. míchané sušárny Pracují převážně v diskontinuálním, vsádkovém režimu ( v technologiích výroby API). Z hlediska konstrukce se používají dva hlavní typy: stacionární nádoba, v ní se otáčí míchadlo, nebo se otáčí vlastní nádoba sušárny, uvnitř může být vestavba pro zlepšení promíchávání vsádky. U obou typů se pro intenzifikaci sušení používají rozdružovače hrud/aglomerátů ( označuje se chopper, nebo lump breaker ) Sušený materiál je vyhříván přes duplikaci. Na obr. je příklad sušárny s míchadlem, obr. z prospektu fy Rossenmund
Druhý typ míchaných sušáren můžeme ilustrovat na zařízení fy Italvacuum. Jedná se o rotující nádobu ve tvaru dvojitého kuželu opatřenou duplikací, uvnitř nádoby je prachový filtr a lump breaker. Výrobce uvádí vysokou rychlost sušení a jemný produkt ( podle výrobce lump breaker částečně nahrazuje mletí) Obrázky jsou převzaté z prospektu fy Italvacuum.
Na dalším obrázku jsou zobrazeny některé detaily zařízení a je zde prezentována funkce lump breakeru. Obrázek je převzatý z prospektu fy Italvacuum.
Použitá literatura: 1) Pokyny SVP: ISPE Baseline Guide Volume 1, Active Pharmaceutical Ingredients, SUKL, VYR-32 verze 3 kapitola 3, Prostory a zařízení 2) Firemní literatura, prospekty firem: ROSENMUND, member of De Dietrich PROCESS SYSTÉM, Pfaudler Werke AG, PINK GmbH Thermosysteme, ITALVACUUM S.R.L., COMBER, ROBATEL, 3) Active Pharmaceutical Ingredients, Development, Manufactiring, and Regulation Stanley H.Nusim, Taylor & Francis Group, 2005