EPIDEMIOLOGIE A MANAGEMENT PORUCH ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

LÉKAŘSKÁ FAKULTA UNIVERSITY PALACKÉHO V OLOMOUCI EPIDEMIOLOGIE A MANAGEMENT PORUCH ŠTÍTNÉ ŽLÁZY V TĚHOTENSTVÍ Disertační práce MUDr. Aleš Skřivánek Školitel: Školitel specialista: Doc. MUDr. Marek Ľubušký, Ph.D. Doc. MUDr. Martin Procházka, Ph.D. Olomouc 2012 1

Obsah Seznam použitých zkratek... 3 Poděkování... 4 Současný stav řešené problematiky... 6 Patofyziologie poruch štítné žlázy... 6 Hypotyreóza... 6 Hypertyreóza... 7 Fyziologie tyreoidálních hormonů během embryonálního a fetálního vývoje... 9 Tyreoidální hormony v cirkulaci matky...10 Poruchy funkce štítné žlázy a těhotenství...11 Hypertyreóza...11 Hypotyreóza...11 Subklinická hypotyreóza...12 Poporodní tyreoiditida...12 Důsledky manifestní i subklinické hypotyreózy matky v těhotenství...13 Diagnostika poruch štítné žlázy v těhotenství...14 Klinická symptomatologie...14 Hodnocení laboratorních výsledků...14 Doporučení pro příjem jodu v graviditě...16 Význam screeningu poruch funkce štítné žlázy prekoncepčně a na začátku těhotenství...17 Cíle práce...20 Soubor a metodika...21 Výsledky...22 Diskuze...49 Závěr...51 Literatura...52 Vědecko-výzkumná činnost autora...60 Publikace...60 Přednášky a postery...61 Granty...64 Souhrn...65 Summary...66 Přílohy...67 2

Seznam použitých zkratek CNS ČES DM FP ft3 ft4 hcg IQ IZIP TBG TBPA TK TPOAb TRH TSH T3 T4 centrální nervový systém Česká endokrinologická společnost diabetes melitus funkční porucha volý trijódtironin volný thyroxin lidský choriový gonadotropin inteligenční kvocient Internetová zdravotní knížka thyroxine binding globulin thyroxine binding prealbumin tlak krve protilátka proti tyreoidální peroxidáze thyreotopin releasing hormon thyroideu stimulující hormon trijódthironin thyroxin 3

Poděkování Rád bych poděkoval školitelům Doc. MUDr. Markovi Ľubuškému, Ph.D. a Doc. MUDr. Martinovi Procházkovi, Ph.D., za cenné rady, podporu a pomoc v průběhu studia i při zpracování dizertační práce. Rovněž bych rád poděkoval celému pracovnímu kolektivu Porodnicko-gynekolologické kliniky Fakultní nemocnice Olomouc i G-CENTRA za pomoc při realizaci výzkumu. Prohlašuji, že jsem disertační práci napsal samostatně s využitím pouze uvedených a řádně citovaných pramenů a literatury a že práce nebyla využita v rámci jiného vysokoškolského studia či k získání jiného nebo stejného titulu. V Olomouci 20. 12. 2012.. 4

Úvod Funkční porucha štítné žlázy postihuje jedince všech věkových skupin. Ženy onemocní častěji než muži cca 6 8:1. Výskyt i charakter onemocnění je ovlivňován zásobením jodu, genetickými a imunologickými faktory a dalšími zevními vlivy včetně virů a bakterií. Po zavedení jodace soli nejsou v České republice významnější regionální rozdíly ve výskytu onemocnění. Zvýšená funkce se vyskytuje u 1 2 % dospělé populace, snížená funkce se u mladší populace diagnostikuje u cca 5 %, u žen ve věku nad 50 let již u 10 15 % [62]. Výskyt tyreopatií je vyšší u žen než u mužů (5-8:1) a významně stoupá s věkem. Přibližně stejně časté jako manifestní tyreopatie jsou jejich subklinické formy [43]. Onemocnění štítné žlázy, především asymptomatické snížení funkce, je při cíleném vyšetření diagnostikováno až u 5 % těhotných žen [63]. Neléčená snížená funkce štítné žlázy matky může mít výrazně negativní dopad jak na průběh těhotenství, tak i na vývoj plodu, především v psychomotorické oblasti. Důležitá je i identifikace žen s přítomností antityreoidálních protilátek. Tyto ženy jsou ohroženy v těhotenství prohloubením funkční poruchy a/nebo poporodní tyroiditidou. V současné době je v České republice jediným systematickým celoplošným screeningem tyreopatií novorozenecký screening hypotyreózy, jehož efektivita byla jednoznačně ověřena. Česká endokrinologická společnost (ČES) v současné době usiluje o zavedení systematického screeningu v dalších rizikových skupinách obyvatel, kam patří především těhotné a kojící ženy, ženy ve vyšším věku a nemocní s některými dalšími chorobami či léčení určitými léky [43]. ČES doporučuje zavedení preventivních vyšetření u všech těhotných žen v časné fázi gravidity jako součást prvního krevního odběru [63]. 5

Současný stav řešené problematiky Patofyziologie poruch štítné žlázy Štítná žláza produkuje hormony thyroxin (T4) a trijodthyronin (T3). Jejich syntéza je závislá na vychytávání jódu z krve. Ten je do buňky transportován pomocí tzv. jodidové pumpy. V buňce poté dochází k oxidaci jódu za pomoci enzymu peroxidázy. Při organifikaci jodu se jód naváže na bílkovinu tyreoglobulin. Na molekulu tyrosinu se váže jeden nebo dva atomy jódu a vzniká monojodthyrosin nebo dijodthyrosin. Jejich kondenzací pak vzniká thyroxin a trijodthyronin. Trijodthyronin může vzniknout i dejodací thyroxinu. Hormony T3 a T4 se po sekreci do krve rychle vážou na vazebné proteiny, a to globulin vázající thyroxin (TBG), prealbumin vázající thyroxin (TBPA) a albumin. Produkce a sekrece T3 a T4 je regulována adenohypofyzárním tyreotropním hormonem (TSH), ten pak hypothalamickým tyreoliberinem (TRH). Hlavním účinkem T3 a T4 je účinek metabolický (kalorigenní), v časných fázích vývoje navíc diferenciační a růstový. Hormony štítné žlázy zvyšují celkový metabolismus, spotřebu kyslíku a tvorbu tepla ve tkáních. Působí termoregulačně, zvyšují katabolismus lipidů a zrychlují resorpci sacharidů z gastrointestinálního traktu [105]. Hypotyreóza Mezi příčiny snížené funkce štítné žlázy patří snížený přívod jódu potravou, omezený příjem jódu buňkami štítné žlázy, nedostatek peroxidázy, poruchy tvorby tyreoglobulinu, defekt v zabudování jódu, defekt v kondenzaci tyrozinových zbytků, neschopnost uvolňovat z tyreoglobulinu tyroxin, resp. trijodthyronin nebo necitlivost cílových orgánů v důsledku receptorových defektů. Častou příčinou jsou i zánětlivá poškození štítné žlázy, méně často vzniká hypotyreóza jako důsledek nedostatku TSH nebo TRH. Nedostatek hormonů štítné žlázy má za následek pokles metabolismu a produkce tepla, s čímž souvisí i intolerance chladu. Pokles lipolýzy vede k hyperlipidemii a hypercholesterolemii s rozvojem aterosklerózy, pokles glykogenolýzy a glukoneogeneze pak k hypoglykemii. Kůže takto postižených jedinců je studená a suchá, vzniká hyperkeratóza. Snížená stimulace svaloviny gastrointestinálního traktu má za následek zácpu, nechutenství a gastroezofageální reflux. Objevují se i účinky na kardiovaskulární systém jako bradykardie, 6

snížený srdeční výdej nebo pokles systolického krevního tlaku. Klesá neuromuskulární dráživost, rozvíjí se hyporeflexie, únava, somnolence, poruchy paměti, deprese, v krajích případech až koma. Tyto projevy jsou u dospělého jedince reverzibilní. Na rozdíl od plodu, kdy nedostatek hormonů štítné žlázy může způsobit ireverzibilní poškození mozku a zpomalení růstu kostí. Vzniká tak typický obraz kretenismu. Hypertyreóza Nejvýznamnější příčinou hypertyreózy je Basedowova choroba, dále pak tumory produkující hormony štítné žlázy, záněty žlázy nebo zvýšená produkce TSH. Projevy zvýšené produkce hormonů štítné žlázy jsou v podstatě opakem symptomů při hypotyreóze. Zvyšuje se bazální metabolismus a tělesná teplota, vzniká intolerance tepla. Zvyšuje se citlivost cílových orgánů na katecholaminy, zvyšuje se srdeční výdej a tepová frekvence, často se vyskytují palpitace nebo fibrilace síní, stoupá krevní tlak. Následkem lipolýzy dochází k hypolipidemii a hypocholesterolemii, pacienti hubnou. Poruchy metabolismu glukózy vedou k poruchám gluózové tolerance, případně rozvoji diabetu. Ubývá kostní i svalové hmoty, kůže je teplá a vlhká. Stimulace střevní peristaltiky vede k průjmům, zvýšená neuromuskulární dráždivost k hyperreflexii, třesu, svalové slabosti, nervozitě a nespavosti. Mezi symptomy Basedowovi nemoci patří i exoftalmus. Symptomy hypo- i hypertyreózy přehledně shrnuje tabulka č. 1 (Tab. 1). 7

Tabulka 1 Symptomy hypotyreózy a hypertyreózy Symptomy Hypotyreóza Hypertyreóza CNS mentální retardace bradypsychie, utlumenost somnolence prodloužená reflexní doba neklid, iritabilita anxiozita, nespavost hyperkineza zkrácená reflexní doba Termoregulace hypotermie, nesnášenlivost chladu hypertermie, nesnášenlivost horka Celkové Hypoglykémie snížení metabolismu hypercholesterolémie omezení růstu, porucha diferenciace hyperglykémie zvýšení metabolismu hypocholesterolémi negativní dusíková bilance Kardiovaskulární snížený srdeční výdej pokles TK bradykardie snížení průtoku krve zvýšený srdeční výdej zvýšení TK tachykardie, palpitace zvýšení průtoku krve Gastrointestinální nechutenství, zácpa zpomalení resorpce glukózy bulimie, průjmy zrychlení resorpce glukózy Svalové slabost, hypotonie slabost, tremor Kůže suchá, chladná vlhká, teplá Hlas hrubý, chrapot měkký, tremolo Terminální stav myxedémové koma tyreotoxická krize 8

Fyziologie tyreoidálních hormonů během embryonálního a fetálního vývoje Do doby vlastní tyreoidální sekrece na konci prvního trimestru gravidity je embryo zcela závislé na dodávce T4 od matky. Od druhého trimestru tvoří štítná žláza plodu již významné množství hormonů a matka se podílí na zásobení plodu T4 jen asi 17 %. Dostatečné množství T4 je zajištěno převážně vlastní syntézou ve štítné žláze plodu, avšak mateřský T4 je i v této době nezbytný pro správný další vývoj plodu, především jeho CNS. Nezbytnou podmínkou pro dostatečnou syntézu T4 plodu je po celou dobu gravidity dostatečný přísun jódu, jehož jediným zdrojem je matka [43]. 9

Tyreoidální hormony v cirkulaci matky Fyziologii tyreoidální osy a tyreoidálních hormonů v těhotenství ovlivňuje lidský choriový gonadotropin (hcg). Jeho koncentrace plynule stoupá v prvním trimestru těhotenství a vrcholu dosahuje kolem 11. gestačního týdne, ve 4. a 5. měsíci gravidity pak postupně klesá. V této době se hcg spoluúčastní regulace syntézy tyreoidálních hormonů štítnou žlázou matky. Děje se to na základě TSH-like efektu molekuly hcg na receptorech pro TSH. Tento efekt je způsoben identickou alfa podjednotkou molekuly hcg a molekuly TSH. Zvýšení koncentrace hcg podle některých autorů může způsobit fyziologický vzestup koncentrací mateřského volného T4 a volného T3, které se vracejí do původních hodnot ve druhé polovině gravidity [43]. Velmi častou příčinou nedostatečného vzestupu tvorby T4 v prvním trimestru je také relativní nedostatek jódu v potravě matky v době zvýšených nároků. Tomu je nutno předcházet suplementací jódu v jakékoli formě (změna jídelníčku, těhotenské potravinové doplňky, tablety s jódem) tak, aby celkový příjem byl nejméně 250 µg elementárního jódu denně [61]. Vysoké koncentrace hcg bývají spojovány s hyperemesis gravidarum a jeho excesivní vzestup může velmi vzácně vyvolat i přechodnou hypertyreózu. V důsledku synergického působení hcg a TSH na TSH-receptoru dochází k přechodnému poklesu sérových koncentrací mateřského TSH. Navíc v přítomnosti relativního jódového deficitu je vzniklá hypotyroxinémie kompenzována zvýšenou dejodací T4 na T3 a prefrerenční sekrecí T3. Sérové koncentrace T3 tak zůstávají normální nebo mohou i kompenzatorně stoupat, co však pak brání principem zpětné vazby elevaci TSH a rozvoji (subklinické) hypotyreózy [71]. Hodnoty TSH tak mohou být v první polovině gravidity falešně nízké a ukazuje se, že současné normy pro populaci nebudou bezvýhradně přijatelné pro jednotlivé fáze gravidity. 10

Poruchy funkce štítné žlázy a těhotenství Výraznější funkční poruchy štítné žlázy mají jasné klinické projevy a přivedou postiženou ženu k lékaři. Většina žen s lehkou poruchou funkce štítné žlázy (podstatně častěji s hypotyreózou než hypertyreózou) nebo žen ohrožených poruchou funkce tyreoidei je asymptomatická a tudíž uniká pozornosti. Jejich počet je však nezanedbatelný a může tvořit až 5 % žen ve fertilním věku. Všechny tyto ženy by měly být identifikovány a dle potřeby léčeny [63]. Ženy s funkční poruchou štítné žlázy (častěji hypotyreózou) mívají anovulační cykly a obtížněji otěhotní. Během gravidity mají zvýšenou incidenci spontánních abortů, předčasných porodů, abrupce placenty, krvácení a bývají častěji indikovány k císařskému řezu [63]. Pokud je těhotenství diagnostikováno v průběhu léčby tyreostatiky, je nutné indikaci k ukončení těhotenství posuzovat individuálně ve spolupráci s endokrinologem a genetikem, a totéž platí pro závažné formy neléčené hypotyreózy. Hypertyreóza Hyperfunkce je v těhotenství vzácná, spíše jde o relaps, vzácněji o první vzplanutí. Pokud je diagnóza potvrzena, je indikována léčba Propycilem, který méně prochází placentou než Carbimazol. Ve 2. trimestru může nastat zklidnění choroby. V určitých situacích (potřeba vysokých dávek tyreostatika, růst strumy) je na rozhraní 2. 3. trimestru indikována tyreoidektomie. Hypotyreóza Závažný nedostatek tyreoidálních hormonů vede k ireverzibilním změnám plodu: především k poruše diferenciace nervových buněk, nedostatečnému vývoji CNS s následnou mentální retardací, ale i k dalším somatickým defektům (srdeční vady a poruchy vývoje skeletu). Mírnější deficit může vést k poruchám koncentrace, syndromu hyperaktivity nebo neurologickým deficitům. Jak již bylo řečeno, plod je do 14. až 16. týdne těhotenství závislý 11

na tyreoidálních hormonech matky. Vlastní syntéza tyreoidálních hormonů plodem začíná ve 12. - 14. gestačním týdnu, avšak i potom musí být trvale doplňována tyroxinem matky [63, 71]. Subklinická hypotyreóza Asymptomatická hypotyreóza je v graviditě diagnostikována při cíleném screeningu u 2 5 % žen. Vzhledem k závažnosti důsledků nedostatků T hormonů na psychomotorický vývoj dítěte je doporučeno provádět screening funkčních poruch (FP) před zamýšlenou koncepcí nebo alespoň v časné fázi gravidity u všech žen, zejména pak u žen se zvýšeným rizikem. Vyšetření by mělo zahrnovat stanovení TSH, FT4 a TPOAb. Patologie kteréhokoliv ukazatele má být bezodkladně konzultována s endokrinologem. Hypotyreóza (i subklinická) musí být léčena okamžitě, podle závažnosti hypotyreózy a pokud zdravotní stav dovolí plnou dávkou tyroxinu s cílem dosáhnout TSH mezi 1 2 miu /l a FT4 v horní polovině normálního pásma. Je-li již těhotná v léčbě, bývá nutné zvýšit dosavadní substituci o cca 30 %. S ohledem na závažnost důsledků FP pro průběh gravidity i pro plod patří péče o těhotné s tyreopatií do rukou endokrinologa [99, 100]. Poporodní tyreoiditida Nejen gravidita ale i poporodní období může být komplikováno nepoznanou tyreopatií. Gravidita je obdobím imunotolerance. Po porodu se však dostaví tzv. rebound fenomén, kdy se mohou aktivovat autoimunitní choroby. To je podkladem vzniku i poporodní tyroiditidy. Pokud se v důsledku zánětu uvolní hormony do oběhu, vznikne fáze hyperfunkce, po které může následovat buď hypofunkce, nebo úzdrava s normalizací funkce, anebo se plíživě rozvine hypotyreóza. Výskyt se uvádí u 2-7-15 % žen po porodu a vyvíjí se častěji u žen s vysokým titrem protilátek [80], a to až u poloviny dosud asymptomatických žen [63]. 12

Důsledky manifestní i subklinické hypotyreózy matky v těhotenství Koncem 90. let minulého století bylo publikováno několik sdělení, která jednoznačně upozornila na skutečnost, že děti matek s neléčenou subklinickou či manifestní hypotyreózou v těhotenství mají v 7-9 letech statisticky významně nižší IQ než kontrolní skupina, tj. děti hypotyreózních matek léčených substitucí a matek bez tyreopatií [34, 70, 86, 93]. Rovněž další studie prokázaly negativní korelaci mezi TSH těhotných matek a IQ jejich potomků [46]. Některé studie navíc ukázaly, že i hypotyroxinémie matky během prvního trimestru (bez ohledu na TSH) má negativní vliv na neuropsychický vývoj dítěte [86]. Děti matek s volným T4 ve 12. týdnu gravidity pod 10. percentilem měly nižší skóre psychomotorického vývoje než děti matek s vyšším volným T4 [71]. V roce 2004 Vermiglio et al. ukázali, že 70 % dětí matek trpících hypotyroxinémií jakékoliv etiologie během prvního trimestru gravidity je postiženo různými poruchami psychického vývoje, jako jsou poruchy pozornosti či hyperaktivita [111]. Z pohledu dnešních vědomostí jsou závažná i starší zjištění, že děti matek s pozitivními protilátkami proti tyreoidální peroxidáze měly v předškolním věku nižší IQ oproti dětem matek s protilátkami negativními [87] a že samotná pozitivita těchto protilátek (bez poruchy tyreoidální funkce) je spojena s vyšším rizikem spontánních potratů [27]. Riziko závažného postižení vývoje CNS z důvodu subklinické hypotyreózy matky je podle některých autorů odhadováno až na 1:1000, což je 3-4x více než u vrozené hypotyreózy [70]. Snížená funkce štítné žlázy matky může vést i ke gynekologicko-porodnickým komplikacím. U žen s hypotyreózou nejen manifestní, ale i subklinickou, je prokázána jak snížená fertilita, tak komplikace v průběhu gravidity. Vyskytuje se vyšší procento případů intrauterinního odumření plodu, spontánních potratů, předčasných porodů a preeklampsie [88]. V analýze z roku 2005 bylo u žen se subklinickou hypotyreózou 3x vyšší riziko abrupce placenty a 2x vyšší riziko předčasného porodu [19]. Naopak izolovaná hypotyroxinémie matky neměla na průběh těhotenství a porodu negativní vliv [16]. Zvýšené riziko spontánních potratů a předčasných porodů bylo popsáno u eutyreózních žen se zvýšeným titrem protilátek TPOAb, a toto riziko klesalo při podávání levothyroxinu [76]. Tato studie je dosud jedinou dokončenou intervenční studií, která 13

prokázala pozitivní vliv léčby levotyroxinem u těhotných žen se subklinickou hypotyreózou nebo eutyreózních s izolovanou pozitivitou tyreoidálních protilátek. Diagnostika poruch štítné žlázy v těhotenství Klinická symptomatologie Těhotenství významně ovlivňuje klinické příznaky. Tyreoidální symptomatologie může být těhotenstvím zastřena (únava, obstipace, otoky), ale i imitována (úbytek hmotnosti při zvracení, tachykardie). U hypotyreózy může chybět struma, zvláště při atrofické formě. Ženy však mohou vnímat tlak v oblasti tyreoidey jako důsledek zvýšených nároků na syntézu tyreoidálních hormonů ve žláze postižené chronickým zánětem. Obtíže v 1. trimestru se mohou ve 2. trimestru spontánně upravit. Subklinická porucha typickou symptomatologii nemá. Hodnocení laboratorních výsledků Organizmus těhotné ženy reaguje na zvýšenou koncentraci estrogenů větší produkcí vazebných transportních bílkovin (thyroxine binding globulin TBG) a vytvoří rovnováhu tak, aby koncentrace volného T4 (FT4) zůstala ve fyziologickém pásmu. Volné frakce nejsou zvýšením TBG ovlivněny. Zvyšuje se hladina celkového T4 a celkového T3, proto v těhotenství vyšetřujeme výhradně F T4, podle potřeby volný T3 (FT3). Normy FT4 a FT3 se u těhotných neliší od norem pro ostatní populaci. TSH může být v těhotenství ovlivněn zvýšenou koncentrací hcg může se mírně snižovat, protože hcg a TSH mají společnou alfa podjednotku [63]. Díky podobné stavbě s TSH je v počátku gravidity hcg schopno aktivovat štítnou žlázu navázáním na TSH receptor, tento jev se nazývá spillover syndrom [85]. Proto se v posledních letech vedou diskuze o nutnosti určení hraničních hodnot vyšetřovaných hormonů speciálně pro těhotné ženy. Pozitivita či zvýšené hodnoty protilátek proti peroxidáze (TPOAb) jsou markerem autoimunity a v průběhu let se většinou nemění. Vysoký titr upozorňuje na etiologii autoimunitního onemocnění. Vytipuje osoby rizikové pro možný rozvoj dystyreózy v graviditě nebo po porodu [63]. 14

Česká endokrinologická společnost doporučuje vyšetření všech žen před zamýšlenou koncepcí a nejpozději v začátcích gravidity, a to využitím 3 ukazatelů: koncentrace THS, FT4 a TPOAb. Při odchylce, v kterémkoli parametru by měl být ihned konzultován endokrinolog tak, aby byla léčba zahájena ještě v prvních týdnech gravidity [63]. Endokrinologové by měli neprodleně řešit patologické nálezy, protože právě v prvních týdnech gravidity je vývoj plodu nejvíce závislý na optimálním zásobení tyreoidálními hormony. Je-li žena pro hypotyreózu již léčena, je obvykle nutné zvýšit substituční dávku co nejdříve [3]. 15

Doporučení pro příjem jodu v graviditě Příjem jodu má být v těhotenství optimálně 250, nejvýše 500 µg denně (u žen s autoimunitním postižením maximálně 250 µg denně). Vedle běžného příjmu v potravě se doporučuje přidat jod v dávce 100 150 µg/den, tj. např. Jodid 100 1 tbl. nebo doporučená denní dávka většiny multivitaminů pro těhotné. U žen s autoimunitním postižením štítné žlázy se doporučuje podávat 50 µg jodu denně (Jodid 100 tbl.), v prvním trimestru v kombinaci s kyselinou listovou nebo přípravkem Prenatal, který neobsahuje jod. 16

Význam screeningu poruch funkce štítné žlázy prekoncepčně a na začátku těhotenství Včasná diagnóza a léčba tyreopatií v těhotenství představují účinnou prevenci jak porodnických komplikací, tak možného negativního dopadu tyreoidální dysfunkce na správný vývoj plodu. Vzhledem k relativně vysoké prevalenci tyreopatií u těhotných žen se odborné společnosti většiny světadílů opakovaně shodly na oprávněnosti zavedení systematického screeningu žen v časné fázi těhotenství nebo ještě před plánovanou koncepcí. Přesto nebylo dosud dosaženo všeobecného konsenzu, zda má být screening cílený jen na rizikové skupiny žen, vyjmenované v tabulce č. 2 (Tab. 2) [1,43], nebo má být celoplošný [55, 71, 107]. Skutečností je, že pokud by byl screening cílený jen na ženy rizikové, pak 1/3 žen s manifestní či subklinickou hypotyreózou nebude diagnostikována [107]. Z tohoto důvodu se autoři článku přiklánějí k názoru, že screening by měl být v podmínkách České republiky realizován celoplošně [43]. K ideálnímu posouzení aktuálního stavu i rizika komplikací je nutné vyšetřovat nejen sérové koncentrace TSH, ale i volného T4 a TPOAb. Každý z ukazatelů v graviditě podává pouze část informací. Z fyziologie tyreoidální osy a z citovaných prací je zřejmé, že současné normy TSH pro populaci nebudou bezvýhradně přijatelné pro jednotlivé fáze gravidity. V recentních doporučeních [1] se jako jedna z možností navrhuje přijmout tzv. trimestr-specifické normální rozmezí TSH např. podle Panesara et al.: 0,03 2,3 miu.l -1 pro 1. trimestr, 0,03 3,1 miu.l -1 pro 2. trimestr a 0,13 až 3,5 miu.l -1 pro 3. trimestr gravidity [82]. Opakovaně je zdůrazňováno, že k přesnému posouzení tyreoidální funkce v graviditě je nezbytné zohlednit i sérové koncentrace volného T4, protože některé studie ukázaly, že i izolovaná hypotyroxinémie matky (bez ohledu na TSH) má negativní vliv na psychomotorický vývoj narozených dětí [73, 85, 111]. Vyšetření protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb) podá informaci o etiologii funkční poruchy a odhalí ženy se zvýšeným rizikem rozvoje tyreopatie, které mohou být sice eufunkční, ale v graviditě nebo po porodu je porucha funkce může ohrozit. Izolovaná pozitivita TPOAb je navíc spojená se zvýšeným rizikem spontánních potratů a předčasných porodů [76]. S přihlédnutím k těmto skutečnostem a k zavedeným preventivním screeningovým programům v těhotenství, realizovaným gynekology, se v současnosti v České republice jako nejracionálnější jeví vyšetření TSH, volného T4, eventuálně TPOAb z krve u žen plánujících graviditu nebo co nejdříve po potvrzení těhotenství. Optimální je provést odběr u ošetřujícího gynekologa, případně u praktického lékaře ihned po zjištění 17

gravidity. Do preventivního programu musí být praktičtí lékaři zapojeni mohou ženy na význam screeningu nejen upozornit, ale u plánované gravidity screening realizovat. Provázanost informací o výsledku vyšetření a konzultace s endokrinologem by neměly být v době internetu problémem. Velmi důležité je zlepšení informovanosti žen ve fertilním věku o významu správné funkce štítné žlázy v těhotenství. V případě pozitivního screeningu musí následovat bez prodlení stanovení etiologie a významnosti funkční poruchy a rozhodnutí o dalším postupu. Vzhledem ke složitosti hodnocení laboratorních nálezů v graviditě je však nezbytné, aby léčbu určil lékař plně orientovaný v problematice. Platí konsenzus, že podle výsledků by mělo být upravováno dávkování substituční léčby tak, aby TSH nebylo vyšší než 2,5 miu.l -1 [1], resp. volný T4 byl v horním pásmu normy příslušné laboratoře. Někteří autoři se domnívají, že podobně jako u TSH tak u volného T4 nebude možné u těhotných žen použít normy pro běžnou populaci [1, 95]. Vypracování norem patrně bude ještě předmětem diskuzí jednou z možností je vypracovat pro TSH i volný T4 v každé laboratoři vlastní normy pro jednotlivé fáze gravidity. V současné době probíhá rozsáhlá multicentrická randomizovaná studie CATS (Controlled Antenatal Thyroid Study), která by měla přinést definitivní odpověď na některé přetrvávající nejasnosti. 18

Tabulka 2 Rizikové skupiny žen vhodné ke screeningu poruch funkce štítné žlázy ženy starší 50 let nemoc štítné žlázy v rodinné nebo osobní anamnéze přítomnost strumy užívání amiodaronu, interferonu nebo lithia operace v oblasti štítné žlázy radioterapie v oblasti krku a horní části hrudníku osoby s jiným autoimunitním onemocněním jako je DM, perniciózní anémie, celiakie,.. těhotné ženy především v prvním trimestru 19

Cíle práce Cílem práce bylo zjistit incidenci asymptomatického snížení funkce štítné žlázy u žen v prvním trimestru těhotenství v olomouckém regionu. 20

Soubor a metodika Bylo vyšetřeno 338 žen. V prvním i ve druhém trimestru těhotenství byly v séru měřeny koncentrace tyreotropinu (TSH), volného tyroxinu (FT4) a protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb). V prvním trimestru byly vyšetření prováděny v období mezi 5. a 14. týdnem těhotenství (průměr 6,3; medián 5,9). Ve druhém trimestru byly vyšetření prováděny mezi 15. a 19. týdnem těhotenství (průměr 15,9; medián15,9). Věk těhotných žen v termínu porodu byl 17-44 let (průměr 30,2; medián 30). Pro kvantitativní stanovení TSH, FT4 a TPOAb byla použita chemiluminiscenční imunoanalýza na mikročásticích (CMIA - Chemiluminescent Microparticle Immunoassay) v lidském séru a plazmě metodou ARCHITECT (Abbott Architect). 21

Výsledky Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH > 2,5 miu/l u 22 % těhotných žen, TSH > 3 miu/l u 14 %, TSH > 3,5 miu/l u 10 % a TSH > 4 miu/l u 8 % těhotných žen (Graf 1). Koncentrace TSH 2,5 miu/l byla u 78 % žen (265/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 3 % (7/265) vyšetřených žen (Graf 2). Koncentrace TSH > 2,5 miu/l byla u 22 % žen (73/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 12 % (9/73) vyšetřených žen (Graf 3). Koncentrace TSH > 3 miu/l byla u 14 % žen (48/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 17 % (18/48) vyšetřených žen (Graf 4). Koncentrace TSH > 3,5 miu/l byla u 10 % žen (33/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 18 % (6/33) vyšetřených žen (Graf 5). Koncentrakce TSH > 4 miu/l byla u 8 % žen (26/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 23 % (6/26) vyšetřených žen (Graf 6). TPOAb byly zvýšeny nad 20 ku/l u 17% žen (58/338). Koncentrace TSH 2,5 miu/l + FT4 > 9,8 pmol/l byly v této skupině zjištěny u 66 % (38/58) vyšetřených žen. U 21 % žen (12/58) bylo však zjištěno snížení FT4 < 9,8 pmol/l až ve 2. trimestru (Graf 7). Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH 2,5 miu/l u 78 % žen (265/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině v 1. trimestru zjištěno u 3 % (7/265) vyšetřených žen. U 25 % žen (64/258) bylo však zjištěno snížení FT4 < 9,8 pmol/l až ve 2. trimestru a jen 5 % žen (12/265) z této skupiny mělo při vyšetření v 1. trimestru zvýšeny TPOAb nad 20 ku/l (Graf 8). Prevalenci hodnot TSH, FT4 a TPOAb znázorňují grafy 9 19 a tabulky 3-13. 22

1. trimestr prevalence hodnot TSH u těhotných žen (%) 78 22 14 10 8 TSH < 2,5 TSH > 2,5 TSH > 3 TSH > 3,5 TSH > 4 Graf 1 Prevalence hodnot TSH u těhotných žen v 1. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH > 2,5 miu/l u 22 % těhotných žen, TSH > 3 miu/l u 14 %, TSH > 3,5 miu/l u 10 % a TSH > 4 miu/l u 8 % těhotných žen. TSH (thyroidstimulating hormone, thyrotropin) - tyreotropin. 23

1. trimestr TSH < 2,5-78% těhotných žen 100 % 3 % TSH < 2,5 + FT4 < 9,8 Graf 2 Zastoupení těhotných žen s TSH < 2,5 miu/l a FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH 2,5 miu/l u 78 % těhotných žen (265/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 3 % (7/265) vyšetřených žen. TSH (thyroid-stimulatin hormone, thyrotropin) - tyreotropin; FT4 (free thyroxine) - volný tyroxin. 24

1. trimestr TSH > 2,5-22% těhotných žen 100 % 12 % TSH > 2,5 + FT4 < 9,8 Graf 3 Zastoupení těhotných žen s TSH > 2,5 miu/l a FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH > 2,5 miu/l u 22 % těhotných žen (73/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 12 % (9/73) vyšetřených žen. TSH (thyroid-stimulatin hormone, thyrotropin) - tyreotropin; FT4 (free thyroxine) - volný tyroxin. 25

1. trimestr TSH > 3-14% těhotných žen 100 % 17 % TSH > 3 + FT4 < 9,8 Graf 4 Zastoupení těhotných žen s TSH > 3 miu/l a FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH > 3 miu/l u 14 % těhotných žen (48/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 17 % (18/48) vyšetřených žen. TSH (thyroid-stimulatin hormone, thyrotropin) - tyreotropin; FT4 (free thyroxine) - volný tyroxin. 26

1. trimestr TSH > 3,5-10% těhotných žen 100 % 18 % TSH > 3,5 + FT4 < 9,8 Graf 5 Zastoupení těhotných žen s TSH > 3,5 miu/l a FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH > 3,5 miu/l u 10 % těhotných žen (33/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 18 % (6/33) vyšetřených žen. TSH (thyroid-stimulatin hormone, thyrotropin) - tyreotropin; FT4 (free thyroxine) - volný tyroxin. 27

1. trimestr TSH > 4-8% těhotných žen 100 % 23 % TSH > 4 + FT4 < 9,8 Graf 6 Zastoupení těhotných žen s TSH > 4 miu/l a FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrakce TSH > 4 miu/l u 8 % těhotných žen (26/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině zjištěno u 23 % (6/26) vyšetřených žen. TSH (thyroid-stimulatin hormone, thyrotropin) - tyreotropin; FT4 (free thyroxine) - volný tyroxin. 28

1. trimestr TPOAb > 20-17% těhotných žen 66 % 100 % 21 % TPOAb > 20 + TSH < 2,5 + FT4 > 9,8 + FT4 < 9,8 až ve 2.trimestru Graf 7 Zastoupení těhotných žen s TPOAb > 20 ku/l, TSH < 2,5 miu/l, FT4 > 9,8 pmol/l v 1. trimestru a FT4 < 9,8 pmol/l ve 2. trimestru TPOAb byly zvýšeny nad 20 ku/l u 17% žen (58/338). Koncentrace TSH 2,5 miu/l + FT4 > 9,8 pmol/l byly v této skupině zjištěny u 66 % (38/58) vyšetřených žen. U 21 % žen (12/58) bylo však zjištěno snížení FT4 < 9,8 pmol/l až ve 2. trimestru. TSH (thyroid-stimulatin hormone, thyrotropin) - tyreotropin; FT4 (free thyroxine) - volný tyroxin; TPOAb (autoantibodies to thyroid peroxidase) - protilátky proti tyreoidální peroxidáze. 29

1. trimestr TSH < 2,5-78% těhotných žen 100 % 25 % 3 % 5 % TSH < 2,5 + FT4 < 9,8 v 1.trimestru + FT4 < 9,8 až ve 2.trimestru + TPOAb > 20 v 1.trimestru Graf 8 Zastoupení těhotných žen s TSH < 2,5 miu/l a zároveň FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru, FT4 < 9,8 pmol/l ve 2. trimestru a TPOAb > 20 ku/l v 1. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH 2,5 miu/l u 78 % žen (265/338). Snížení FT4 < 9,8 pmol/l bylo v této skupině v 1. trimestru zjištěno u 3 % (7/265) vyšetřených žen. U 25 % žen (64/258) bylo však zjištěno snížení FT4 < 9,8 pmol/l až ve 2. trimestru a jen 5 % žen (12/265) z této skupiny mělo při vyšetření v 1. trimestru zvýšeny TPOAb nad 20 ku/l. TSH (thyroid-stimulatin hormone, thyrotropin) - tyreotropin; FT4 (free thyroxine) - volný tyroxin; TPOAb (autoantibodies to thyroid peroxidase) - protilátky proti tyreoidální peroxidáze. 30

1. trimestr prevalence FT4 < 9,8 u těhotných žen (%) 3 % 12 % 17 % 18 % 23 % TSH < 2,5 TSH > 2,5 TSH > 3 TSH > 3,5 TSH > 4 Graf 9 Prevalence FT4 < 9,8 pmol/l u těhotných žen v 1. trimestru při různých hodnotách TSH Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace FT4 < 9,8 pmol/l u 3% žen s koncentrací TSH < 2,5, u 12% žen s TSH > 2,5 miu/l, u 17% žen s TSH > 3 miu/l, u 18% žen s TSH > 3,5 miu/l a u 23% žen s TSH > 4 miu/l. TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 volný tyroxin. 31

1. trimestr TSH < 2,5-78% těhotných žen 100 % 25 % 3 % TSH < 2,5 + FT4 < 9,8 v 1.trimestru + FT4 < 9,8 až ve 2.trimestru Graf 10 Zastoupení těhotných žen s TSH < 2,5 miu/l a zároveň FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru a FT4 < 9,8 pmol/l ve 2. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace FT4 < 9,8 pmol/l u 3% žen s koncentrací TSH < 2,5 a při vyšetření až ve 2. trimestru byla koncentrace FT4 < 9,8 pmol/l u 25% žen s koncentrací TSH < 2,5. TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 volný tyroxin. 32

1. a 2. trimestr prevalence FT4 < 9,8 u těhotných žen (%) 26 % 5 % FT4 < 9,8 v 1. trimestru FT4 < 9,8 až ve 2. trimestru Graf 11 Prevalence těhotných žen s FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru a FT4 < 9,8 pmol/l až ve 2. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace FT4 < 9,8 pmol/l u 5% žen a při vyšetření až ve 2. trimestru byla koncentrace FT4 < 9,8 pmol/l u 26% žen. FT4 volný tyroxin. 33

1. trimestr FT4 < 9,8-4,7% těhotných žen 44 % 56 % 50 % 38 % 38 % TSH < 2,5 TSH > 2,5 TSH > 3 TSH > 3,5 TSH > 4 Graf 12 Zastoupení těhotných žen s FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru podle hodnot TSH Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH < 2,5 u 44% žen, TSH > 2,5 miu/l u 56% žen, TSH > 3 miu/l u 50% žen, TSH > 3,5 miu/l u 38% žen a TSH > 4 miu/l u 38% žen s koncentrací FT4 < 9,8 pmol/l. TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 volný tyroxin. 34

1. trimestr FT4 < 9,8-5% těhotných žen 100 % 6 % FT4 < 9,8 v 1. trimestru + TPOAb > 20 Graf 13 Zastoupení těhotných žen s FT4 < 9,8 pmol/l a TPOAb > 20 ku/l v 1. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TPOAb > 20 ku/l u 6% žen s koncentrací FT4 < 9,8 pmol/l. FT4 - volný tyroxin, TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze. 35

2. trimestr FT4 < 9,8 až ve 2. trimestru - 26% těhotných žen 100 % 25 % FT4 < 9,8 až ve 2. trimestru + TPOAb > 20 Graf 14 Zastoupení těhotných žen s FT4 < 9,8 pmol/l a TPOAb > 20 ku/l ve 2. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TPOAb > 20 ku/l u 25 % žen s koncentrací FT4 < 9,8 pmol/l až ve 2. trimestru. FT4 - volný tyroxin, TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze. 36

1. trimestr prevalence TPOAb > 20 u těhotných žen (%) 14 % 27 % 19 % 24 % 19 % TSH < 2,5 TSH > 2,5 TSH > 3 TSH > 3,5 TSH > 4 Graf 15 Prevalence těhotných žen s TPOAb > 20 ku/l v 1. trimestru při různých hodnotách TSH Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TPOAb > 20 ku/l u 14% žen s TSH < 2,5, u 27% žen s TSH > 2,5 miu/l, u 19% žen s TSH > 3 miu/l, u 24% žen s TSH > 3,5 miu/l a u 19% žen s TSH > 4 miu/l. FT4 - volný tyroxin, TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze. 37

1. trimestr TPOAb > 20-17% těhotných žen 66 % 34 % 16 % 14 % 9 % TSH < 2,5 TSH > 2,5 TSH > 3 TSH > 3,5 TSH > 4 Graf 16 Zastoupení těhotných žen s TPOAb > 20 ku/l v 1. trimestru podle hodnot TSH Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH < 2,5 miu/l u 66% žen, TSH > 2,5 miu/l u 34% žen, TSH > 3 miu/l u 16% žen, TSH > 3,5 miu/l u 14% žen a TSH > 4 miu/l u 9% žen s koncentrací TPOAb > 20 ku/l. TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin. 38

1. trimestr TPOAb > 20-17% těhotných žen 100 % 33 % 2 % TPOAb > 20 + FT4 < 9,8 + FT4 < 9,8 až ve 2.trimestru Graf 17 Zastoupení těhotných žen s TPOAb > 20 ku/l a zároveň FT4 < 9,8 pmol/l v 1. trimestru a FT4 < 9,8 pmol/l až ve 2. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace FT4 < 9,8 pmol/l u 2% žen s koncentraceí TPOAb > 20 ku/l a při vyšetření až ve 2. trimestru byla koncentrace FT4 < 9,8 pmol/l u 33% žen s koncentrací TPOAb > 20 ku/l. FT4 - volný tyroxin, TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze.. 39

1. trimestr TPOAb > 20-17% těhotných žen 66 % 100 % 21 % TPOAb > 20 + TSH < 2,5 + FT4 > 9,8 + FT4 < 9,8 až ve 2.trimestru Graf 18 Zastoupení těhotných žen s TPOAb > 20 ku/l a zároveň TSH < 2,5 miu/l a zároveň FT4 > 9,8 pmol/l v 1. trimestru a FT4 < 9,8 pmol/l až ve 2. trimestru Při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH < 2,5 miu/l a zároveň FT4 > 9,8 pmol/l u 66 % žen s koncentraceí TPOAb > 20 ku/l a při vyšetření až ve 2. trimestru byla koncentrace FT4 < 9,8 pmol/l u 21 % žen s koncentrací TPOAb > 20 ku/l. FT4 - volný tyroxin, TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin. 40

1. trimestr patologie alespoň jednoho markeru: TSH, FT4, TPOAb 35 % 31 % 27 % 26 % TSH > 2,5 TSH > 3 TSH > 3,5 TSH > 4 Graf 19 Zastoupení těhotných žen s patologií alespoň jednoho markeru (TSH, FT4, TPOAb) podle hodnot TSH v 1. trimestru Patologie alespoň jednoho markeru (TSH, FT4, TPOAb) se vyskytla při vyšetření v 1. trimestru u 35% žen při hladine TSH > 2,5 miu/l, u 31% žen při hladině TSH > 3 miu/l, u 27% žen při hladině TSH > 3,5 miu/l a u 26 % žen pří hladině TSH > 4 miu/l. TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 - volný tyroxin. 41

Tabulka 3 Zastoupení TSH, FT4 a TPOAb u těhotných žen v 1. trimestru Parametr N Zastoupení TSH > 2,5 73/338 22% TSH < 3 290/338 86% TSH > 3 48/338 14% TSH < 3,5 305/338 90% TSH > 3,5 33/338 10% TSH < 4 312/338 92% TSH > 4 26/338 8% FT4 < 9,8 16/338 5% FT4 > 9,8 322/338 95% TPOAb < 20 280/338 83% TPOAb > 20 58/338 17% Při vyšetření v 1. trimestru se hladina TSH > 2,5 miu/l vyskytla u 22% žen, hladina TSH > 3 miu/l u 14% žen, hladina TSH > 3,5 miu/l u 10 % žen, hladina TSH > 4 miu/l u 8 % žen, hladina FT4 < 9,8 pmol/l u 5 % žen a hladina TPOAb > 20 ku/l u 17 % žen. TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 - volný tyroxin. 42

Tabulka 4 Zastoupení hodnot FT4 a TPOAb při TSH < 2,5 a TSH > 2,5 u těhotných žen Parametr N Zastoupení TSH < 2,5 265/338 78% FT4 < 9,8 7/265 3% TPOAb > 20 0/7 0% FT4 < 9,8 až ve 2. trimestru 64/258 25% TPOAb > 20 12/64 19% TPOAb > 20 38/265 14% TSH > 2,5 73/338 22% FT4 < 9,8 9/73 12% TPOAb > 20 1/9 11% TPOAb > 20 20/73 27% Pozitivita alespoň jednoho markeru 35% Tabulka uvádí zastoupení poklesu FT4 a vzestupu TPOAb při hladinách TSH < 2,5 miu/l a při hladně TSH > 2,5 miu/l. TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 - volný tyroxin. 43

Tabulka 5 Zastoupení hodnot FT4 a TPOAb při TSH < 3 a TSH > 3 u těhotných žen Parametr N Zastoupení TSH < 3 290/338 86% FT4 < 9,8 8/290 3% TPOAb > 20 1/8 13% FT4 < 9,8 až ve 2. Trimestru 70/282 25% TPOAb > 20 16/70 23% TPOAb > 20 49/290 17% TSH > 3 48/338 14% FT4 < 9,8 8/48 17% TPOAb > 20 0/8 0% TPOAb > 20 9/48 19% Pozitivita alespoň jednoho markeru 31% Tabulka uvádí zastoupení poklesu FT4 a vzestupu TPOAb při hladinách TSH < 3 miu/l a při hladně TSH > 3 miu/l. TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 - volný tyroxin. 44

Tabulka 6 Zastoupení hodnot FT4 a TPOAb při TSH < 3,5 a TSH > 3,5 u těhotných žen Parametr N Zastoupení TSH < 3,5 305/338 90% FT4 < 9,8 10/305 3% TPOAb > 20 1/10 10% FT4 < 9,8 až ve 2. Trimestru 77/295 26% TPOAb > 20 17/77 22% TPOAb > 20 50/305 16% TSH > 3,5 33/338 10% FT4 < 9,8 6/33 18% TPOAb > 20 0/6 0% TPOAb > 20 8/33 24% Pozitivita alespoň jednoho markeru 27% Tabulka uvádí zastoupení poklesu FT4 a vzestupu TPOAb při hladinách TSH < 3,5 miu/l a při hladně TSH > 3,5 miu/l. TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 - volný tyroxin. 45

Tabulka 7 Zastoupení hodnot FT4 a TPOAb při TSH < 4 a TSH > 4 u těhotných žen Parametr N Zastoupení TSH < 4 312/338 92% FT4 < 9,8 10/312 3% TPOAb > 20 1/10 10% FT4 < 9,8 až ve 2. trimestru 79/302 26% TPOAb > 20 18/79 23% TPOAb > 20 53/212 25% TSH > 4 26/338 8% FT4 < 9,8 6/26 23% TPOAb > 20 0/6 0% TPOAb > 20 5/26 19% Pozitivita alespoň jednoho markeru 26% Tabulka uvádí zastoupení poklesu FT4 a vzestupu TPOAb při hladinách TSH < 4 miu/l a při hladně TSH > 4 miu/l. TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 - volný tyroxin. 46

Tabulka 8-10 Zastoupení hodnot TPOAb a TSH při FT4 < 9,8 pmol/l Parametr N Zastoupení FT4 < 9,8 v 1. trimestru 16/338 5% TPOAb > 20 1/16 6% FT4 < 9,8 až ve 2. trimestru 83/322 26% TPOAb > 20 19/83 23% FT4 < 9,8 16/338 5% TSH < 2,5 7/16 44% TSH > 2,5 9/16 56% TSH > 3 8/16 50% TSH > 3,5 6/16 38% TSH > 4 6/16 38% FT4 < 9,8 16/338 5% TSH < 2,5 7/265 3% TSH > 2,5 9/73 12% TSH > 3 8/48 17% TSH > 3,5 6/33 18% TSH > 4 6/26 23% Tabulka uvádí zastoupení hodnot TSH a TPOAb při hladině FT4 < 9,8 pmol/l. TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 - volný tyroxin. 47

Tabulka 11-13 Zastoupení hodnot TSH a FT4 při TPOAb > 20 ku/l Parametr N Zastoupení TPOAb > 20 58/338 17% FT4 < 9,8 v 1. trimestru 1/58 2% FT4 < 9,8 až ve 2. trimestru 19/58 33% TPOAb > 20 58/338 17% TSH < 2,5 38/58 66% TSH > 2,5 20/58 34% TSH > 3 9/58 16% TSH > 3,5 8/58 14% TSH > 4 5/58 9% TPOAb > 20 58/338 17% TSH < 2,5 38/265 14% TSH > 2,5 20/73 27% TSH > 3 9/48 19% TSH > 3,5 8/33 24% TSH > 4 5/26 19% Tabulka uvádí zastoupení hodnot TSH a FT4 při hladině TPOAb > 20 ku/l. TPOAb protilátky proti tyreodiální peroxidáze, TSH (thyroid-stimulating hormone, thyrotropin) tyreotropin, FT4 - volný tyroxin. 48

Diskuze Klíčovou roli ve stanovení poruch štítné žlázy nejen v těhotenství představují TSH, FT4 a TPOAb. Při poklesu FT4 na polovinu stoupá hladina TSH přibližně 160 krát. Díky tomu je TSH velmi vhodným parametrem k detekci hypo- i hypertyreózních pacientů. V těhotenství, zvláště v prvním trimestru, je však jeho hladina snížena vlivem nárůstu koncentrace sérového lidského choriového gonadotropinu s výraznou tyreotropní aktivitou [18, 43, 49, 62, 100]. Proto většina autorů zabývající se poruchami štítné žlázy v těhotenství doporučuje upravit referenční interval pro TSH v závislosti na stadiu těhotenství [43, 49, 99]. Na rozdíl od TSH hladina volného tyroxinu těhotenstvím ovlivněná není a referenční hodnoty pro těhotné se u většiny autorů shodují s referenčními hodnotami pro netěhotnou populaci [100]. Stanovením FT4 sledujeme přímo množství biologicky aktivního hormonu T4 a pouze tato frakce může volně vstupovat do buněk. Protilátky proti tyreoidální peroxidáze jsou markerem diagnostickým a prognostickým. Mohou odhalit těhotné s rizikem rozvoje tyreopatie, navíc tyto ženy mají vyšší riziko rozvoje těhotenské patologie. Riziko rozvoje poruchy štítné žlázy u pacientů s elevací TPOAb je až 50 % [100]. Podle studie Springer a kol., ve které jsou použity vlastní referenční intervaly, je hladina TPOAb v těhotenství rovněž fyziologicky zvýšena [26, 28]. Jiní autoři se řídí referenčními intervaly dle doporučení výrobce, ty jsou však velmi různorodé, pohybují se mezi 0,5 a 100 ku/l [99, 100]. Nejen manifestní, ale i subklinická hypotyreóza matky může mít pro průběh těhotenství a vývoj plodu závažné důsledky. Prevalence nediagnostikované manifestní hypotyreózy (zvýšený TSH a snížený volný T4) se u těhotných udává asi 0,3 0,5 % [1], subklinické hypotyreózy (zvýšený TSH a normální volný T4) asi 2 4 % a pozitivita tyreoidálních protilátek u 5 15 % [1, 14, 55]. Izolovaná hypotyroxinémie (s normálním TSH a s negativními tyreoidálními protilátkami) matky byla v prvním trimestru diagnostikována u 1,3 % těhotných [16]. V české populaci těhotných žen byla na základě pilotních studií snížená funkce štítné žlázy zachycena u 2,3-4 % a pozitivita protilátek proti štítné žláze u 9-10 % asymptomatických žen [35, 40]. Zvýšená koncentrace TSH nad 4,0 miu.l -1 byla v prvním trimestru diagnostikována u 5 % asymptomatických těhotných ze souboru 1770 žen středočeského regionu [63]. Studie zaměřené na vyšetření české populace těhotných žen již na některých pracovištích probíhají a uvádí poměrně vysoký záchyt tyreopatií. Horáček et 49

al. při vyšetření 990 těhotných žen diagnostikovali u 14,5 % abnormální laboratorní výsledek [40, 104]. V naší studii při vyšetření v 1. trimestru byla koncentrace TSH > 2,5 miu/l u 22 % těhotných žen, TSH > 3 miu/l u 14 %, TSH > 3,5 miu/l u 10 % a TSH > 4 miu/l u 8 % těhotných žen. Při nastavení hraniční hodnoty pro hypotyreózu TSH > 4 miu/l je tedy její incidence u vyšetřených těhotných žen 8 %, což je mírně více, než ve výše uvedených studiích [1, 14, 55, 99]. Incidence klinické hypotyreózy (elevace TSH a pokles FT4) v našem souboru byla přibližně 1,8 % (6/338). Abaloviche a kol. uvádí incidenci manifestní hypotyreózy u těhotných žen 0,3 0,5 % [1]. Hypotyroxinémie (snížení FT4 < 9,8 pmol/l) při normální hodnotě TSH byla v našem souboru diagnostikována u 12 % (40/338) vyšetřených těhotných žen, což je výrazně více, než ve studii Caseye a kol., která uvádí incidenci 1,3 % [16]. Protilátky proti tyreoidální perixidáze (TPOAb) byly v našem souboru zvýšeny nad 20 ku/l u 17 % žen. Dle dalších studií je zvýšení TPOAb přítomno u 5-15 % těhotnýh žen [1, 14, 55], záleží však na nastavení cut-off hodnoty. Spinger ve své studii uvádí elevaci TPOAb u 15 % těhotných při cut-off hodnotě 100 ku/l a 9,4 % při cut-off hodnotě 20 ku/l v různých regionech České republiky [99]. Incidence funkčních poruch štítné žlázy u těhotných žen je v našem souboru vyšší, než u ostatních doposud publikovaných výsledků v České republice. Pro tuto skutečnost nemáme jasné vysvětlení, avšak s ohledem na možná rizika pro plod a častější výskyt těhotenských patologií a komplikací spatřujeme perspektivu ve vyšetření funkce štítné žlázy již v prekoncepčním období. Screening jen u rizikových skupin je dle doposud publikovaných prací neúčinný, protože až 80 % vyšetřených těhotných se zjištěnými patologiemi vyšetřovaných markerů může být bez přítomnosti rizikových faktorů [100]. Význam screeningu ve své práci zpochybňuje Lazarus, dle jehož prospektivní randomizované studie nebyl rozdíl v hodnotách IQ u dětí ve 3 letech věku, jejichž matky užívaly substituci hormonů štítné žlázy od 13. týdne těhotenství, v porovnání s dětmi, jejichž matky substituci neužívaly [59]. Dle Brenta však však práce zahrnovala ženy s mírnou hypotyreózou, které pravděpodobně substituci nepotřebovaly, a substituce byla zahájena poměrně pozdě. Použitý IQ test ve 3 letech věku dítěte nepovažuje za dostatečně senzitivní a mělo by být provedeno podrobnější neurokognitivní testování [15]. 50

Závěr Asymptomatické snížení funkce štítné žlázy bylo při cíleném vyšetření v prvním trimestru gravidity diagnostikováno u více než 8 % těhotných žen. Neléčená snížená funkce štítné žlázy matky může mít negativní dopad jak na průběh těhotenství, tak i na vývoj plodu, především v psychomotorické oblasti. Přítomnost TPOAb signalizuje zvýšené riziko rozvoje funkční tyreoidální poruchy v graviditě nebo poporodní tyreoiditidy. TSH může být v těhotenství ovlivněn zvýšenou koncentrací hcg a může se mírně snižovat, protože hcg a TSH mají společnou alfa podjednotku. Diskutuje se o zvláštních normách pro TSH u těhotných a zavedení systematického screeningu žen v časné fázi těhotenství nebo ještě před plánovanou koncepcí. Perspektivu však spatřujeme ve vyšetření funkce štítné žlázy již v prekoncepčním odbobí. Nejbližší úkoly: laboratorní normy v těhotenství, vztah k týdnu gravidity, sjednocení diagnostických postupů a interpretace výsledků, navázání užší systematické spolupráce gynekologů, endokrinologů, praktických lékařů a laboratoří, zavedení screeningu poruch funkce štítné žlázy před plánovanou koncepcí, nejpozději na počátku těhotenství. 51

Literatura (citace uvedeny dle normy ČSN ISO 690) 1. Abalovich, M., Nobuyuki, A., Barbour, L.A. et al. Clinical Practice Guideline. Management of Thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an endocrine siciety clinical practice guideline. J. Endocrinol. Metab., 2007, 92(8 Suppl), S1-47. 2. Adlesberg M.A., Burrow G.N. Focus on primary care. Thyroid function and dysfunction in women. Obstet. Gynecol. Surv., 2002, 57(3 Suppl.), S1-S7. 3. Alexander, E.K., Marquesee, E., Lawrence, J. et al. Timing and magnitude of increases levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N. Eng. J. Med., 2004, 351, p. 241-249. 4. Allan, W.C., Haddow, J.E., Palomaki, G.E. et al. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. J. Med. Screen., 2000, 7(3), p. 127-130. 5. Ashoor, Maiz N., Rotas M., Jawdat F., Nicolaides K.H. Maternal thyroid function at 11-13 weeks of gestation and spontaneous preterm delivery. Obstet. Gynecol., 2011, 117(2 Pt 1), p. 293-298. 6. Ashoor G., Maiz N., Cukle H., Jawdat F., Nicolaides K.H. Maternal thyroid function at 11-13 weeks of gestation in fetal trisomies 21 and 18. Prenat. Diagn., 2011, 31(1), p. 33-37. 7. Ashoor G., Maiz N., Rotas M., Kametas N.A., Nicolaides K.H. Maternal thyroid function at 11 to 13 weeks of gestation and subsequent development of preeclampsia. Prenat. Diagn., 2010, 30(11), p. 1032-1038. 8. Ashoor G., Maiz N., Rotas M., Jawdat F., Nicolaides K.H. Maternal thyroid function at 11 to 13 weeks of gestation and subsequent fetal death. Thyroid., 2010, 20(9), p. 989-993. 9. Ashoor G., Rotas M., Maiz N., Kametas N.A., Nicolaides K.H. Maternal thyroid function at 11-13 weeks of gestation in women with hypothyroidism treated by thyroxine. Fetal Diagn. Ther., 2010, 28(1), p. 22-27. 10. Ashoor G., Kametas N.A. Akolekar R., Guisado J., Nicolaides K.H. Maternal thyroid function at 11-13 weeks of gestation. Fetal Diagn. Ther., 2010, 27(3), p. 156-163. 11. Becks G, Burrow GN: Thyroid disease in pregnancy. The Medical clinics of North America 1991 75 121-50. 12. Borovský, M., Lattáková, M. Štítna žľaza z pohľadu gynekológa. (The thyroid from the gynecologist s point of view) Prakt. Gyn., 2007, 11(4), p. 161-163. 13. Boyle CA, Ladenson P, Haddow JE: Methods and criteria used in evidencebased decision in public health. Thyroid 2005 15 (1) 41-3. 14. Brent, G., Boyle, C.A. Introduction. The impact of maternal thyroid diseases on the developing fetus: implications for diagnosis, treatment, and screening. Summary of proceedings, workshop organization, program, and participants. Thyroid, 2005, 15(1), p. 36-40. 52