Deprese doporučené terapeutické postupy Absolventská práce Ondřej Nekolný Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola Praha 1, Alšovo nábřeží 6 Studijní obor: Diplomovaný farmaceutický asistent Vedoucí práce: Mgr. Radka Brichcínová Datum odevzdání práce: 18. 4. 2014 Datum obhajoby: Praha 2014
Prohlašuji, že jsem absolventskou práci vypracoval samostatně a všechny použité prameny jsem uvedl podle platného autorského zákona v seznamu použité literatury a zdrojů informací. Beroun 18. 4. 2014 Podpis:
Děkuji Mgr. Radce Brichcínové za ochotu vést tuto absolventskou práci a za odborné konzultace. Dále děkuji PhDr. René Zahradníkové za podporu a poskytnutí některých zdrojů k vypracování této práce.
Souhlasím s tím, aby moje absolventská práce byla půjčována v knihovně Vyšší odborné školy zdravotnické a Střední zdravotnické školy, Praha 1, Alšovo nábřeží 6. Podpis:
Abstrakt Nekolný Ondřej Deprese doporučené terapeutické postupy Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6 Vedoucí práce: Mgr. Radka Brichcínová Absolventská práce, Praha: VOŠZ a SZŠ, 2014, 54 stran Cílem této práce bylo přehledně shrnout v současné době doporučovaná a v lékařské praxi používaná schémata v léčbě depresivní poruchy. Obsahem práce je klasifikace podle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů (MKN-10), výčet terapeutických postupů zahrnujících kromě farmakoterapie také např. specifickou psychoterapii, elektrokonvulzivní terapii a také kombinaci jednotlivých metod. Obsáhleji je zpracována kapitola týkající se léčiv, zahrnuje indikace, kontraindikace, lékové interakce a nežádoucí účinky, a současně také srovnání jednotlivých skupin léčiv na základě výsledků klinických studií. Nejnovější molekulou ve farmakoterapii deprese je léčivo agomelatin. Jedná se o agonistu melatoninergních receptorů a antagonistu receptorů serotoninergních, čímž dochází k resynchronizaci cirkadiánních rytmů současně s antidepresivními účinky. V rámci celé řady klinických studií, na základě výsledků srovnání s jinými antidepresivy, vykazuje agomelatin rychlejší nástup účinku a nižší účinky nežádoucí, což je dáno především specifickým mechanismem účinku, odlišným od jiných léčiv užívaných v terapii depresivní poruchy. V praktické části je uvedena kazuistika pacienta s depresivní poruchou. Klíčová slova: deprese, agomelatin, SSRI,depresivní porucha, farmakoterapie
Abstract Nekolný Ondřej Deprese doporučené terapeutické postupy Depression Recommended Therapeutic Methods Higher Medical College and Secondary Medical School, Prague 1, Alšovo nábřeží 6 Tutor: Mgr. Radka Brichcínová Graduate work, Prague: VOŠZ a SZŠ, 2013, 54 pages The purpose of this thesis is to summarize recommended schemes used in medicinal practice for treating depressive disorder in a well arranged way. This thesis contains the classification according to the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10), a list of therapeutic procedures including pharmacotherapy as well, e.g. specific psychotherapy, electroconvulsive therapy, and combination of various methods. The chapter related to drugs includes indications, contraindications, drug interactions and side effects. At the same time this part also compares the different groups of drugs based on the results of clinical trials. The latest molecule in the pharmacotherapy of depression is agomelatine drug. It is an agonist of melatoninergic receptors, and serotoninergic receptors antagonist, thereby re-synchronizes circadian rhythms with anti-depressive effects at the same Within a series of clinical trials based on the results compared with other antidepressants, agomelatine has a faster onset of action and lesser side effects due to primarily a specific mechanism of action unlike other drugs used in the treatment for depressive disorders. The practical part introduces casuistry about a patient with depressive disorder. Keywords: depression, agomelatine, SSRI, depressive disorder, pharmacotherapy
Obsah: Úvod... 11 Teoretická část... 12 1 Definice deprese... 13 Klasifikace deprese podle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů... 13 F32 Depresivní fáze... 13 F32.0 Lehká depresivní fáze... 14 F32.1 Středně těžká depresivní fáze... 14 F32.2 Těžká depresivní fáze bez psychotických příznaků... 14 F32.3 Těžká depresivní fáze s psychotickými příznaky... 15 F32.8 Jiné depresivní fáze... 15 F32.9 Depresivní fáze NS... 15 F33 Periodická depresivní porucha... 15 F33.0 Periodická depresivní porucha současná fáze je lehká... 16 F33.1 Periodická depresivní porucha současná fáze je středně těžká... 16 F33.2 Periodická depresivní porucha současná fáze je těžká ale bez psychotických symptomů... 16 F33.3 Periodická depresivní porucha současná fáze je těžká s psychotickými příznaky... 16 F33.4 Periodická depresivní porucha v současné době v remisi... 17 F33.8 Jiné periodické depresivní poruchy... 17 F33.9 Periodická depresivní porucha NS... 17 2 Současné postupy léčby depresivní poruchy... 18 2.1 Depresivní porucha základní rozhodnutí o volbě léčebného postupu... 18 Volba specifické psychoterapie... 18 Volba farmakoterapie... 18 Volba kombinace specifické psychoterapie a farmakoterapie... 18 Volba EKT... 19 2.2 Depresivní porucha druhy terapeutické intervence... 19 2.2.1 Akutní etapa léčby 6 8 týdnů... 19 2.2.2 Volba antidepresiva... 19
2.2.3 Přídatná léčba... 20 Anxiolytika... 20 Hypnotika... 20 Antipsychotika... 20 Pro obecný psychoterapeutický přístup platí:... 21 2.2.4 Jiné léčebné metody... 21 Elektrokonvulzivní terapie (EKT)... 21 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms)... 21 Stimulace nervus vagus... 21 Spánková deprivace... 21 Fototerapie v kombinaci s SSRI... 22 Tělesné cvičení... 22 Hluboká mozková stimulace... 22 2.2.5 Pokračovací etapa léčby 3 9 měsíců... 22 2.2.6 Udržovací etapa léčby déle než 9 měsíců... 22 2.2.7 Profylaktická léčba... 22 2.2.8 Obecná pravidla pro pokračovací léčbu... 23 3 Farmakoterapie depresivní poruchy... 24 3.1 Antidepresiva... 24 3.1.1 Tricyklická antidepresiva (TCA) amitriptylin, clomipramin, nortriptylin, desipramin, imipramin, maprotilin, dosulepin, aj.... 25 3.1.2 Ireverzibilní inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) trancylpromin... 25 3.1.3 Reverzibilní inhibitory monoaminooxidázy typu A (RIMA) moklobemid... 26 3.1.4 Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, sertralin, paroxetin, escitalopram... 26 3.1.5 Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) venlafaxin, milnacipran... 27 3.1.6 Noradrenergní a specifická serotoninergní antidepresiva (NaSSA) mirtazapin... 27 3.1.7 Inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu (NDRI) bupropion... 28 3.1.8 Inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (NARI) reboxetin... 28 3.1.9 Antagonisté serotoninu a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SARI) nefazodon, trazodon... 28 3.1.10 Fytofarmaka třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum L.)... 29
3.2 Další farmaka používaná v léčbě depresivní poruchy... 29 3.2.1 Lithium... 29 3.2.2 Antiepileptika valproát, carbamazepin, lamotrigin... 30 3.2.3 Trijodtyronin (T 3 )... 30 3.2.4 Pindolol... 30 3.2.5 Buspiron... 30 3.3 Antipsychotika v léčbě unipolární deprese... 31 3.3.1 Antipsychotika 1. generace perfenazin, levomepromazin, thioridazin, haloperidol, pimozid, chlorprothixen, plegomazin... 31 3.3.2 Antipsychotika 2. generace clozapin, olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon, amisulprid, aripiprazol, aj.... 31 4 Psychoterapie depresivní poruchy... 33 Behaviorální psychoterapie... 33 Kognitivně-behaviorální psychoterapie... 33 Interpersonální psychoterapie... 33 5 Nejnovější způsob farmakoterapie deprese agomelatin, antidepresivum obnovující cirkadiánní rytmy... 35 Farmakologická skupina... 36 Mechanismus účinku a farmakodynamika... 36 Farmakokinetika... 37 Klinické zkušenosti... 38 Obnova cirkadiánních rytmů... 38 Porovnání s placebem... 39 Anxiolytické účinky... 40 Rychlost nástupu účinku... 40 Dlouhodobá účinnost v prevenci relapsů... 41 Zařazení do současné palety léčiv... 41 Srovnání s jinými antidepresivy... 41 Observační studie... 43 Indikace... 44 Kontraindikace... 45 Nežádoucí účinky... 45
Sexuální dysfunkce... 45 Jaterní funkce... 46 Syndrom z vysazení... 46 Tělesná hmotnost... 47 Kardiovaskulární funkce... 47 Věk pacienta... 47 Agomelatin v těhotenství a období laktace... 47 Lékové interakce... 48 Dávkování... 48 Závěr... 49 Praktická část... 50 Kazuistika... 51 Seznam obrázků... 53 Seznam tabulek... 53 Seznam použité literatury a zdrojů informací... 53 Příloha 1... 54
Úvod Cílem této práce je osvětlit pohled na depresivní onemocnění, nejen příčinu, projevy, ale zejména komplexní přístup k jeho léčbě. V současné civilizované společnosti je depresivní porucha stále závažnějším problémem neustále se zvyšujícího počtu lidí a to je důvodem volby daného tématu mojí absolventské práce. Cílem práce je tudíž také působit jako základní zdroj odborných informací pro lidi trpící tímto bolestivým onemocněním, odbornou, ale i zainteresovanou laickou veřejnost. Obsahem práce je popis deprese, tj. projevů, její definice a rozdělení na základě Mezinárodní klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů, přičemž popis a rozdělení se týká F32 Depresivní fáze a F33 Periodické depresivní poruchy. Dále jsou zahrnuty doporučené postupy při terapii depresivní poruchy, včetně faktorů, které ovlivňují volbu předpokládané nejefektivnější terapie týkající se nejen správného výběru antidepresiva, jeho účinku, ale také se zohledněním rizika účinku nežádoucích a vedlejších tak, aby byly co nejnižší a co nejméně tak zatížili pacienta a nevedly ke zhoršení compliance. Farmakologická léčba je pouze jednou z možných terapeutických intervencí. Bývá kombinována např. se specifickou psychoterapií a elektrokonvulsivní terapií. Farmakoterapie je volbou léčby obvykle až u středně těžké až těžké formy depresivní poruchy s tím, že se většinou nejedná o monoterapii, ale je nutné kombinovat léčiva ze skupiny antidepresiv s dalšími přídatnými látkami s doplňkovým účinkem podle stanovené diagnózy, projevů onemocnění a reakce pacienta na zvolený postup. Jedná se např. o anxiolytika, hypnotika a antipsychotika. Dalšími doplňkovými metodami jsou např. fototerapie v kombinaci s vybranými antidepresivy, tělesné cvičení, hluboká mozková stimulace, stimulace nervus vagus, spánková deprivace a další. Podrobně je zpracovaná kapitola týkající se léčiv samotných, a to včetně rozdělení podle struktury, respektive s tím souvisejícího mechanismu účinku, včetně zmínky o doplňkových látkách, jako je lithium, léčiva ze skupiny antikonvulziv, trijodtyronin, pindolol, buspiron a antipsychotika. Akcentována je molekula agomelatinu, patřícího do nové skupiny antidepresiv MASSA (z ang. melatonin agonist and selective serotonin antagonist, tj. agonista melatoninu a selektivní antagonista serotoninu), a to včetně mechanismu účinku, indikace, nežádoucích účinků a srovnání s ostatními vybranými antidepresivy. 11
Teoretická část 12
1 Definice deprese Deprese je duševní stav charakterizovaný nadměrným smutkem. Může být součástí neurózy, psychopatie (porucha osobnosti) nebo reakcí na závažnou událost, tj. jedná se o reaktivní depresi. Deprese vznikající zdánlivě bez příčiny se dříve označovaly jako endogenní deprese. Těžké deprese mohou být provázeny bludy, nemocný má často mnoho absurdních pocitů, např. pocit zodpovědnosti za zkázu světa apod. Tyto pocity mohou někdy vést až k sebevraždě. Postižený často trpí tělesnými obtížemi, jako je zácpa, nechutenství, ranní nespavost, aj., které mohou někdy v klinickém obraze převládnout, což bylo dříve považováno za tzv. larvovanou depresi. V etiopatogenezi deprese hrají roli faktory genetické, a změny v oblasti neuroendokrinní i neurofyziologické. Podstatou deprese jsou poruchy neurotransmiterů v mozku, zejména nedostatek noradrenalinu a serotoninu. Existují rovněž teorie o psychosociálním vlivu. Při hodnocení deprese se zvažuje její závažnost, přítomnost tělesných příznaků somatického syndromu a psychotických příznaků. Deprese může mít charakter rekurentní (opakující se) nebo sezónní. Deprese se mohou vyskytovat samostatně nebo se mohou střídat se svým opakem, tj. mánií, potom se jedná o maniodepresivní psychózu nebo bipolární poruchu. Deprese s významnými tělesnými příznaky jsou nověji zařazovány k somatoformním poruchám. Obecně se deprese vyznačuje smutnou depresivní náladou, ztrátou zájmů, poruchami spánku, poklesem energie, sníženou sebedůvěrou, výčitkami vůči vlastní osobě, poruchami chuti k jídlu v obou směrech. Depresivní epizoda postihne za život poměrně velkou část populace, v některých případech má tendenci se opakovat. V současnosti se deprese striktně nerozděluje na endogenní a reaktivní. (5) Klasifikace deprese podle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů F32 Depresivní fáze Typická fáze může probíhat v lehké střední nebo těžké formě. Nemocný má zhoršenou náladu sníženou energii a aktivitu. Je narušen smysl pro zábavu osobní zájmy a schopnost koncentrace. Po minimální námaze se objevuje únava. Je narušen spánek a je zhoršená chuť k jídlu. Sebehodnocení a sebedůvěra jsou zhoršeny pocity viny a beznaděje jsou přítomny i u lehkých případů. Zhoršená nálada se v časovém průběhu příliš nemění nereaguje na okolní změny. Může být provázena tzv. somatickými symptomy jako je ztráta zájmů a 13
pocitů uspokojení. Ranní probouzení je o několik hodin dříve před obvyklou hodinou. Deprese se zhoršuje nejvíce ráno. Je zřetelná psychomotorická retardace a agitovanost. Je ztráta chuti k jídlu hubnutí a ztráta libida. Podle počtu a tíže příznaků je možno fázi hodnotit jako mírnou střední nebo těžkou. Patří sem: Jediná fáze: depresivní reakce, psychogenní deprese, reaktivní deprese. Nepatří sem: poruchy z přizpůsobení, periodická depresivní porucha, porucha sdružená s poruchami chování a smíšenými poruchami chování a emocí. F32.0 Lehká depresivní fáze Obvykle jsou přítomny alespoň dva až tři shora zmíněné příznaky. Nemocný je obvykle z jejich přítomnosti deprimován, ale většinou je schopen se účastnit běžných denních aktivit. F32.1 Středně těžká depresivní fáze Obvykle jsou přítomny čtyři a více výše zmíněné příznaky. Pacient má větší obtíže s běžnou denní činností. F32.2 Těžká depresivní fáze bez psychotických příznaků Fáze deprese s řadou vyjádřených příznaků, které pacienta skličují. Typická je ztráta pozitivního sebehodnocení a pocit beznaděje a viny. Suicidální myšlenky jsou přítomné a jsou časté, většinou jsou přítomné i somatické příznaky. agitovaná deprese, velká deprese, životní deprese (vitální). Přičemž vždy jedna z epizod je bez psychotických symptomů. 14
F32.3 Těžká depresivní fáze s psychotickými příznaky Tato fáze deprese je shodná s předchozí, ale současně je provázena halucinacemi, bludy, psychomotorickou retardací stuporem, které jsou tak těžké, že pravidelné a obvyklé sociální aktivity nejsou možné; život člověka je ohrožen sebevraždou, žízněním či hladověním. Halucinace a bludy mohou, ale nemusí odpovídat náladě. Jediná fáze: velké deprese s psychotickými symptomy, psychogenní depresivní psychózy, psychotické deprese, reaktivní depresivní psychózy. F32.8 Jiné depresivní fáze Atypická deprese, jediná fáze maskované deprese NS (nespecifikovaná). F32.9 Depresivní fáze NS Deprese NS, depresivní porucha NS. F33 Periodická depresivní porucha Porucha je charakterizovaná opakovanými fázemi deprese jak je popsáno v depresivní fázi (F32) aniž jsou v anamnéze samostatné fáze zvýšené nálady a energie (manie). Mohou být však přítomny krátké fáze lehkého zvýšení nálady a zvýšené aktivity (hypomanie) které se dostavují bezprostředně po depresivní fázi někdy vyvolané antidepresivní léčbou. Těžší formy periodické depresivní poruchy (F33.2 a F33.3) mají mnoho společného s dřívější koncepcí maniodepresivity melancholie vitální deprese a endogenní deprese. První fáze se může objevit v jakémkoli věku od dětství do stáří začátek je buď náhlý nebo pozvolný trvání se pohybuje od několika týdnů až mnoha měsíců. Riziko že pacient s periodickou depresivní poruchou bude mít také fázi mánie nikdy nevymizí úplně avšak většinou tomu tak není. Pokud se však vyskytne tato manická fáze pak by se měla diagnóza změnit na bipolární afektivní poruchu (F31). Patří sem: Periodické fáze: depresivní reakce, psychogenní deprese, 15
reaktivní deprese, sezónní depresivní porucha. Nepatří sem: periodické krátké depresivní fáze (F38.1) F33.0 Periodická depresivní porucha současná fáze je lehká Porucha je charakterizovaná opakovanými fázemi deprese současná fáze je lehká jako v F32.0 a bez anamnézy mánie. F33.1 Periodická depresivní porucha současná fáze je středně těžká Porucha je charakterizovaná opakovanými fázemi deprese současná fáze je středně těžká jako v F32.1 a bez anamnézy mánie. F33.2 Periodická depresivní porucha současná fáze je těžká ale bez psychotických symptomů Porucha je charakterizovaná opakovanými fázemi deprese současná fáze je těžká ale bez psychotických příznaků jako v F32.2 a bez anamnézy mánie. endogenní deprese bez psychotických symptomů, periodická velká deprese bez psychotických příznaků, maniodepresivní psychóza depresivní typ bez psychotických příznaků, periodická vitální deprese bez psychotických příznaků. F33.3 Periodická depresivní porucha současná fáze je těžká s psychotickými příznaky Porucha je charakterizovaná opakovanými fázemi deprese současná fáze je těžká s psychotickými příznaky jako v F32.3 a bez anamnézy mánie. endogenní deprese s psychotickými symptomy, maniodepresivní psychóza depresivní typ s psychotickými příznaky. Periodická těžká fáze: velké deprese s psychotickými symptomy, psychogenní depresivní psychózy, psychotické deprese, reaktivní depresivní psychózy. 16
F33.4 Periodická depresivní porucha v současné době v remisi Pacient měl v minulosti dvě nebo více depresivních fází jak je popsáno v F33.0 F33.3 ale v současné době nemá depresivní příznaky a tento stav se udržuje více měsíců. F33.8 Jiné periodické depresivní poruchy F33.9 Periodická depresivní porucha NS Monopolární deprese NS. Porucha je charakterizovaná opakovanými fázemi deprese jak je popsáno v depresivní fázi (F32) aniž jsou v anamnéze samostatné fáze zvýšené nálady a energie (mánie). (2) 17
2 Současné postupy léčby depresivní poruchy Před započetím samotného postupu léčby depresivní poruchy je potřeba, aby lékař provedl základní rozhodnutí, týkající se výběru vhodné léčebné metody. Jeho volba záleží na charakteru depresivního onemocnění (např. zda jsou či nejsou přítomny psychotické symptomy apod.) a na intenzitě depresivní epizody. Neméně důležitá je pro terapii samotnou ochota pacienta léčbu podstoupit, jeho důvěra v lékaře a ve zvolený postup a dále např. tolerance léčivých látek, přítomnost nežádoucích účinků a jejich intenzita, schopnost dodržování užívání léčivých přípravků aj. 2.1 Depresivní porucha základní rozhodnutí o volbě léčebného postupu Volba specifické psychoterapie Specifickou psychoterapií je míněna léčba, která se soustředí na konkrétní případ psychické poruchy. Lze ji tedy definovat jako soubor všech psychoterapeutických postupů použitých u konkrétního případu, které je u tohoto případu nutné použít. U mírné a středně těžké epizody deprese lze volit specifickou terapii jako samostatnou léčbu nebo v kombinaci s dalšími postupy. U středně těžké nebo těžké epizody deprese lze volit specifickou terapii v kombinaci s farmakoterapií nebo EKT (elektrokonvulzivní terapie), pokud jsou psychosociální aspekty onemocnění významné anebo je nemocným upřednostňována psychoterapie. Volba farmakoterapie U mírné epizody deprese lze volit farmakoterapii, je-li upřednostňována nemocným. U středně těžké a těžké epizody deprese s i bez specifické terapie ji lze volit, pokud není plánována EKT. U těžké epizody deprese s psychotickými příznaky se volí užití kombinace antidepresivní a antipsychotické léčby nebo EKT. Volba kombinace specifické psychoterapie a farmakoterapie U mírné epizody deprese lze volit tuto možnost, je-li nemocným upřednostňována kombinace několika postupů. V minulosti byla zaznamenána částečná odpověď na jednotlivé způsoby léčby. U středně těžké a těžké epizody deprese je možné takto postupovat v případě dominance psychosociálních aspektů, selhávání v interpersonálních vztazích, pokud je přítomna porucha osobnosti anebo v případě nízké míry spolupráce pacienta. 18
Volba EKT U dlouhodobé středně těžké a těžké epizody deprese s i bez specifické psychoterapie lze zvolit použití EKT dle preference nemocného. V případě těžké epizody deprese s psychotickými příznaky se používá EKT, je-li nemocným upřednostňována; v minulosti byla zaznamenána efektivita metody. Dalším důvodem použití EKT je potřeba rychlého antidepresivního účinku, nesnášenlivost farmakoterapie, ohrožení života nemocného samotným onemocněním, přidružená somatická onemocnění a specifická generační období. 2.2 Depresivní porucha druhy terapeutické intervence 2.2.1 Akutní etapa léčby 6 8 týdnů Při léčbě lehkých forem depresivní poruchy může být při preferenci pacientem užita farmakoterapie. Léčba antidepresivy by měla být užita při léčbě středně těžkých a těžkých forem onemocnění. 2.2.2 Volba antidepresiva Výběr antidepresiva souvisí s profilem jeho nežádoucích účinků, bezpečnosti a snášenlivosti nemocnými, případně preferencí pacienta. Léčba je vedena doporučenou denní dávkou antidepresiva. Současným trendem pro výběr léčiva nebo jejich kombinace je nález vyšší účinnosti duálních antidepresiv (SNRI, NaSSA Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors tj. inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu, Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants tj. noradrenergní a specifická serotonergní antidepresiva) oproti SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitor tj. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu). U hospitalizovaných pacientů bývají účinnější tricyklická. Inhibitory monoaminooxidázy jsou vhodné pro atypické depresivní poruchy. Obr. 1 Chemický strukturní vzorec molekuly tricyklického antidepresiva amitriptylinu 19
2.2.3 Přídatná léčba Všechny další intervence doplňující primární léčbu antidepresivy jsou označovány jako přídatná léčba a zahrnují postupy farmakologické i nefarmakologické. Cílem je urychlit odpověď na primární antidepresivní léčbu, zmírnit anxietu nebo insomnii, případně redukovat depresivní symptomy do dosažení eventuální plné remise (což se nemusí nutně vždy podařit a většinou ani nepodaří, proto slovo eventuálně ). Anxiolytika Anxiolytika jsou léčiva ze skupiny psychofarmak, určená k prevenci a odstraňování úzkostných stavů, psychického napětí a strachu. Za léčiva první volby jsou považovány benzodiazepiny, které jsou současně nejpoužívanější. Anxiolytika jsou sama o sobě jen velmi málo účinná v léčbě středně těžkých a těžkých depresí. Kombinovaná léčba antidepresivy a benzodiazepiny vede časněji k dosažení terapeutické odpovědi. Trvání léčby by mělo být časově omezené, doporučená doba léčby jsou 4 týdny. Hypnotika Hypnotikum je ordinováno, jestliže mezi hlavní příznaky deprese patří některá z forem insomnie, antidepresiva dosud nezačala plně účinkovat nebo jejich podávání vyvolalo vznik nespavosti a opatření související se spánkovou hygienou (restrikce kofeinových nápojů, alkoholu, nepřiměřeného cvičení či jídel v pozdních hodinách) nebyla efektivní. Nedoporučuje se dlouhodobé podávání hypnotik, doba léčby nemá překročit 4 týdny z důvodu rizika vyvolání závislosti. V nezbytných případech je možné prodloužení podávání, ale až po opětovném zhodnocení stavu nemocného. Antipsychotika Antipsychotika se dělí na klasická a atypická. Klasická antipsychotika blokují dopaminergní D 2 receptory v různých oblastech CNS, zatímco atypická antipsychotika tvoří různorodou skupinu a kromě blokády dopaminových receptorů ovlivňují zejména receptory pro serotonin. Psychotické symptomy odpovídají na kombinovanou léčbu antidepresivy a antipsychotiky výrazněji a rychleji než při použití jednoho každého zvlášť. U psychotických depresí se používá kombinace těchto léčiv ihned při zahájení terapie. Atypická antipsychotika jsou upřednostňována před použitím ostatních (klasických) antipsychotik, a to zvláště z důvodu užšího spektra jejich nežádoucích účinků, např. antipsychotika lze užít i při rezistentních formách depresivních poruch. 20
Pro obecný psychoterapeutický přístup platí: zohlednit riziko suicidia, sledovat nárůst energie nebo vznik aktivačního syndromu v úvodu léčby, upevňovat terapeutický vztah mezi lékařem a pacientem, upevňovat spolupráci s rodinnými příslušníky, omezit pacientovu izolaci a pomáhat v rozvíjení aktivity, opakovaně edukovat pacienta i jeho příbuzné o depresi a její léčbě, pacienta kontrolovat jednou týdně po dobu 1. měsíce léčby (v indikovaných případech zpočátku léčby i denně), každé 2 týdny ve 2. měsíci léčby a umožnit případný kontakt i mimo plánované návštěvy. 2.2.4 Jiné léčebné metody Elektrokonvulzivní terapie (EKT) EKT je nejúčinnější léčba deprese, zejména psychotické formy. Jako léčba první volby je doporučena u depresí psychotických, těžkých, s výraznou psychomotorickou retardací, odmítáním tekutin a potravy, u vysokého suicidálního rizika a všude tam, kde je nutný rychlý terapeutický efekt. Efekt EKT je však krátkodobý a je nezbytná následná terapie antidepresivy, případně udržovací elektrokonvulze. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms) Metoda využívající neinvazivní stimulace kortikálních neuronů pomocí intenzivního magnetického pole. Klinické studie ukázaly na účinnost u depresivních pacientů nebo v potenciaci účinku antidepresiv, ale metaanalýzy doporučují další zkoumání. Stimulace nervus vagus (z anglického Vagus nerve stimulation VNS) Nová technologie využívající centrálního účinku efektu stimulace levého nervus vagus. Léčba je určena pro nemocné trpící depresivními poruchami rezistentními na léčbu antidepresivy nebo EKT, ale dosavadní evidence o její účinnosti není jednoznačná. Spánková deprivace Úplná nebo částečná spánková deprivace může odstranit depresivní potíže ještě týž den, kdy byla použita. Spánková deprivace může dočasně zlepšit depresivní symptomy, dosažený efekt je však jen přechodný a většina nemocných relabuje po znovuzavedení běžného spánkového režimu. Spánková deprivace urychluje nástup účinku antidepresiv a může mít adjuvantní účinek v průběhu léčby. 21
Fototerapie v kombinaci s SSRI Fototerapie a léčba antidepresivy ze skupiny SSRI patří mezi metody první volby v léčbě sezónní afektivní poruchy. Účinnost světelné terapie u nesezónních depresí je zkoumána. Fototerapie je doporučována jako adjuvantní léčba chronické deprese nebo dysthymie se sezónními exacerbacemi. Tělesné cvičení Byl potvrzen efekt tělesného cvičení (každodenního aerobního cvičebního programu po dobu 14 dní) na redukci symptomů deprese. Bude nutné ověřit účinnost dalšími kontrolovanými studiemi. Hluboká mozková stimulace (z anglického Deep brain stimulation DBS) Hluboká mozková stimulace se ukázala jako efektivní u 60 % rezistentních nemocných trpících depresivní poruchou. Je to moderní metoda tzv. neuromodulační léčby, která ovlivňuje chorobně změněné funkce mozku působením elektrických impulzů z elektrod zavedených do center pro řízení hybnosti. 2.2.5 Pokračovací etapa léčby 3 9 měsíců Hlavním úkolem této etapy léčby je udržení plné remise a psychosociální adaptace v průběhu následujících měsíců u pacientů, kteří jsou léčeni antidepresivy. Optimálních výsledků se dosáhne podáváním stejného antidepresiva ve stejné dávce jako v akutní etapě. Užití elektrokonvulzivní terapie v pokračovací etapě léčby může být vhodné u těch nemocných, kteří nedosáhli plné remise. 2.2.6 Udržovací etapa léčby déle než 9 měsíců Hlavním úkolem udržovací léčby je zabránit recidivě. V rámci udržovací léčby se podává shodné antidepresivum i dávka, jako v akutní a pokračovací etapě léčby. 2.2.7 Profylaktická léčba Velmi důrazně se profylaktická léčba doporučuje po prodělání tří a více epizod deprese. Důrazně se doporučuje u nemocných se dvěma prodělanými těžkými epizodami deprese a bipolární afektivní poruchou v rodinné anamnéze a recidivou poruchy do jednoho roku od vysazení předchozí úspěšné léčby rekurentních těžkých depresivních epizod v rodinné anamnéze (tzn. výskyt zřetelných projevů před 20. rokem nebo po 60. roce života, nebo 22
pokud obě epizody proběhly v posledních 3 letech a byly závažné, náhlé nebo život ohrožující). 2.2.8 Obecná pravidla pro pokračovací léčbu Pokračovat v terapii dávkami AD (antidepresiv) nebo kombinací psychofarmak, která byla účinná v akutní etapě léčby po dobu 6 9 měsíců od dosažení remise po první epizodě; po druhé epizodě 2 roky; po třetí 5 let a při čtyřech a více epizodách se doporučuje celoživotní léčba. K 2letému podávání se přistupuje také v případě, že 1. epizodě předcházel vážný suicidální pokus, eventuálně je přítomna pozitivní rodinná zátěž depresivní poruchy či nemocný je ve věku 65 let a starší a/nebo remise je neúplná a/nebo jsou známky rezistence k léčbě. Lze také uplatnit změnu antidepresiva. Účinnost AD lze spolehlivě hodnotit až 4. 6. týden. Prvním krokem při neúčinnosti je zvýšení dávky. Výměna AD za jiné je obecnou strategií při selhání léčby. U depresivních poruch bez odpovědi na léčbu je vhodné volit AD s jiným mechanismem účinku nebo zaměnit za léčivý přípravek ze stejné skupiny (platí zejména o skupině SSRI). Při každé změně léčby je nutné uvážit režim postupného vysazení a případné lékové interakce, které mohou nastat. Většinou se dávka původního AD snižuje postupně a postupně se zahájí podávání jiného léčiva, nehrozí-li farmakologické interakce. Při inkompatibilitě je nezbytné předchozí léčivo vysadit a po uplynutí vymývací periody zahájit novou léčbu. Při selhání 2 a více monoterapií lze přistoupit ke kombinaci AD. Nežádoucí účinky z náhlého vysazení léčivého přípravku: Náhlé vysazení AD může způsobit syndrom z vysazení (závratě, pocení, potíže podobné příznakům chřipky, nauzeu, vomitus, nechutenství, parestézie, ataxii, třes, zvýšenou iritabilitu, akatizii, insomnii a děsivé sny, senzorickou hypersenzitivitu, cefalgii, únavnost, nesoustředěnost, agresivitu a suicidální úvahy) a cholinergní rebound fenomén (obnovení určité aktivity po náhlém přerušení jejího umělého utlumení), proto by mělo být vysazování pozvolné (snížení dávky o 20 30 % za týden). Příznaky vymizí do 24 hodin po opětovném nasazení vysazeného AD, pokud se příznaky neléčí, trvají 7 14dní. Postupné vysazování preparátů (snižování o 20 30 % dávky každých 6 8 týdnů) se také užívá jako prevence. (4) 23
3 Farmakoterapie depresivní poruchy 3.1 Antidepresiva Noradrenalin či také norepinefrin je katecholamin, neurotransmiter v mozku a v sympatickém nervovém systému, tvoří se rovněž ve dřeni nadledvin. Struktury v těle, nervová vlákna, receptory aj. uvolňující či přijímající noradrenalin se označují jako adrenergní. Na rozdíl od adrenalinu má výrazný vazokonstrikční účinek, kterého lze léčebně využít k zvýšení tlaku krve v kritických situacích. Podávat se musí přísně intravenózně. Serotonin (5-hydroxytryptamin, zkráceně 5-HT), je biologicky aktivní látka vznikající z aminokyseliny tryptofanu, jeden z biogenních aminů. Má význam též jako neurotransmiter v mozku, je obsažen v krevních destičkách a v dalších tkáních. Zúžením cév napomáhá zastavit krvácení, účastní se zánětlivých a alergických reakcí i některých dalších chorobných stavů, nadměrná množství někdy produkuje karcinoid. V mozku se jako neurotransmiter účastní též procesů podílejících se na vzniku nálady. Látky, které zasahují do jeho metabolismu v mozku, se užívají v psychiatrii např. SSRI, v léčbě migrény aj. Inhibitory 5-HT 3 jsou účinnými antiemetiky. (5) Antidepresiva představují skupinu léčiv s různou chemickou strukturou a mechanismem účinku. Jejich hlavní indikací je depresivní nálada a další symptomy depresivního syndromu. Podle mechanismu účinku se dělí na inhibitory zpětného vychytávání monoaminů (pět generací), antidepresiva přímo ovlivňující receptory (blokátory receptorů 2, agonisté receptorů 5-HT 1A, což je podtyp receptoru 5-hydroxytryptaminu, 5-HT) a inhibitory enzymů podílejících se na biodegradaci monoaminů (inhibitory monoaminooxidázy). Účinnost antidepresiv z jednotlivých skupin a generací je považována za srovnatelnou a pohybuje se v rozmezí 50 až 75 % z pohledu dosažení terapeutické odpovědi. Pro jednodušší orientaci ve výběru antidepresiv jsou v dalším textu uvedeny příklady vhodného a nevhodného užití jednotlivých skupin. Nová antidepresiva (SNRI, SARI, NDRI, NARI, NaSSA tyto zkratky jsou vysvětleny v dalším textu) jsou považována za stejně účinná jako starší (TCA a SSRI), a to i v léčbě těžké deprese, a ani mezi sebou navzájem se neliší v účinnosti. Vysazení léčby pro nežádoucí účinky je u nových antidepresiv stejně časté jako u SSRI a významně méně časté než u TCA. V metaanalýzách jsou jako nová antidepresiva často označována antidepresiva uvedená do praxe po roce 1980. 24
3.1.1 Tricyklická antidepresiva (TCA) amitriptylin, clomipramin, nortriptylin, desipramin, imipramin, maprotilin, dosulepin, aj. Ke skupině TCA jsou v literatuře přiřazována i antidepresiva se strukturou tetracyklickou, a to pro obdobné farmakologické vlastnosti. Mechanismus účinku TCA spočívá v inhibici zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (v různém poměru), s následným zvýšením jejich koncentrace v synaptické štěrbině. Tricyklická antidepresiva blokují také muskarinové receptory M 1, adrenalinové receptory 1 a histaminové receptory H 1, což vede k jejich nežádoucím účinkům. Nevýhodou TCA oproti selektivním inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) je vyšší výskyt nežádoucích účinků, a tudíž i vyšší pravděpodobnost vyřazení z léčby. Výhodou TCA je dobrá účinnost v léčbě těžkých depresí, která podle některých odborných autorů předčí účinnost SSRI, a to hlavně v případě terciárních aminů (clomipramin, imipramin, amitriptylin). Tricyklická antidepresiva jsou vhodná pro pacienty trpící těžkou depresivní poruchou, při nutnosti sedace a v nízkých dávkách při léčbě insomnie (amitriptylin). TCA jsou nevhodná pro pacienty netolerující sedaci, trpící hypertrofií prostaty, zácpou a hypotenzí, kardiálním onemocněním a demencí. Jsou kontraindikována při glaukomu a při ileózních stavech. U pacientů ohrožených rizikem suicidia je lze doporučit pouze za hospitalizace (vysoká toxicita). 3.1.2 Ireverzibilní inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) trancylpromin Enzym MAO má dvě formy. Jsou to MAO-A a MAO-B. MAO-A zodpovídá za deaminaci adrenalinu, noradrenalinu a serotoninu, MAO-B zodpovídá za deaminaci fenyletylaminu a benzylaminu. Obě formy také deaminují dopamin, tyramin a tryptamin. Mechanismem účinku je ireverzibilní neselektivní inhibice enzymu monoaminooxidázy. To vede ke zvýšené koncentraci biogenních aminů v synaptické štěrbině. Jejich nevýhodou jsou nežádoucí účinky, a to především možnost vzniku hypertenzní krize, serotoninového syndromu a zvýšení jaterních enzymů. Příčinou hypertenzní krize při léčbě IMAO jsou buď potraviny bohaté na tyramin, či léčiva zvyšující koncentraci noradrenalinu. Protože je monoaminooxidáza inhibována, nedojde k odbourání tyraminu ani noradrenalinu, které působí presoricky, čímž zvyšují krevní tlak. Serotoninový syndrom se klinicky projevuje příznaky gastrointestinálními (nauzea, zvracení, průjem atd.), neurologickými (třes, myoklonus, hyperreflexie, zvýšený svalový tonus), kardiovaskulárními (tachykardie, hypertenze, kolaps), pocením, mydriázou, hyperpyrexií a agitovaností. Při léčbě IMAO se serotoninový syndrom vyskytuje při jejich kombinaci s léčivy zvyšujícími dostupnost serotoninu. K zábraně vzniku hypertenzní krize a 25
serotoninového syndromu je nutno do léčby zařadit tzv. očišťovací dobu mezi vysazením jiných antidepresiv a nasazením IMAO. Interval mezi použitím IMAO a dalšího antidepresiva má být dva týdny, s výjimkou použití fluoxetinu, kde je nutné přerušení léčby na pět týdnů (dlouhý biologický poločas fluoxetinu a jeho metabolitů). IMAO jsou účinnější než placebo, ale méně účinné než TCA u hospitalizovaných pacientů, zatímco u ambulantních tento rozdíl prokázán nebyl. Ireverzibilní inhibitory monoaminooxidázy představují léčebnou možnost 2. volby a jsou vhodné v léčbě rezistentních a atypických depresí. Léčba IMAO není vhodná u nespolupracujících pacientů, kteří nejsou dostatečně motivováni k dodržování diety, a u pacientů agitovaných či trpících nespavostí. 3.1.3 Reverzibilní inhibitory monoaminooxidázy typu A (RIMA) moklobemid Mechanismem účinku RIMA je týž jako u IMAO, ale protože jsou ze své vazby na monoaminooxidázu kompetitivně vytěsňovány tyraminem a noradrenalinem, jsou minimálně zatíženy rizikem vzniku hypertenzní krize. Výrobce však nadále doporučuje vymývací periodu stejně jako u IMAO. Doporučuje se upozornit pacienty, aby se vyvarovali požití většího množství potravin obsahujících tyramin (např. staré a velice uzrálé sýry jako jsou Olomoucké tvarůžky nebo též banány). RIMA jsou stejně účinné jako TCA a SSRI a snášené lépe než TCA a stejně dobře jako SSRI. Stejná metaanalýza konstatuje nižší účinnost RIMA oproti ireverzibilním IMAO. 3.1.4 Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, sertralin, paroxetin, escitalopram Mechanismem účinku SSRI je inhibice zpětného vychytávání serotoninu, která vede k normalizaci serotoninergní transmise a vede ke snížení aktivity noradrenalinových neuronů v locus coeruleus při dlouhodobém podávání (3 4 týdny). Tato antidepresiva jsou zatížena pouze serotoninovými nežádoucími účinky. SSRI představují aktuální standard účinnosti antidepresiv a jsou léčivy první volby v terapii depresivní poruchy. Pacienti je lépe tolerují než TCA. Metaanalýzy konstatují srovnatelnou účinnost SSRI a TCA, ale zmiňují nižší účinnost SSRI v případě hospitalizovaných pacientů s těžkou depresivní poruchou. SSRI jsou vhodné i v léčbě pacientů vyššího věku či se somatickými komorbiditami, např. kardiovaskulárním onemocněním. SSRI nejsou vhodné k léčbě pacientů trpících sexuální dysfunkcí, dlouhodobou insomnií, nočním myoklonem a agitovaností. Escitalopram je aktivní s-enantiomer citalopramu, který byl uveden na trh v ČR v červenci 2003. Metaanalytické porovnání s citalopramem prokazuje rychlejší nástup účinku a vyšší antidepresivní účinnost. 26
3.1.5 Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) venlafaxin, milnacipran Mechanismem účinku SNRI je inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, která zvyšuje jejich synaptickou koncentraci. Venlafaxin i milnacipran jsou účinnější než SSRI a obdobně účinné jako TCA. Venlafaxin v metaanalytickém zkoumání dosahoval remisí u 45 % pacientů, zatímco SSRI pouze u 35 % pacientů. SNRI jsou vhodné pro pacienty s těžkou depresí, hypersomnií, sníženým psychomotorickým tempem a u nemocných refrakterních na léčbu jinými antidepresivy. SNRI nejsou vhodnou léčebnou možností pro pacienty agitované, trpící insomnií, sexuální dysfunkcí a hypertenzí. Obr. 2 Mechanismus účinku venlafaxinu V důsledku inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu dochází ke zvýšené koncentraci obou těchto biogenních mediátorů v synaptické štěrbině, což vede k zesílení serotoninové a noradrenalinové neurotransmise a k antidepresivnímu působení. 3.1.6 Noradrenergní a specifická serotoninergní antidepresiva (NaSSA) mirtazapin Mechanismem účinku NaSSA je blokáda presynaptických 2 -adrenoreceptorů a následné zvýšení syntézy a výdeje noradrenalinu i serotoninu, dále zprostředkované serotoninovými 27
receptory 5-HT 1. Výskyt nežádoucích serotoninových účinků je blokován, protože jsou zároveň antagonizovány serotoninové receptory 5-HT 2A, 5-HT 2C a 5-HT 3. Mirtazapin je srovnatelně účinný s TCA a SSRI, ale jeho nástup účinku je rychlejší. Mirtazapin je vhodné použít v léčbě depresivní poruchy spojené s úzkostí, agitovaností a insomnií, u pacientů se SSRI indukovanou sexuální dysfunkcí, nauzeou či jinými gastointestinálními obtížemi a u pacientů se ztrátou hmotnosti v rámci deprese. Hypersomnie, motorické a kognitivní zpomalení, nadváha a riziko ohrožení neutropenií jsou symptomy, jejichž výskyt činí užití mirtazapinu nevhodným. 3.1.7 Inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu (NDRI) bupropion Mechanismem účinku NDRI je inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu. Jejich účinnost je srovnatelná s TCA a SSRI. Pacienti s utlumenou depresí, hypersomnií a neodpovídající či netolerující SSRI (i z důvodu výskytu sexuální dysfunkce) jsou vhodnými kandidáty léčby bupropionem. Naopak pacienti s epileptickými paroxysmy či ohrožení rizikem jejich vzniku (stav po úrazu hlavy, medikace aj.), agitovaní či trpící insomnií by bupropionem léčen být neměl. 3.1.8 Inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (NARI z anglického Noradrenaline reuptake inhibitors) reboxetin Mechanismem účinku NARI je inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu. Obdobně jako bupropion je reboxetin alternativou pro pacienty neodpovídající či netolerující serotoninergní antidepresiva. Jeho účinnost je srovnatelná s TCA a SSRI. Reboxetin je vhodný pro léčbu deprese spojené s únavou a apatií a pro pacienty psychomotoricky zpomalené či trpící poruchou pozornosti a narušenou koncentrací. Problematické je jeho použití u pacientů agitovaných, neklidných a s rizikem tachykardie. 3.1.9 Antagonisté serotoninu a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SARI z anglického Serotonin Antagonists and Reuptake Inhibitors) nefazodon, trazodon Mechanismem účinků SARI je blokáda serotoninových receptorů 5-HT 2A a 5-HT 2C a slabá inhibice zpětného vychytávání serotoninu. SARI (nefazodon) jsou v léčbě deprese obdobně účinné jako imipramin a SSRI, na rozdíl od SSRI je menší riziko sexuálních dysfunkcí, ale působí výraznější pocit závratě a zácpu. Výhodné je užití SARI u pacientů trpících insomnií, 28
agitovaných a úzkostných. Nevhodné je jejich užití u pacientů psychomotoricky retardovaných a hypotenzních. 3.1.10 Fytofarmaka třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum L.) Mechanismus účinku není plně znám, nejčastěji je uváděna slabá inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu, serotoninu a dopaminu a působení v systému kyseliny -aminomáselné (GABA z anglického γ-aminobutyric acid) a L-glutamátu. Třezalka obsahuje množství aktivních substancí (více než patnáct), z nichž nejdůležitější jsou hyperforiny, hypericiny a flavonoidy. Za antidepresivně působící látku je pokládán hyperforin. Extrakt z třezalky je v léčbě mírné až středně těžké depresivní poruchy účinnější než placebo a srovnatelně účinný s antidepresivy. Nelze ovšem přehlédnout, že extrakt třezalky byl často porovnáván se subterapeutickými dávkami antidepresiv či s benzodiazepiny. V léčbě těžké depresivní poruchy není účinnější než placebo. Nevhodné je užití třezalky u pacientů, kteří užívají např. perorální antikoncepci, nifedipin, warfarin, digoxin (ovlivňuje jejich dostupnost farmakodynamickými interakcemi), a je třeba mít na mysli její fotosenzitivizující účinek. 3.2 Další farmaka používaná v léčbě depresivní poruchy Farmaka uvedená v následujících odstavcích se většinou používají v augmentaci antidepresiv. Augmentace je přidání druhého farmaka, které není antidepresivem, k antidepresivní léčbě pro zvýšení jejího účinku. Některé prameny považují za augmentaci i kombinaci antidepresiv. 3.2.1 Lithium Byla prokázána celá řada biologických účinků lithia. Přesný mechanismus jeho účinku není znám; uvažuje se o inhibici inositolmonofosfatázy, která je součástí fosfatidylinositolového systému, jenž ovlivňuje genovou expresi modulací proteinkinázy C. Lithium se v léčbě unipolární deprese používá především v augmentaci TCA a SSRI při nedostatečné odpovědi na léčbu. Koncentrace lithia v séru se má při augmentaci pohybovat v rozmezí 0,4 0,6 mmol/l. Odpověď se objevuje do dvou týdnů a je popsána i možnost odpovědi do šesti týdnů léčby. V monoterapii se antidepresivní účinnost lithia pohybuje v akutní fázi léčby v rozmezí 30 40 %, což je méně než u antidepresiv. V profylaktické léčbě je lithium lepší než placebo, ale adekvátní účinnost s antidepresivy není jasně prokázána. Pokud bylo lithium použito úspěšně v augmentaci, jeho kombinace s antidepresivy v pokračovací léčbě zvyšuje jejich účinnost. Podávání lithia k augmentaci je na místě do šesti týdnů. 29
3.2.2 Antiepileptika valproát, carbamazepin, lamotrigin Mechanismus účinku valproátu spočívá ve zvýšení obsahu GABA v mozku (zvýšení syntézy a blokáda biodegradace), snížení excitační neurotransmise glutamátu down-regulací N-metyl-D-aspartátu a ovlivnění sodíkových a draslíkových kanálů. Mechanismus účinku carbamazepinu není přesně znám. Bývá uváděna inhibice vstupu sodíku a vápníku do neuronů a blokáda presynaptických receptorů 2, která vede ke zvýšenému výdeji noradrenalinu do synapsí. Lamotrigin inhibuje sodíkové kanály a výdej glutamátu. O účinnosti valproátu a carbamazepinu v léčbě unipolární deprese jsou s výjimkou jedné kontrolované studie s carbamazepinem k dispozici pouze data z otevřených studií, která hovoří o nízké účinnosti. Lamotrigin prokázal dobrou účinnost v monoterapii bipolární deprese. V léčbě unipolární deprese jeho účinnost prokázaly zatím pouze dvě malé otevřené studie. 3.2.3 Trijodtyronin (T 3 ) Mechanismus účinku T 3 v augmentační léčbě depresivní poruchy není jasný. Trijodtyronin je v augmentaci TCA účinnou metodou k překonání nedostatečné odpovědi na léčbu a urychluje nástup účinku antidepresiv. Nejsou kontrolovaná data o augmentaci neúspěšné léčby SSRI. Podává se 25 50 g T 3 a léčebnou odpověď lze očekávat ve druhém až třetím týdnu podávání. 3.2.4 Pindolol Mechanismem účinku pindololu (neselektivní beta-blokátor s částečnou vnitřní sympatomimetickou aktivitou a antagonista receptorů 5-HT 1A ) v léčbě depresivní poruchy je blokáda 5-HT 1A autoreceptorů, která zvyšuje výdej serotoninu do synaptické štěrbiny a urychluje nástup účinku SSRI. Pindolol se podává v dávce 7,5 mg/den v kombinaci se SSRI. Jeho účinnost v augmentační léčbě rezistentní deprese není prokázána. 3.2.5 Buspiron Mechanismus účinku buspironu (parciální agonista presynaptických a postsynaptických receptorů 5-HT 1A ) v augmentaci antidepresiv spočívá v aktivaci postsynaptických receptorů 5-HT 1A, která je nezávislá na extracelulárním serotoninu, a v agonizaci presynaptických receptorů 5-HT 1A, jejímž akutním důsledkem je snížený výdej serotoninu do štěrbiny; po senzitizaci receptorů buspironem však následuje zvýšení jeho výdeje. Přidání buspironu k SSRI při nedostatečné odpovědi na léčbu bylo úspěšné v otevřených studiích, ale placebem 30
kontrolované studie jejich výsledky nepotvrdily. Buspiron se podává v dávce 25 50 mg/den po dobu alespoň 3 4 týdnů. 3.3 Antipsychotika v léčbě unipolární deprese 3.3.1 Antipsychotika 1. generace perfenazin, levomepromazin, thioridazin, haloperidol, pimozid, chlorprothixen, plegomazin Antipsychotika 1. generace mají dlouhou tradici používání v léčbě depresivní poruchy, a to především v léčbě psychotické deprese, kde jejich kombinace s TCA zůstává metodou první volby. Předpokládá se přímé ovlivnění psychotického stavu blokádou receptorů D 2 (dopaminové receptory lokalizované v lidské centrální nervové soustavě). V léčbě nepsychotické deprese se monoterapie antipsychotiky 1. generace přes některé údaje svědčící např. o antidepresivní účinnosti fenothiazinů (srovnatelné s TCA) nikdy nestala standardem, a to i pro výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou, např. třes, zvýšení hmotnosti, úbytek mozkového objemu, úbytek počtu bílých krvinek (agranulocytóza), cukrovka, různé sexuální poruchy, únava (somnolence), deprese a snížená střední délka života. 3.3.2 Antipsychotika 2. generace clozapin, olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon, amisulprid, aripiprazol, aj. Jedná se o tzv. atypická antipsychotika, která blokují dopaminové receptory a také ovlivňují zejména receptory pro serotonin (tyto receptory mají několik podtypů a léčiva na nich působí různým způsobem, obvykle antagonisticky). Mechanismus účinku antipsychotik 2. generace v léčbě depresivní poruchy není zcela jasný. Bývá přičítán tomu, že olanzapin, clozapin a risperidon zvyšují výdej dopaminu a olanzapin s clozapinem i výdej noradrenalinu ve frontální kůře. Ve zvířecím modelu byl prokázán aditivní vliv kombinace antipsychotik 2. generace a SSRI na výdej noradrenalinu a dopaminu. Dalším vysvětlením může být blokáda receptorů 5-HT 2AC antipsychotiky 2. generace, která snižuje nežádoucí účinky SSRI, má pozitivní vliv na architekturu spánku a facilituje serotoninergní transmisi cestou ovlivnění postsynaptických receptorů 5-HT 1A. Některé studie prokázaly antidepresivní účinek antipsychotik 2. generace v monoterapii. Použití antipsychotik 2. generace v augmentaci SSRI je relativně novou metodou léčby rezistentní depresivní poruchy. Po úspěšném použití risperidonu v malé otevřené studii byla účinnost augmentace ověřena i v dvojitě slepé studii pro olanzapin. Předností kombinované léčby SSRI s olanzapinem byl rychlý nástup účinku (konec 1. týdne) oproti monoterapii flouxetinem či olanzapinem. Lze předpokládat, že 31
pozitivní efekt kombinace antipsychotik 2. generace a SSRI není omezen pouze na zmíněné preparáty. Dávkování antipsychotik 2. generace v augmentaci se většinou pohybuje v oblasti nižších a středních dávek používaných v léčbě psychóz. (3) 32
4 Psychoterapie depresivní poruchy Psychoterapie je jedním ze základních léčebných přístupů a je indikována u pacientů trpících lehkou až střední depresí, jejíž klinický obraz je charakterizován přítomností psychosociálních stresorů, intrapsychickými konflikty, interpersonálními obtížemi či komorbiditou poruchy osobnosti. Důležitým prvkem je také pacientovo přání. Není znám prediktor výběru psychoterapeutického směru. Přednost by měly mít jasně časově ohraničené terapie, jejichž cílem je redukce symptomů a které mají jasně stanovenou účinnost v akutní léčbě. Ověření účinnosti různých psychoterapeutických směrů je často komplikováno nedostatkem provedených studií, jejich uspořádáním, nehomogenností léčené populace, nedostatečně jasně definovaným protokolem léčby atd. Mezi směry s relativně dobře ověřenou účinností patří kognitivně-behaviorální psychoterapie, behaviorální psychoterapie, interpersonální psychoterapie. Behaviorální psychoterapie Behaviorální léčba je založena zejména na reálné expozici fobické situaci. Expoziční léčba vychází z poznatku, že je-li člověk vystaven obávanému podnětu dostatečně dlouho, jeho úzkost postupně klesá čili habituuje. Kognitivně-behaviorální psychoterapie Kognitivně-behaviorální psychoterapie (dále KBT) snižuje příznaky deprese tím, že identifikuje a pak koriguje kognitivní distorze (pokroucení) pacienta. Mezi ně patří negativní pohled na sebe, na svět a budoucnost. Terapeut pomocí cíleného a konkrétního dotazování vede pacienta k tomu, aby se sám naučil rozpoznávat logické chyby ve svém myšlení a aby si uvědomil vliv svého myšlení na náladu a chování. Interpersonální psychoterapie Interpersonální psychoterapie (dále IPT) je krátkodobá strukturovaná léčba, určená pro ambulantní pacienty s unipolární depresí. Podobně jako jiné přístupy určené k léčbě depresí také IPT začíná edukací pacienta o povaze deprese (deprese je pojímána jako nemoc) a o vztahu mezi depresivní poruchou a interpersonálními vztahy, přičemž se pacient učí diferencovanému pochopení svých interpersonálních problémů a pak způsobům jejich řešení, které spočívají ve změně postojů k sobě a druhým, nácviku efektivnějších způsobů komunikace, zvládání stresu, plánování času apod. IPT se zaměřuje na jednu ze čtyř aktuálních interpersonálních problémových oblastí, kterými jsou: 33
interpersonální ztráta nebo smutek, změna role, interpersonální konflikty, sociální deficity. V průběhu doby od konce 70. let 20. století do roku 2003 bylo publikováno asi 80 studií kognitivní nebo kognitivně-behaviorální terapie u depresí. Výsledky metaanalýz nejsou jednoznačné. Některé ukazují, že kognitivně-behaviorální psychoterapie má vyšší míru účinnosti než farmakoterapie zatímco studie NIMH (z anglického The National Institute of Mental Health Národní institut mentálního zdraví) Treatment of Depression Collaborative Research Program asi nejprecizněji provedená multicentrická studie depresí vůbec ukazuje, že kognitivní terapie, interpersonální psychoterapie a léčba imipraminem se neliší u lehčích a středně závažných depresí, ovšem u léčby těžších depresí je výrazně účinnější imipramin. Novější metaanalýza studií porovnávajících medikaci a kognitivně-behaviorální terapii u závažných depresí však ukázala srovnatelnou účinnost. Zdá se také, že kognitivní terapie a kognitivně-behaviorální terapie v akutní fázi léčby snižují počet relapsů depresivní poruchy v dalším roce a dvou letech oproti pacientům léčeným pouze farmakoterapií. Naproti tomu u interpersonální psychoterapie tento profylaktický efekt prokázán nebyl. Zařazení pacientů, jejichž diagnóza nenaplňuje kritéria depresivní poruchy a variabilní protokol léčby dynamickou psychoterapií, znesnadňuje vyhodnocení její účinnosti. Psychoterapie může být užitečná i během pokračovací a profylaktické léčby. Účinnost psychoterapie v pokračovací a profylaktické léčbě nelze zatím pokládat za ověřenou. Jsou k dispozici pozitivní výsledky jak pro monoterapii, tak pro kombinaci s antidepresivy, ale také výsledky negativní. Kontrolované studie ukázaly, že samotná psychoterapie byla v udržovací léčbě méně účinná než farmakoterapie, v kombinaci s antidepresivy však byla účinnější než antidepresiva samotná. Z praktického hlediska se farmakologické a psychoterapeutické přístupy vzájemně doplňují, nicméně jejich zaměření může být jiné. Léčiva lépe kontrolují riziko relapsu deprese, psychoterapie zlepšuje sociální a pracovní adaptaci pacienta. (3) 34
5 Nejnovější způsob farmakoterapie deprese agomelatin, antidepresivum obnovující cirkadiánní rytmy Obr. 3 Porovnání chemické struktury molekuly melatoninu a agomelatinu Melatonin a agomelatin jsou odvozeny od odlišných heterocyklů. Melatonin je odvozen od indolu a agomelatin od naftalenu. Agomelatin je antidepresivum s novým mechanismem účinku. Působí jako agonista melatoninergních receptorů (MT1, MT2 ) a jako antagonista serotoninergních receptorů 5-HT 2C. Působením na tyto receptory resynchronizuje cirkadiánní rytmy a vykazuje antidepresivní účinky. Účinnost a bezpečnost agomelatinu byla hodnocena v řadě klinických studií, kde byl srovnáván s placebem i s aktivními komparátory. Antidepresivní účinnost byla prokázána ve studiích s placebem a při všech přímých porovnáních s jinými antidepresivy (venlafaxin, sertralin, fluoxetin, escitalopram), a to i u závažné deprese. Z klinických studií vyplynula také anxiolytická účinnost agomelatinu a příznivý vliv na kvalitu spánku. Významným přínosem agomelatinu je rychlý nástup účinku, pozorovaný již v prvních 2 týdnech léčby, a vynikající profil snášenlivosti bez nárůstu tělesné hmotnosti a bez poruch sexuálních funkcí. Agomelatin je účinný i při dlouhodobém podávání, kdy vykazuje vysoký podíl adherentních pacientů. Evropská léková agentura (EMA z anglického european medicines agency) registrovala agomelatin pro použití v zemích Evropského společenství v únoru 2009. Je indikován k léčbě depresivních epizod u dospělých, v dávce 25 mg podávané jednou denně před spaním. Doporučená délka léčby, tak jako u všech antidepresiv, je alespoň 6 měsíců. Agomelatin se vyznačuje velmi dobrou snášenlivostí a nízkou mírou nežádoucích účinků. Ukončování léčby agomelatinem není provázeno příznaky z náhlého odnětí, a proto nevyžaduje postupné vysazování dávky. Agomelatin se nesmí podávat u závažného poškození funkce jater a před začátkem a v průběhu léčby všech pacientů je doporučeno sledovat jaterní funkce. Léčba agomelatinem musí být ukončena, pokud aktivita aminotransferáz stoupne na více než trojnásobek horního limitu normálního rozmezí. Agomelatin je možné bezpečně 35
kombinovat s jinými léčivy s výjimkou fluvoxaminu a ciprofloxacinu (kontraindikace z důvodu prohloubení nežádoucích účinků). U kojících matek je třeba přerušit kojení. V posledních letech potvrdilo účinnost a bezpečnost agomelatinu v běžné klinické praxi několik rozsáhlých observačních studií. Dosud užívalo agomelatin okolo 2 milionů pacientů po celém světě. Farmakologická skupina Farmakologický profil agomelatinu se liší od ostatních antidepresiv, a patří tedy do samostatné skupiny agonistů melatoninu a selektivních serotoninergních antagonistů (MASSA z anglického Melatonin Agonist and Selective Serotonin Antagonist). Mechanismus účinku a farmakodynamika Agomelatin, N-[2-(7-methoxy-1-naftyl)ethyl]-acetamid, je prvním a zatím jediným zástupcem nové skupiny antidepresiv (MASSA) založené na inovativním mechanismu účinku. Tento derivát melatoninu působí jako agonista melatoninových receptorů MT1 a MT2 a jako antagonista serotoninových receptorů 5-HT 2C. Melatoninové receptory jsou nejvíce zastoupeny v suprachiasmatickém jádru a jejich exprese podléhá cirkadiánním rytmům s maximem večer. Účinek agomelatinu na melatoninergní receptory je podobný melatoninu, jeho afinita k nim je však vyšší a jejich aktivace dlouhodobější. Blokáda receptorů 5-HT 2C zvyšuje koncentraci noradrenalinu a dopaminu ve frontálním kortexu a v hipokampu; jsou jí přisuzovány jak antidepresivní a anxiolytické účinky, tak podpora spánku pomalých vln (SWS z anglického short wave sleep). Blokádou receptorů 5-HT 2C se agomelatin liší od melatoninu, který takové účinky nemá. Svým působením na receptory MT1, MT2 a 5-HT 2C zasahuje agomelatin do patogeneze deprese na buněčné úrovni a vede tak ke zmírnění příznaků deprese jak prostřednictvím synchronizace cirkadiánních rytmů, tak posílením dopaminergní a noradrenergní stimulace frontální mozkové kůry. Agomelatin nemá účinek na zpětné vychytávání monoaminů, nevykazuje afinitu k α-adrenergním, β-adrenergním, histaminergním, cholinergním, dopaminergním či benzodiazepinovým receptorům, neovlivňuje počet serotoninergních receptorů a nemá vliv na extracelulární hladinu serotoninu. Podle některých zpráv agomelatin omezuje uvolňování glutamátu v hipokampu potkanů. Redukce uvolňování glutamátu by mohla vysvětlovat jeho neuroprotektivní působení a stimulaci neurogeneze v animálních studiích. Jde tedy o unikátní mechanismus účinku, který příznivě ovlivňuje nejen náladu, ale i spánek a fungování během dne. Koncepce 36
resynchronizace cirkadiánních rytmů v léčbě deprese vychází ze zjištěných změn některých biologických parametrů v rámci 24hodinového cyklu dne u pacientů s depresí. Při depresi dochází ke změnám cirkadiánních rytmů tělesné teploty, plazmatických hladin některých hormonů a neurotransmiterů. Výrazně změněn je spánkový cyklus s narušenou architekturou spánku (střídání a délka fází REM spánku z anglického Rapid Eye Movement, rychlé pohyby očí a SWS spánku z anglického Slow Wave Sleep, spánek pomalých vln) a s dopadem na fungování, kognitivní výkonnost a náladu během dne. Cirkadiánnímu kolísání podléhá také nálada. Příkladem jsou tzv. ranní pessima převažující horší nálada u pacientů s depresí v ranních hodinách. Byla prokázána korelace mezi závažností deprese a poruchami cirkadiánních rytmů. U pacientů s depresivní poruchou bylo vyšší skóre Hamiltonovy škály pro depresi (HAM-D17 dotazník viz Příloha 1) spojeno s větším opožděním fáze začátku sekrece melatoninu po setmění. Obr. 4Suprachiasmatické jádro Light světlo, Output Rhythms výstupní rytmy, Behavior - chování Farmakokinetika Po perorálním podání se vstřebává 80 % podané dávky agomelatinu. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 60 až 120 minut. Biologická dostupnost je relativně nízká (méně než 5 %), o něco vyšší je u žen než u mužů, zvyšuje se při užívání perorálních kontraceptiv a snižuje se kouřením. Příjem potravy biologickou dostupnost ani rychlost absorpce nemění. Distribuční objem agomelatinu je cca 35 litrů, na plazmatické bílkoviny se váže 95 % účinné látky. Agomelatin je metabolizován v játrech cytochromovým systémem CYP1A2. Hlavní metabolity jsou inaktivní a rychle se vylučují ledvinami. Poločas eliminace agomelatinu je 1 až 2 hodiny, clearance (poměr rychlosti eliminace léčiva a jeho koncentrace v krvi či jiné biologické tekutině, např. v plazmě nebo séru) je převážně metabolická. Močí se vyloučí 80 % 37