P Laboratoř oboru I Výroba léčiv (N111049) Návod Testování pevných lékových forem: Rozpadavost, oděr a pevnost tablet Vedoucí práce: Ing. Jana Vondroušová Studijní program: Studijní obor: Syntéza a výroba léčiv Výroba léčiv Umístění práce: S25b
Úvod Velmi ekonomickým postupem výroby tablet, při němž se zpracovává směs účinných a pomocných látek bez předchozí granulace, je přímé lisování (přímé tabletování). Při tomto postupu odpadá pracná výroba granulátů, při které je nutné použití několika výrobních stupňů, z nichž každý je nutný validovat. Jde také o postup bez použití rozpouštědla. Odpadá tedy nutnost sušení směsi i obava o znehodnocení léčivé látky v důsledku vlhkosti a zvýšených teplot. Sníží se procesní doba a samozřejmě i náklady. Velmi důležitou vlastností tablet vyrobených přímým lisováním je také to, že se tablety rozpadají na primární částice a nikoli na granulované agregáty, což umožňuje vyšší rychlost rozpouštění léčivé látky. 1 Přímé lisování se používá především pro léčivé látky s velkou účinností. V lékové formě je tedy léčivá látka obsažená ve výrazné minoritě, tudíž tokovost a lisovatelnost tabletoviny záleží především na vlastnostech excipientů ve směsi. Základem preformulační studie je proto výběr vhodného excipientu či kombinace excipinetů. Právě výběr vhodného excipientu na základě základních zkoušek farmaceutické technogie tak bude náplní této práce. Úkoly 1. Seznamte se s kapitolami Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek, Oděr neobalených tablet, Pevnost tablet a Hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem v Českém lékopise 2009. 1 2. Ze tří formulací o různém složení připravte 14 tablet o hmotnosti 0,4 g splňující požadavek na hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem. Diskutujte rozdíly v lisovatelnosti jednotlivých forem. 3. Z každé formulace vyberte pět tablet a proveďte zkoušku oděru neobalených tablet. Diskutujte oděruvzdornost tablet připravených z různých formulací. 4. Z každé formulace vyberte tři tablety a proveďte zkoušku rozpadavosti tablet. Diskutujte rozpadavost tablet připravených z různých formulací s ohledem na rozpustnost excipientu. 5. Z každé formulace vyberte pět tablet a proveďte zkoušku pevnosti tablet. Diskutujte rozdíly v pevnosti tablet připravených z různých formulací. 6. Diskutujte vlastnosti použitých excipientů a na základě výše uvedených zkoušek označte nejvhodnější lékovou formulaci. Zdůvodněte váš výběr. 1 Český lékopis 2009 je k dispozici k prezenčnímu vypůjčení v Národní technické knihovně. Pro práci je relevantní 1. díl. Popřípadě je možné domluvit si vypůjčení kopie uvedených kapitol od Ing. Vondroušové v místnosti AS58 (vondrouj@vscht.cz).
Přístroje a postupy Příprava tabletoviny Tabletoviny o různém složení připravte homogenizací níže uvedených složek. Množství jednotlivých složek vypočtěte tak, aby bylo možné z výsledné směsi připravit 14 16 tablet. Jednotlivé složky navažujte postupně do plastového kelímku. Navážky složek si vždy poznamenejte. Formulace A: 2 Paracetamol: Avicel : Stearan hořečnatý (1: 10 : 0,11) Formulace B: Paracetamol: Laktóza: Stearan hořečnatý (1: 10 : 0,11) Formulace C: Paracetamol: Laktóza: Avicel : Stearan hořečnatý (1: 7,5: 2,5: 0,11) Po navážení všech složek do kelímku nejprve předmíchejte směs lžičkou, poté kelímek dobře uzavřete a vložte do nádoby o objemu 8 dm 3 připojenou k laboratornímu homogenizátoru Hotic (obr. 1). Obr. 1: Homogenizátor Hotic; čelní a zadní pohled Po vložení všech tří nádob do homogenizátoru uzavřete nádobu víkem, a zajistěte ho na každé straně pomocí čtyř držáků. Homogenizace 1. Homogenizátor spusťte pomocí hlavního vypínače na jeho zadní straně vpravo (obr. 1) 2. Stiskněte tlačítko PŘÍPRAVA ROTACE. Mělo by dojít k jeho rozsvícení. 3. Nastavte rychlost otáčení pomocí otočného regulátoru na 25 otáček za minutu (odpovídá zhruba poloze 9 na regulátoru). 4. Otáčením kolečka DOBA ROTACE nastavte dobu otáčení na 20 minut (pozor neodpovídá hodnotě 0,2). 5. Vlastní homogenizaci spusťte stisknutím tlačítka START. 2 Pozn.: Paracetamol se pro přímé lisování nepoužívá, jelikož zahrnutí excipientů do lékové formy, které by přímé lisování umožnily, by vedlo k vytváření tablet o nepřípustné velikosti. V této práci je paracetamol použit pouze modelová látka simulující léčivou látku s dobrou rozpustností.
6. Nechte ustálit rychlost otáčení nádoby a dle hodnot na displeji upravte rychlost otáčení na 25 ot/min. 7. Otáčení nádoby by se mělo zastavit po dvaceti minutách. Rovněž je možné otáčení kdykoli zastavit stisknutím tlačítka STOP. Lis Matrice Razidlo Spodní uzávěr Hliníkové kolečko Obr. 2: Hydraulický lis Specac s příslušenstvím k přípravě tablet Přímé lisování: Lisování tablet provádějte pomocí hydraulického lisu Specac a příslušenství pro přípravu tablet (obr. 2). 1. Do navažovací lodičky navažte požadované množství tabletoviny. 2. Spodním uzávěrem uzavřete matrici a převeďte do ní naváženou tabletovinu. Opatrným oklepáním matrice převeďte dovnitř matrice i zbytky tabletoviny zachycené na jejím povrchu. 3. Dovnitř matrice vsuňte razidlo, matrici uchopte ze spodu za uzávěr a po otevření skla pohybem vzhůru vložte doprostřed hydraulického lisu. 4. Hlavní šroub lisu přitiskněte na razidlo otáčením horního kohoutu. 5. Uzavřete kohout pro uvolnění tlaku (na pravé straně lisu) jeho otočením ve směru CLOSE. 6. Vlastní lisování proveďte pumpováním páky na pravé straně lisu ve směru dopředu dozadu. Na ukazateli vynaložené síly, sledujte pohyb ručičky a na základě rychlosti jejího poklesu a počtu nutných pohybů hodnoťte lisovatelnost tabletoviny. Diskutujte rozdíly mezi jednotlivými formulacemi. 7. Lisování ukončete ve chvíli, kdy ručička dosáhne lisovací síly odpovídající působení 1 t.
8. Otevřete kohout pro uvolnění tlaku (na pravé straně lisu) jeho otočením ve směru RELEASE 9. Uchopením matrice za spodní uzávěr ji vyndejte, odstraňte spodní uzávěr a zatlačením na razidlo vytlačte tabletu. Pokud není vytlačení tablety tímto způsobem možné, vložte doprostřed lisu hliníkové kolečko, na něj umístěte matrici s razidlem a na razidlo zatlačte působením hlavního šroubu lisu. 10. Zvažte jednotlivé tablety a u každé formulace diskutujte, zdali vyhovuje požadavku na hmotnostní stejnoměrnost. Za tímto účelem vypočtěte průměrnou hmotnost tablety a vypočtěte relativní odchylku jednotlivých tablet od tohoto průměru. Oděr tablet 1. Z každé formulace vyberte pět tablet, tyto tablety zbavte prachu tlakovým vzduchem, zvažte a vložte do přístroje pro stanovení oděru tablet (obr 3). 2. Zapněte přístroj stisknutím otočného tlačítka mains a otáčením tlačítka nastavte rychlost rotace na 25 ot./min. 3. Spusťte otáčení bubínku stisknutím tlačítka start/stop 4. Po čtyřech minutách vypněte otáčení bubínku opětovným stisknutím tlačítka start/stop 5. Vyjměte tablety, zbavte je prachu a zvažte. 6. Vypočtěte relativní úbytek hmotnosti tablet a diskutujte vyhovění požadavku na lékopisnou zkoušku Oděr neobalených tablet. 7. Diskutujte rozdíly mezi jednotlivými formulacemi. Obr. 3: Přístroj pro stanovení oděru tablet
Rozpadavost tablet 1. Z každé formulace vyberte tři tablety pro zkoušku rozpadavosti tablet. 2. Do kádinky o objemu 1000 ml napusťte vodu o teplotě 37 ± 2 C. K přístroji pro stanovení rozpadavosti tablet připevněte košíček a vsuňte kádinku s vodou. Upravte výšku hladiny tak, aby bylo v horní úvrati pohybu košíčku jeho sítko ve výšce 15-20 mm pod hladinou kapaliny. 3. Otáčky motoru nastavte na minimální hodnotu (30 ot/min). 4. Vložte tabletu, spusťte motor a začněte měřit čas rozpadu tablety. 5. Vizuálně pozorujte průběh zkoušky. 6. Jako konec zkoušky označte čas, kdy nezůstane žádný zbytek zkoušené jednotky v košíčku. 7. Pokud se tableta nerozpadne do 15 minut, označte ji jako nevyhovující, avšak pokračujte s měřením až do 25 minuty. Pokud se ani do této doby tableta nerozpadne, proveďte se zbývajícími dvěma tabletami zrychlený test při 60 ot/min. 8. Pokud se tableta rozpadne do 15 minut, opakujte měření třikrát. Výsledek měření uveďte jako průměr z provedených měření. Uveďte také směrodatnou odchylku sledované veličiny. Pevnost tablet 1. Z každé formulace vyberte pět tablet pro zkoušku pevnosti tablet, kterou budete provádět na zařízení TMZ-3U Electronic -Micro-Sensor (obr. 4). 2. Zapněte přístroj pomocí síťového vypínače na jeho přední straně vpravo. 3. Nejprve zadejte režim měření síly: stiskněte MENU, zadejte číselný kód 07, zvolte 0 pro měření síly a potvrďte stiskem (ENTER). 4. Zadejte rozsah měření: stiskněte MENU, zadejte číselný kód 04, zvolte 2 pro rozsah do 750N a potvrďte stiskem (ENTER). 5. Nyní můžete zahájit vlastní měření. Nejprve změřte posuvným měřítkem rozměry tablety (průměr, tloušťku). Tyto údaje si poznamenejte pro následný výpočet pevnosti tablety v tlaku (viz níže). Poté vložte tabletu doprostřed mezi čelisti přístroje tak, aby byla tableta drcena ve směru kolmém ke směru, ve kterém byla lisována (obr. 4 vpravo). Stiskněte MENU, zadejte číselný kód 01, a potvrďte stiskem (ENTER). Dojde k rozdrcení tablety a na displeji se objeví hodnota vynaložené síly. Tuto hodnotu si poznamenejte. 6. Po ukončení pohybu pístu směrem vzhůru odstraňte rozdrcenou tabletu a vyčistěte čelisti přístroje. 7. Postupně takto změřte všech 5 tablet. Výsledky vyjádřete v průměrné, minimální a maximální hodnotě naměřené síly, vždy v jednotkách Newton.
8. Jelikož má na sílu potřebnou k rozdrcení tablety vliv i velikost tablety, používá se pro korekci tohoto faktoru pevnost tablet v tlaku T S.. Pro každou tabletu vypočtěte hodnotu T S dle rovnice (1) a určete relativní směrodatnou odchylku měření. T S 2F (1) d v kde F je síla potřebná k rozdrcení tablety, d je průměr tablety a v je její výška. 9. Diskutujte rozdíly mezi jednotlivými formulacemi. Obr. 4: Přístroj pro měření pevnosti tablet MicroSensor (vlevo). Správné umístění tablety mezi čelistmi přístroje (vpravo) Náležitosti protokolu Hlavičku, stručně uvedené cíle práce, postup práce Navážky jednotlivých složek lékových formulací Hmotnosti jednotlivých tablet a diskuzi hmotnostní stejnoměrnosti dávkových jednotek Všechny měřené veličiny jednotlivých zkoušek a diskuzi rozdílů mezi jednotlivými formulacemi Popis vizuálního pozorování průběhu všech zkoušek Výběr vhodného excipientu na základě provedených zkoušek a vizuálního pozorování Návrh na vylepšení lékové formulace / rozšíření preformulační studie Grafickou podobu protokolu upravte dle návodu pro vypracování protokolů laboratoří oboru
Literatura 1. J. S. Swarbrick, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Third Edition - 6 Volume Set, Taylor & Francis, 2006.