UNIVERZITA. VĚKU UV FAKULTA CEMICKÉ TECNLGIE 2008-2009 Prof. RNDr. Bohumil Kratochvíl, DrSc. vedoucí Ústavu chemie pevných látek, profesor šéfredaktor Chemických listů Pedagogická činnost: C BYSTE CTĚLI VĚDĚT VÝRBĚ LÉKŮ? Prof. RNDr. Bohumil Kratochvíl, DrSc. VYSKÁ ŠKLA CEMICK TECNLGICKÁ PRAA Úvod do studia materiálů Chemie a fyzika pevných látek dborné zaměř: Strukturní charakterizace námelových alkaloidů a cyklosporinů Studium flexibility ergolinového skeletu. Studium problému polymorfie pevných farmaceutických substancí. Řeš vztahu mezi strukturou a vlastnostmi farmaceutických substancí Uplatnění výsledků při vývoji, výrobě farmaceutických látek a přípravě jejich finálních formulací Bakalářský a navazující magisterský studijní program Syntéza a výroba léčiv na VŠCT Praha Bakalářské studium - rozsáhlé všeobecně orientované vzdělání v rámci jediného oboru: Syntéza a výroba léčiv Magisterské studium - specializace na tři obory: Syntéza léčiv Výroba léčiv Biotechnologie léčiv Bilance Výroba lékůl je velmi přísnp sně regulované a sledované odvětv tví průmyslu Státní ústav pro kontrolu léčiv http://www.sukl.cz/ Správn vná výrobní praxe (SVP, GMP) Rok Přihlášeno Přijato Nastoupilo Zůstalo 2005 2006 2007 106 50 554 87 28 26 82 19 16 45 77 81 Zákon o léčivech l (č.(. 79/1997 Sb., ve znění zákona č.. 269/200 Sb. a pozdější ších předpisp edpisů 2008 627 516 - - Léčivé přípravky pravky a potravinové doplňky Léčivé přípravky pravky a léčivl léčivá látka (farmaceutická substance, API, DS) léčivý přípravek potravinový doplněk Špatně rozpuštěné krystaly (Šťastný( život, číslo 1/2004, str. 14): Když se Q 10 nalije do sklenice jedlého oleje a zamích chá,, práš ášek se rozpustí.. Jak dobře e se Q 10 rozpustí,, také záleží na druhu použit itého oleje a jeho teplotě.. Kdybyste chtěli li vidět t rozdíl, museli byste se podívat na roztok mikroskopem, ale pak by Vám V m bylo rázem r vše v e jasné.. Když se Q 10 optimáln lně rozpustí,, přetransformuje p se do krystalů pravidelných tvarů.. Krystaly špatně rozpuštěného koenzymu jsou velké,, nepravidelné a beztvaré. Chemické listy 98,, 221 (2004).V rubrice Chemšmejd mejd pevné,tuh,tuhé (tablety,tobolky) 85% produkce polotuhé (masti) kapalné,tekut,tekuté (roztoky) plynné (inhalační spreje) léčivé přípravky pravky (léky, léčiva) l obchodní (firemní) ) názevn 1
Tableta (pevná léková formulace) obecné složen Izolace z přírodnp rodního materiálu: Semisyntetická úprava: mycelium houby Tolypocladium terricola Výroba léčivl C C C MeBmt C C MeVal 2C Abu C C C C C C 2 C C C C 2 C C N C C N C C N C C N C C N C 2 Sar 10 11 1 2 C C C C C C C 2 C 9 N C C C N C C N 2 C C C C C C C C 4 8 7 6 5 N C C N C C N C C C 2 C 2 C D-Ala C C C C C C Val Abu cyklosporin A - imunosupresivum námel (paličkovice nachová, Claviceps purpurea) 5 20 hm.% léčivl 95-80hm.% excipienty (pomocné látky) síla léčiva např. mikrokrystalická celulosa laktosa sodná sůl karboxy-methylcelulosy polysorbát hydroxypropylcelulosa stearan hořečnatý želatina placebo Totáln lní syntéza: k.lysergová lisurid ampl F., Rádl S., Paleček ek J.: Farmakochemie.. VŠCT V Praha 2007. Léčivá látka + excipienty (plniva, pojiva, vlhčiva va, rozvolňovadla ovadla,, látky l kluzné, látky modifikující uvolňov ování léčivých látek, l barviva, chuťov ové a aromatické přísady) Lisování tablety a její bal 1. Mletí a homogenizace (mích chání) separovaná homogenizovaná náhodně promíchaná směs směs směs Kulový mlýn Fluidní mísič 2. Granulace princip funkce tabletovačky postřik zvlhčování zpevňování aglomerace (granule) Vlhká granulace Tabletovačka (výstředn edníková) 10 000 100 000 tablet/hod blistr krabička ka Komárek P., Rabišková M. et al.: Technologie léků..vydání, Galén Praha 2006. Tableta kontrola jakosti Disoluční (rozpouštecí)) testy Tableta osud v organismu koší šíčkový disoluční aparát t (tobolky) pádelkový disoluční aparát t (tablety) Disoluční test (stanov rozpouštěcí rychlosti tablety) souvisí s biodostupností léku jak snadno a jak rychle se tableta rozpustí v médiu m simulujícím m zažívac vací trakt. Úkolem disolučního testu je rozlišit it vyhovující (biodostupné)) léčivo l od léčiva l nevyhovujícího. ho. Tableta disintegrace granule farmakokinetika deagregace částice moč,, stolice disoluce eliminace roztok krev absorpce 2
Farmakokinetický profil Farmakodynamický účinek léčivl molekula léč (droga, substrát) komplex droga/receptor receptor Chalupová-Karlovská V.: becná biologie. Středoškolská učebnice. Nakladatelství lomouc 2002. Příklad komplexu droga/receptor Farmaceutický průmysl Receptor: Cyklofilin A Princip zámku a klíče Světové prodeje 675 miliard USD (2007) Největší část podeje tvoří léky proti rakovině (45 miliard USD) Investice do výzkumu 10 20% z obratu Droga: Cyklosporin A Mechanismus účinku: konformační změna vyvolá biochemickou reakci: komplex cyklosporin A / cyklofilin A blokuje produkci interleukinu-2,který je růstovým faktorem T-lymfocytT lymfocytů.. T-lymfocyty T (bílé krvinky) jsou odpovědn dné za imunitu organismu. Zentiva, Praha Teva-Galena, pava Farmaceutický ý průmysl Bioekvivalence - shoda v účinku mezi originálem a generikem rigináln lní firmy (originátoři,, etické firmy) Vývoj origináln lního léčivl ivého přípravkup pravku 5 000 10 000 chem.. sloučenin ~ 10 let ~ 1 miliarda USD velmi rizikové - až 90% projektů je zastaveno! 1 léčivl ivý ý přípravekp pravek na trh Registrace u národnn rodních registračních autorit (SÚKL, EMEA, FDA,.).) Patent na sloučeninu a syntézu Celosvětov tově se vyvíjí okolo 0 nových originálů ročně! Následní výrobci (generické firmy) Vývoj generika V EU registrace generika po 8 + 2 + 1 letech po origináln lním m lékul Definice generika Léčivý přípravek, p pravek, který mám shodné kvalitativní a kvantitativní složen účinné látky, shodnou lékovou l formu, je bioekvivalentní s origináln lním m přípravkem p pravkem a je s ním n zaměnitelný Generikum snižuje cenu origináln lního lékul! Doležal T., ausner T.: Vnitřní lékařství (2004), 115. Agen - generikum Zentiva Norvasc originál Pfizer Ve farmakokinetickém profilu se musí generikum shodovat s originálem o ± 20% s 95% pravděpodobnost podobností!
Farmaceutické firmy Patentové spory mezi farmaceutickými firmami Patent právn vní dokument sloužící k ochraně duševn evního vlastnictví jednotlivce nebo firmy První patent podal v roce 1449 John z Utymanu k anglickému králi Jindřichovi ichovi VI., aby ochránil svoji znalost jak barvit sklo Většinou: origináln lní firma žaluje generickou firmu a žádá zastav výroby generika,, resp. zničen všech zásob z a nahraz ušlého zisku. Nebo pouze odklad, pozastav výroby do vyřešen sporu a tak získat z čas. Patentový ý spor mezi farmaceutickými firmami o polymorfy ranitidin hydrochloridu Patentový ý spor mezi farmaceutickými firmami o ranitidin hydrochlorid Me 2 N S N NMe Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludečních vředů (polymorf I, polymorf II) Cl N 2 originální firma generická firma polymorf I polymorf II GlaxoSmithKline - patent 658 (1978) výroba hydrochloridu z báze b (produkt později označen jako polymorf I) GlaxoSmithKline - Novopharm - patent 41 podle patentu 658 vznik 41 (1981) polymorf II (lékov ková forma Zantac zisk z prodeje,44 mld USD (1992) vzniká vždy polymorf II (chce prodávat v r.1994) GlaxoSmithKline vyvolá soudní spor Rozhodnutí soudu (1995) - firmě Novopharm se povoluje prodávat směs polymorfu I a II (do 10%) Nejprodávan vanější origináln lní léčivé přípravky pravky na světě v roce 2006 riginál a generika (léčiv ivá látka: atorvastatin vápenatý) Léková forma (obchodní název) riginál: Sortis, Lipitor Výrobce Pfizer blockbuster Generika: Atorvastatin MG AV MED, Atoris Krka Atorvastatin Pharmabill, Tulip Lek Atorvox Pliva Torvacard Zentiva Atorlip Cipla Trava Kopran Atorec Emsure Atorva Zydus Medica Aztor Sun Pharm. Storvas Ranbaxy TG-TR Unichem 866 Kč 416 Kč 4
Předpoklady současné terapie lék působí na každého člověka stejně, bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, další choroby lék působí nezávisle na dalších lécích které pacient užívá (interakce mezi různými léky) klinické zkoušky potřebné k registraci (1. až.fáze) spolehlivě prokáží účinnost a dlouhodobou bezpečnost léku?? Krize současného stavu: dlouhá doba od objevu k uved léku na trh riginální léky přicházející na trh v roce 2008 byly vyvíjeny před 8-10 lety Léky vyvíjené dnes přijdou na trh okolo roku 2020 (generika ještě později) Rychlý pokrok medicíny, farmakologie, genové terapie řada nových léků ve vývoji zastará dříve než se dostanou na trh Tragické příklady nežádouc doucích ch účinků léky nepůsob sobí na každého stejně!!! Thalidomid (Contergan,, Chemie Grünenthal nenthal,, 1957) (R) N N R-isomer, sedativum N (S) N S-isomer, teratogen Cerivastatin (Baycol,, Bayer, 1990) 10 000 postižen statin snížen hladiny cholesterolu v krvi: v kombinaci s fibráty vyvolává rabdomyolýzu rozpad svalových buněk k a následný n kolaps ledvin 52 úmrtí staženo z trhu 2001 Tragické příklady nežádouc doucích ch účinků léků Rofecoxib (Merck, Vioxx,, 1999) Prodeje v roce 200 2,5 mld USD, staženo 2004 Protizánětlivé léčivo: léčba migrény, antirevmatikum, léčba menstruačních potíží V roce 2004 zjištěny kardiovaskulární komplikace! V USA zemře e ročně 100 000 lidí na nežádouc doucí účinky lékůl Důsledky pro farmaceutické firmy: ztráta ta trhu soudní spory s pozůstalými, miliardové náhrady škod často kritické oslab firmy můžm ůže e vést v i k jejímu zánikuz Východisko a směr budoucího vývoje léků v dlouhodobém horizontu Lidé jsou polymorfní, lék bude ušit resp. modifikován pro každého člověka na míru podle jeho genetického profilu Dlouhodobé trendy: ústup od masově užívaných léků příklon k individualizované terapii farmakogenetika mapování genetických profilů pacientů stanov individualizované terapie Dobro: Chemoterapie 180: Sertürner, izolace morfinu 1895: Aspirin, kys.acetylsalycilová 1910: Paul Ehrlich: lék proti syfilis (Salvarsan) dioxidiamido-arsenobenzol 1928: Alexandr Fleming: penicilin (výroba 1941) 1951: ženská antikoncepční pilulka 1998: (Viagra, fy Pfizer) sildenafil Užívání léků - závěr Zlo: Zchoulostivění lidstva užíváním přemíry léků! 5