Trombofilie a tromboembolismus Jan Kvasnička,Trombotické centrum VFN, Praha
Úvod Očekává se, že po objevu lidského genomu dojde v dalším desetiletí k zásadní změně i v stávajícím přístupu k onemocněním oběhové soustavy - v medicinské praxi převládne strategie t.zv. individualizované prevence, vycházející z reálné možnosti snižovat u každého jednotlivce vliv zevních rizik na vznik a rozvoj kardiovaskulárních chorob podle jeho geneticky podmíněné dispozice Collins FS: Shattuck lecture. NEJM,341,1999: 27-8
V únoru 2001 byla publikována plná analýza lidského genomu
V tomto směru je perspektivní zejména individuální prevence tromboembolické nemoci Jaký je současný stav?
Incidence úmrtí na akutní infarkt myokardu, iktus a žilní trombózu v závislosti na věku u 100 000 obyvatel ročně VĚK AIM IKTUS ŽT 0-14 0,1 1,0 0,6 15-24 0,7 1,9 20,2 25-39 18,6 6,6 39,3 40-54 175,0 45,4 74,2 SIG,Medische Registratie,Utrecht,1994
Výskyt ŽT (EPI-GATBO Studie) Výskyt žilní trombózy je 1,24/1000 ročně a plicní embolie je 0,60/1000 ročně Výskyt ŽT se u obou pohlaví zvyšuje se vzrůstajícím věkem - - 1 případ ŽT / 100 osob starých 75 let a více ( Oger E. et al.,thromb. Haemost., 83, 2000,p.657)
Roční výskyt žilního tromboembolismu u obyvatel Olmsted County, Minnesota, 1966-90, dle věku a pohlaví
Incidence žilních trombóz v České republice 20 000 nových ŽT / rok asi 25 000 osob s TEN je ročně hospitalizováno v ambulantní praxi je léčeno asi 40 000 osob s chronickými komplikacemi / postrombotický sy, rekurence, aj./
Žilní trombóza: tvorba koagula za žilní chlopní při stáze krve 1. Pomalé proudění krve a stáza v žilních chlopních podporuje koagulaci 2. Fibrinová vlákna stabilizují 3. Růst trombu krevní sraženinu
Kde se ŽT vyskytuje nejčastěji? nálezy v souboru 6288 nemocných TC VFN Praha Horní končetina - 7% Ileofemorální - 13% Femoropopliteální - 22% Popliteální - 11% Bércová - 42% Jiné - 5%
Jaké jsou možnosti diagnostiky žilního tromboembolismu?
Stačí jednoduché vyšetření - změření obvodu DK nám již poskytne základní údaj pro podezření na ŽT. L > P o 4 cm L > P o 3 cm
Skórovací test - dg. pravděpodobnosti žilní trombózy (1. část vyšetřovacího algoritmu) Klinické znaky ( kriteria dle Wellse): Aktivní nádorové onemocnění perorální kontracepce, těhotenství, HRT Paralýza nebo sádrová imobilizace Nehybnost na lůžku 3 dny, či operace během posledních 3 měsíců Otok celé nohy Otok lýtka > 3cm Tlakové otisky v oteklé noze Kolaterály povrchových žil bez varixů Lokalizovaná bolest v průběhu žil ŽT v anamnéze Jiná diagnóza než ŽT je více pravděpodobná 1 1 1 1 1 1 1 1 1-2 skóre < 2: ŽT je nepravděpodobná skóre 2: ŽT je možná podle: Wells Phillip S., NEJM 2003;349:1227-35
Klinická diagnostika žilní trombózypokračování algoritmu Skore není pozitivní Skore je pozitivní D-dimer neg pos Antikoagulace není indikována možno opakovat po 14 dnech Odeslat nemocného k specialistovi LMWH s.c. zobrazovací metody ŽT, UZ [Wells PS. NEJM 2003;349:1227-35]
ŽTE / D-Dimer Při ŽT nebo PE je vysoce zvýšena koncentrace štěpných produktů fibrinu D-dimeru v krvi. Negativní test pomáhá vyloučit dg. ŽTE V laboratoři kvant. ELISA testy (95% citlivost) V ambulanci POC testy: latex - aglutinační nebo SimpliRED s asi 86 % citlivostí Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Int Med. 2004;140(8):589-602
Pravděpodobnost plicní embolie- odhad dle skóre > 6 bodů vysoká pravděpodobnost 2 až 6 bodů středně vysoká pravděpodobnost < 2 body nízká pravděpodobnost Lambert-Wellsova kritéria pro predikci plicní embolie, modifikace Widimský J. (2008) Příznaky a body: Klinické příznaky hluboké žilní trombózy: 3 body Ostatní dg. jsou méně pravděpodobné než plicní embolie: 3 body Tepová frekvence > 100/min: 1.5 bodu Imobilizace nebo chirurgický výkon během minulých 4 týdnů: 1.5 bodu Předchozí hluboká žilní trombóza či plicní embolie: 1.5 bodu Hemoptýza: 1bod Zhoubný nádor: 1bod
Potvrzení diagnózy PE Zobrazovací metody : CT plicní angiogram Ventilační/perfúzní plicní scan Potvrzení žilní trombózy v DK - UZ
DEFINICE TROMBOFILIE trombofilie ( synonymum hyperkoagulační stav ) znamená zvýšenou dispozici k tvorbě trombů v cévním systémů, která předchází vlastnímu procesu trombogeneze
trombogeneze podnět trombofilie trombus ŽT je multifaktoriální onemocnění, jehož riziko se zvyšuje přítomností různých faktorů: Např. riziko ŽT je při FVL je asi 2 3x vyšší než bez této mutace, při kombinaci FVL a traumatu 8x vyšší a při kombinaci s OC již 30 x vyšší.
představy o trombogenezi na základě genetických vlivů a jejich ovlivnění Geny Zevní faktor (prostředí) Složení krve Cévní stěna Průtok krve Tvorba fibrinových trombů
Kombinovaný defekt - interakce Užívání OC Získaný faktor FV-Leiden PT20210A Gen Obezita Získaný faktor 1 Užívání OC Získaný faktor 2 Fenotyp Fenotyp Trombóza Trombóza
A) dědičné příčiny žilní trombofilie : 1) zvýšení hladiny koagulačních faktorů 2) dysfunkce přirozených inhibitorů koagulace 3) selhání fibrinolýzy 4) metabolické poruchy- Lp(a), MTHFR 5) jiné
Protitrombogenní - protektivní mutace: Mutace genu inhibitoru tkáňového faktoru TFPI ( -33 T C ) - homozygoti CC mají zvýšenou hladinu celkového TFPI ( cca 80-100 ng/ml), - homozygoti TT méně ( cca 65-72 ng/ml) - frekvence mutace v populaci : CC asi 10,2%, CT asi 43,3%, TT asi 46,5% (studie Pathros, Tromb.Haemost.,2002,s.195)
Dědičné trombofilie Zvýšení hladiny koagulačních faktorů
mutace protrombinu 20210 G-A porucha kontroly translace mrna na produkovaný protein = = hladina FII 130% výskyt 1-2% v populaci, u ŽT 6% riziko vzniku ŽT se zvyšuje 2-3x
Zvýšení hladiny FVIII F VIII 150 % porucha kontroly translace mrna? nebo vliv vyššího věku?, zánět? výskyt 11 % v populaci, u ŽT 25% riziko vzniku ŽT se zvyšuje 6x, klinicky je významná rekurence ŽT (27% po vysazení antikoagulancií za 2 roky léčby)
Zvýšení hladiny fibrinogenu : Fibrinogen 4 g/ l mutace G 455-A genu pro beta řetezec, (nebo vyšší věk, jedná se také o protein akutní fáze), izoformy fibrinogenu A/, která obsahuje přídatné vazebné místo pro trombin a F XIII, je pak rezistentní vůči fibrinolýze. ( normálně tvoří asi 15 % z celkového množství fibrinogenu).
Dědičné trombofilie dysfunkce přirozených inhibitorů koagulace
Obr. 2.1. AKTIVACE A REGULACE KREVNÍ KOAGULACE A FIBRINOLÝZY XIa Agregace trombocytů GP II b III a APC + Protein S Fibrinogen Annexin V IXa + VIIIa destičky GP II b III a Trombomodulin GP V TF - VIIa Xa + Va Thrombin Fibrin Fibrinolysa F XIII a TFPI Antitrombin TAFI Vysvětlivky: TF - tkáňový faktor (tissue factor), TFPI - inhibitor kaskády tkáňového faktoru (tissue factor-pathway inhibitor), TAFI - trombinem aktivovatelný inhibitor fibrinolýzy (trombin-activatable fibrinolysis inhibitor), APC - aktivovaný protein C (activated protein C).
a) Přirozené inhibitory koagulace Antitrombin antiproteáza, odpovídá za inhibici vytvořeného trombinu a F Xa Protein C a Protein S - inhibují akcelerátory koagulace F V a a F VIIIa 30
AKTIVACE A REGULACE KREVNÍ KOAGULACE A FIBRINOLÝZY XIa Agregace trombocytů GP II b III a Fibrinogen IXa + VIIIa APC + Protein S destičky GP II b III a Trombomodulin GP V Plasmin TF - VIIa Xa + Va Thrombin Fibrin Fibrinolysa F XIII a TFPI Antitrombin TAFI Vysvětlivky: TF - tkáňový faktor (tissue factor), TFPI - inhibitor kaskády tkáňového faktoru (tissue factor-pathway inhibitor), TAFI - trombinem aktivovatelný inhibitor fibrinolýzy (trombin-activatable fibrinolysis inhibitor), APC - aktivovaný protein C (activated protein C).
deficit antitrombinu riziko ŽT zvyšuje 10x výskyt v populaci 0,02 %, u ŽT v 1%, snížení v graviditě, OC, HRT(estrogeny), při dysfunkci jater, nefrotickém sy, sepsi, (trombofilie pod 50% AT, u těhotných a při sepsi pod 80% AT). zjištěno 92 různých mutací.
deficit proteinu C je již známo 160 mutací genu PC, při deficitu PC je riziko ŽT 10 x vyšší, v populaci se vyskytuje v 0,2 0,4 % osob, je zjistitelný u 3 % nemocných se ŽT pozor při léčbě warfarinem ( PC je závislý na vitaminu K )- kumarinová nekróza
Umístění Proteinu C na chromozomu 2
Protein C Mutace v homozygotní konstituci T->C => GAT->GAC => kys. Aspargová => kys. Aspargová Chromozom 2, exon 8 +214,D ->D
deficit proteinu S deficit PS je nalézán asi u 1 5 % ŽT, zvyšuje 5-10x riziko ŽT. volný PS se snižuje při zánětu ( vázán na C4BP), po estrogenech (gravidita,oc) je závislý na vitaminu K, má vyšší afinitu k C4BP.
rezistence na aktivovaný protein C je způsobena mutací genu pro F V : -a) bodovou mutací FV Leiden se záměnou argininu v pozici 506 za glutamin (F V R506Q) výskyt heterozygotů v populaci 8,7%, homozygot 1:5000, výskyt u osob s ŽT 20-40%, riziko vzniku ŽT zvyšuje 2-3x,(homozyg.80x)
Detekce mutace FV Leiden (Arg506Gln)
Dědičné trombofilie dysfunkce fibrinolýzy
Zvýšení inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 polymorfismus PAI-1: 4G/4G, je spojen se zvýšením hladiny PAI-1 a potlačením fibrinolytické aktivity PAI 1 je proteinem akutní fáze, zvyšuje se v těhotenství, u obesních osob s DM 2.typu
Polymorfismus PAI-1 (4G/5G) - výskyt v české populaci PAI-1 (4G/5G) Počet % n = 1450 4G/4G 445 30,69% 4G/5G 730 50,34% 5G/5G 275 18,97%
Dědičné trombofilie Metabolické poruchy
hyperhomocysteinemie způsobená homozygotní mutací termolabilní MTHFR C677 T, výskyt T/T 20% v populaci, klinicky nízké rel.riziko ŽT, narůst s karencí kys.listové staří lidé, gravidita zvýšení thcy >15 μmol/l : zátěž endotelu (PAI-1, TF, TFPI ) riziko ICHS, defektu vývoje neurální trubice aj.
Dědičné trombofilie Jiné příčiny
dysfunkce, nebo deficit F XII deficit či dysfunkce F XII je spojena s poruchou fibrinolýzy ( vnitřní systém), pozor - nález prodloužení APTT
Prevalence různých druhů trombofilií u pacientů s žilním tromboembolismem APC rezistence (Faktor V Leiden) 12-40% Mutace protrombinu G20210A 6-18% Deficit antitrombinu III, PC, PS 5-15% Hyperhomocysteinémie 10-20% Antifosfolipidový syndrom 5-10%
Trombofilie Získané, druhotné příčiny
B) získané příčiny žilní trombofilie obecná rizika - vyšší věk, obesita, nehybnost, komprese cév ( let 5000 km) zánět ( infekce, sterilní trauma a nekróza ) antifosfolipidový sy ( SLE ) jiné: rakovina, varixy, aneurysma, exogenní estrogeny( OC, HRT), patologické těhotenství a j.
antifosfolipidový sy V 80% žilní a arteriální trombóza ( APTT) v 20% krvácení : inhibice F II ( PT ) nebo trombocytopenie autoimunní onemocnění ( Ab proti annexinu V) výskyt u nemocných s reumatickými chorobami pojiva ( SLE ). v těhotenství se AF sy většinou poprvé manifestuje ( příčina potratu)
Reativní riziko ŽT u osob s Ca u Ca tl.střeva je 1,36, u Ca ledvin je 1,41, u mal.lymfomů je 1,8, u pankreasu je 2,05, u Ca ovaria je 2,16, u leukemií je 2,18, u Ca CNS je 2,37 u Ca dělohy je až 3,4. (Thodiyil,P.A., Kakkar, A.K.: Throm.Haemost., 87,2002,s. 1076-1077)
Profylaxe a léčba ŽT s LMWH Profylaxe dle výrobce ( clexane 40 mg /24 hod s.c.) inhibice FXa 0,2 0,4 j/ml Terapie - clexane 1 mg /kg po 12 h s.c. 1,5 mg/ kg 24 h s.c. inhibice F Xa 0,5 1,2 j/ml Pozor! Odběr za 3-4 hod po poslední s.c. aplikaci
Trombofilie v gynekologickoporodnické praxi U žen ve věku 15-35 ( 44) let : hrozí výskyt ŽT při kombinaci protrombotického rizika OC a dědičných či získaných rizik TEN U těhotných žen hrozí riziko ŽT a AT (preeklampsie ) u žen s dědičnými a získanými riziky,eventuelně DIC sy. U žen ve věku 44-65 let ( v klimakteriu) po HRT hrozí riziko ŽT a aterotrombózy.
Doporučení ACCP 2012 vycházejí z faktu, že těhotenství zvyšuje riziko TEN, zejména : u žen, které do těhotenství užívaly antikoagulační léčbu a pak ji vysadily a u žen s deficitem AT III, AF sy nebo opakovanou ŽT je doporučena profylaxe hepariny během celé gravidity, za rizikové se považuje šestinedělí, kdy se doporučuje antikoagulační léčba ve všech případech zjištěné dědičné trombofilie, Při nálezu asymptomatické dědičné trombofilie - F V Leiden, nebo mutace F II je doporučena jen dispenzarizace během gravidity.
orální kontraceptiva a risiko trombofilie: a) ve věku 16-24 let rel.riziko ŽT při O.C. 1.0-2.6, b) OC v kombinaci s mutací FV Leiden však relativní risiko ŽT zvyšují 30x, c) progestiny 3.generace (desogestrel, gestogen, norgestimat) zvyšují riziko ŽT proti progestinům 2.generace 2x (Helmerhost F.M. et al., Thromb.Haemost.78,1997:327)
Studie Cílem studie bylo odpovědět na dvě otázky: kdy se poprvé objeví ŽT u nositelů mutace FVL, když u starých osob FVL neznamená vyšší riziko? existuje rozdíl mezi ženským a mužským pohlavím ve výskytu ŽT u nosičů FVL vzhledem k věku, respektive vlivu exogenních estrogenů?
Metody u 496 nositelů mutace FVL (209 mužů a 287 žen), kteří byli léčeni pro ŽT v Trombotickém centru VFN a IKEM Praha bylo zjišťováno kdy měli poprvé ŽT. Mutace FVL byly stanoveny pomocí klasické DNA amplifikace a enzymové restrikční analýzy nebo pomocí PCR v reálném čase (Light cycler ).
Výskyt první ŽT u mužů s mutací faktor V Leiden
Výskyt první ŽT u žen s mutací faktor V Leiden
Nová antitrombotika po r.2000 Koagulační kaskáda Zahájení koagulace X TF/VIIa IX Propagace VIIIa Va Xa II IXa Apixaban Otamixaban Rivaroxaban Účinek trombinu IIa Dabigatran Fibrinogen Fibrin TF: Tkáňový faktor TFPI: inhibitor TF
Variabilita odpovědi na clopidogrel v populaci ( n 544 ) Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. JACC 2005; 45:246 51.
úmrtí/ nefatální MI /urgentní revaskularizace 1.0 0.0 0.8 0.7 0.6 CYP 2C19 *1/*1 *1/*2 or *2/*2 0.5 0.2 0.1 0.0 HR=3.66; 95%CI (1.69-8.05) P=0.0005 0 1 2 3 4 5 years Collet JP et al. Lancet. 2009 Jan 24;373(9660):309-17
genotyp kontrola (n 1450) Stabilní AP (n 696) *1/*1 74,48% 72,41% *1/*2 22,83% 25.14% *1/*3 0,14% 0,14% *2/*2 2,28% 1,87% *3/*3 0,00% 0,00% *2/*3 0,00% 0,00%
Konsensus ČSTH, ČAS,SLG,ČIS doporučená genetická vyšetření u trombofilie (2010) V praxi je z genetických testů zatím vhodné jen vyšetření FVL a FII 20210G >A. Tato vyšetření mají být indikována selektivně: před zahájení OC u žen s pozitivní OA, nebo RA TEN, u osob po prodělané TEN, po opakovaných 3 potratech v 1. trimestru gravidity, nebo u každé ztráty plodu po tomto období gravidity, u těhotných žen s OA, nebo RA prodělané TEN, nebo při těžkých formách preeklampsie, retardaci plodu a po abrupci placenty, z jiných indikací v TC. V TC (ÚHKT) je ve zdůvodněných případech povoleno ještě vyšetření dalších polymorfismů
Faktor V Leiden (1691 G>A) a Faktor II (20210G>A) - výskyt v české populaci FVL (1691 G>A) Počet % n = 1450 HET 128 8,83% HOM 1 0,07% neg 1321 91,10% F II (20210G >A) Počet % n = 1450 HET 36 2,48% HOM 1 0,07% neg 1413 97,45%