Trombofilie a tromboembolismus. Jan Kvasnička,Trombotické centrum VFN, Praha

Transkript

1 Trombofilie a tromboembolismus Jan Kvasnička,Trombotické centrum VFN, Praha

2 Úvod Očekává se, že po objevu lidského genomu dojde v dalším desetiletí k zásadní změně i v stávajícím přístupu k onemocněním oběhové soustavy - v medicinské praxi převládne strategie t.zv. individualizované prevence, vycházející z reálné možnosti snižovat u každého jednotlivce vliv zevních rizik na vznik a rozvoj kardiovaskulárních chorob podle jeho geneticky podmíněné dispozice Collins FS: Shattuck lecture. NEJM,341,1999: 27-8

3 V tomto směru je perspektivní zejména individuální prevence tromboembolické nemoci Jaký je současný stav?

4 Incidence úmrtí na akutní infarkt myokardu, iktus a žilní trombózu v závislosti na věku u obyvatel ročně VĚK AIM IKTUS ŽT ,1 1,0 0, ,7 1,9 20, ,6 6,6 39, ,0 45,4 74,2 SIG,Medische Registratie,Utrecht,1994

5 Výskyt ŽT (EPI-GATBO Studie) Výskyt žilní trombózy je 1,24/1000 ročně a plicní embolie je 0,60/1000 ročně Výskyt ŽT se u obou pohlaví zvyšuje se vzrůstajícím věkem případ ŽT / 100 osob starých 75 let a více ( Oger E. et al.,thromb. Haemost., 83, 2000,p.657)

6 Roční výskyt žilního tromboembolismu u obyvatel Olmsted County, Minnesota, , dle věku a pohlaví

7 Incidence žilních trombóz v České republice nových ŽT / rok asi osob s TEN je ročně hospitalizováno v ambulantní praxi je léčeno asi osob s chronickými komplikacemi / postrombotický sy, rekurence, aj./

8 Žilní trombóza: tvorba koagula za žilní chlopní při stáze krve 1. Pomalé proudění krve a stáza v žilních chlopních podporuje koagulaci 2. Fibrinová vlákna stabilizují 3. Růst trombu krevní sraženinu

9 DEFINICE TROMBOFILIE trombofilie ( synonymum hyperkoagulační stav ) znamená zvýšenou dispozici k tvorbě trombů v cévním systémů, která předchází vlastnímu procesu trombogeneze

10 trombogeneze podnět trombofilie trombus ŽT je multifaktoriální onemocnění, jehož riziko se zvyšuje přítomností různých faktorů: Např. riziko ŽT je při FVL je asi 2 3x vyšší než bez této mutace, při kombinaci FVL a traumatu 8x vyšší a při kombinaci s OC již 30 x vyšší.

11 A) dědičné příčiny žilní trombofilie : 1) zvýšení hladiny koagulačních faktorů 2) dysfunkce přirozených inhibitorů koagulace 3) selhání fibrinolýzy 4) metabolické poruchy- Lp(a), MTHFR 5) jiné

12 Protitrombogenní - protektivní mutace: Mutace genu inhibitoru tkáňového faktoru TFPI ( -33 T C ) - homozygoti CC mají zvýšenou hladinu celkového TFPI ( cca ng/ml), - homozygoti TT méně ( cca ng/ml) - frekvence mutace v populaci : CC asi 10,2%, CT asi 43,3%, TT asi 46,5% (studie Pathros, Tromb.Haemost.,2002,s.195)

13 Dědičné trombofilie Zvýšení hladiny koagulačních faktorů

14 mutace protrombinu G-A porucha kontroly translace mrna na produkovaný protein = = hladina FII 130% výskyt 1-2% v populaci, u ŽT 6% riziko vzniku ŽT se zvyšuje 2-3x

15 Zvýšení hladiny FVIII F VIII 150 % porucha kontroly translace mrna? nebo vliv vyššího věku?, zánět? výskyt 11 % v populaci, u ŽT 25% riziko vzniku ŽT se zvyšuje 6x, klinicky je významná rekurence ŽT (27% po vysazení antikoagulancií za 2 roky léčby)

16 Zvýšení hladiny fibrinogenu : Fibrinogen 4 g/ l mutace G 455-A genu pro beta řetezec, (nebo vyšší věk, jedná se také o protein akutní fáze), izoformy fibrinogenu A/, která obsahuje přídatné vazebné místo pro trombin a F XIII, je pak rezistentní vůči fibrinolýze. ( normálně tvoří asi 15 % z celkového množství fibrinogenu).

17 Dědičné trombofilie dysfunkce přirozených inhibitorů koagulace

18 Obr AKTIVACE A REGULACE KREVNÍ KOAGULACE A FIBRINOLÝZY XIa Agregace trombocytů GP II b III a APC + Protein S Fibrinogen Annexin V IXa + VIIIa destičky GP II b III a Trombomodulin GP V TF - VIIa Xa + Va Thrombin Fibrin Fibrinolysa F XIII a TFPI Antitrombin TAFI Vysvětlivky: TF - tkáňový faktor (tissue factor), TFPI - inhibitor kaskády tkáňového faktoru (tissue factor-pathway inhibitor), TAFI - trombinem aktivovatelný inhibitor fibrinolýzy (trombin-activatable fibrinolysis inhibitor), APC - aktivovaný protein C (activated protein C).

19 deficit antitrombinu riziko ŽT zvyšuje 10x výskyt v populaci 0,02 %, u ŽT v 1%, snížení v graviditě, OC, HRT(estrogeny), při dysfunkci jater, nefrotickém sy, sepsi, (trombofilie pod 50% AT, u těhotných a při sepsi pod 80% AT). zjištěno 92 různých mutací.

20 deficit proteinu C je již známo 160 mutací genu PC, při deficitu PC je riziko ŽT 10 x vyšší, v populaci se vyskytuje v 0,2 0,4 % osob, je zjistitelný u 3 % nemocných se ŽT pozor při léčbě warfarinem ( PC je závislý na vitaminu K )- kumarinová nekróza

21 Umístění Proteinu C na chromozomu 2

22 Protein C Mutace v homozygotní konstituci T->C => GAT->GAC => kys. Aspargová => kys. Aspargová Chromozom 2, exon ,D ->D

23 deficit proteinu S deficit PS je nalézán asi u 1 5 % ŽT, zvyšuje 5-10x riziko ŽT. volný PS se snižuje při zánětu ( vázán na C4BP), po estrogenech (gravidita,oc) je závislý na vitaminu K, má vyšší afinitu k C4BP.

24 rezistence na aktivovaný protein C je způsobena mutací genu pro F V : -a) bodovou mutací FV Leiden se záměnou argininu v pozici 506 za glutamin (F V R506Q) výskyt heterozygotů v populaci 8,7%, homozygot 1:5000, výskyt u osob s ŽT 20-40%, riziko vzniku ŽT zvyšuje 2-3x,(homozyg.80x)

25 Detekce mutace FV Leiden (Arg506Gln)

26 Dědičné trombofilie dysfunkce fibrinolýzy

27 Zvýšení inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 polymorfismus PAI-1: 4G/4G, je spojen se zvýšením hladiny PAI-1 a potlačením fibrinolytické aktivity PAI 1 je proteinem akutní fáze, zvyšuje se v těhotenství, u obesních osob s DM 2.typu

28 Polymorfismus PAI-1 (4G/5G) - výskyt v české populaci PAI-1 (4G/5G) Počet % n = G/4G ,69% 4G/5G ,34% 5G/5G ,97%

29 Dědičné trombofilie Metabolické poruchy

30 hyperhomocysteinemie způsobená homozygotní mutací termolabilní MTHFR C677 T, výskyt T/T 20% v populaci, klinicky nízké rel.riziko ŽT, narůst s karencí kys.listové staří lidé, gravidita zvýšení thcy >15 μmol/l : zátěž endotelu (PAI-1, TF, TFPI ) riziko ICHS, defektu vývoje neurální trubice aj.

31 Dědičné trombofilie Jiné příčiny

32 dysfunkce, nebo deficit F XII deficit či dysfunkce F XII je spojena s poruchou fibrinolýzy ( vnitřní systém), pozor - nález prodloužení APTT

33 Prevalence různých druhů trombofilií u pacientů s žilním tromboembolismem APC rezistence (Faktor V Leiden) 12-40% Mutace protrombinu G20210A 6-18% Deficit antitrombinu III, PC, PS 5-15% Hyperhomocysteinémie 10-20% Antifosfolipidový syndrom 5-10%

34 Trombofilie Získané, druhotné příčiny

35 B) získané příčiny žilní trombofilie obecná rizika - vyšší věk, obesita, nehybnost, komprese cév ( let 5000 km) zánět ( infekce, sterilní trauma a nekróza ) antifosfolipidový sy ( SLE ) jiné: rakovina, varixy, aneurysma, exogenní estrogeny( OC, HRT), patologické těhotenství a j.

36 antifosfolipidový sy V 80% žilní a arteriální trombóza ( APTT) v 20% krvácení : inhibice F II ( PT ) nebo trombocytopenie autoimunní onemocnění ( Ab proti annexinu V) výskyt u nemocných s reumatickými chorobami pojiva ( SLE ). v těhotenství se AF sy většinou poprvé manifestuje ( příčina potratu)

37 Reativní riziko ŽT u osob s Ca u Ca tl.střeva je 1,36, u Ca ledvin je 1,41, u mal.lymfomů je 1,8, u pankreasu je 2,05, u Ca ovaria je 2,16, u leukemií je 2,18, u Ca CNS je 2,37 u Ca dělohy je až 3,4. (Thodiyil,P.A., Kakkar, A.K.: Throm.Haemost., 87,2002,s )

38 Profylaxe a léčba ŽT s LMWH Profylaxe dle výrobce ( clexane 40 mg /24 hod s.c.) inhibice FXa 0,2 0,4 j/ml Terapie - clexane 1 mg /kg po 12 h s.c. 1,5 mg/ kg 24 h s.c. inhibice F Xa 0,5 1,2 j/ml Pozor! Odběr za 3-4 hod po poslední s.c. aplikaci

39 Trombofilie v gynekologickoporodnické praxi U žen ve věku ( 44) let : hrozí výskyt ŽT při kombinaci protrombotického rizika OC a dědičných či získaných rizik TEN U těhotných žen hrozí riziko ŽT a AT (preeklampsie ) u žen s dědičnými a získanými riziky,eventuelně DIC sy. U žen ve věku let ( v klimakteriu) po HRT hrozí riziko ŽT a aterotrombózy.

40 Doporučení ACCP 2012 vycházejí z faktu, že těhotenství zvyšuje riziko TEN, zejména : u žen, které do těhotenství užívaly antikoagulační léčbu a pak ji vysadily a u žen s deficitem AT III, AF sy nebo opakovanou ŽT je doporučena profylaxe hepariny během celé gravidity, za rizikové se považuje šestinedělí, kdy se doporučuje antikoagulační léčba ve všech případech zjištěné dědičné trombofilie, Při nálezu asymptomatické dědičné trombofilie - F V Leiden, nebo mutace F II je doporučena jen dispenzarizace během gravidity.

41 orální kontraceptiva a risiko trombofilie: a) ve věku let rel.riziko ŽT při O.C , b) OC v kombinaci s mutací FV Leiden však relativní risiko ŽT zvyšují 30x, c) progestiny 3.generace (desogestrel, gestogen, norgestimat) zvyšují riziko ŽT proti progestinům 2.generace 2x (Helmerhost F.M. et al., Thromb.Haemost.78,1997:327)

42 Studie Cílem studie bylo odpovědět na dvě otázky: kdy se poprvé objeví ŽT u nositelů mutace FVL, když u starých osob FVL neznamená vyšší riziko? existuje rozdíl mezi ženským a mužským pohlavím ve výskytu ŽT u nosičů FVL vzhledem k věku, respektive vlivu exogenních estrogenů?

43 Metody u 496 nositelů mutace FVL (209 mužů a 287 žen), kteří byli léčeni pro ŽT v Trombotickém centru VFN a IKEM Praha bylo zjišťováno kdy měli poprvé ŽT. Mutace FVL byly stanoveny pomocí klasické DNA amplifikace a enzymové restrikční analýzy nebo pomocí PCR v reálném čase (Light cycler ).

44 Výskyt první ŽT u mužů s mutací faktor V Leiden

45 Výskyt první ŽT u žen s mutací faktor V Leiden

46 Nová antitrombotika po r.2000 Koagulační kaskáda Zahájení koagulace X TF/VIIa IX Propagace VIIIa Va Xa II IXa Apixaban Otamixaban Rivaroxaban Účinek trombinu IIa Dabigatran Fibrinogen Fibrin TF: Tkáňový faktor TFPI: inhibitor TF

47 Variabilita odpovědi na clopidogrel v populaci ( n 544 ) Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. JACC 2005; 45:

48 úmrtí/ nefatální MI /urgentní revaskularizace CYP 2C19 *1/*1 *1/*2 or *2/* HR=3.66; 95%CI ( ) P= years Collet JP et al. Lancet Jan 24;373(9660):309-17

49 genotyp kontrola (n 1450) Stabilní AP (n 696) *1/*1 74,48% 72,41% *1/*2 22,83% 25.14% *1/*3 0,14% 0,14% *2/*2 2,28% 1,87% *3/*3 0,00% 0,00% *2/*3 0,00% 0,00%

50 Konsensus ČSTH, ČAS,SLG,ČIS doporučená genetická vyšetření u trombofilie (2010) V praxi je z genetických testů zatím vhodné jen vyšetření FVL a FII 20210G >A. Tato vyšetření mají být indikována selektivně: před zahájení OC u žen s pozitivní OA, nebo RA TEN, u osob po prodělané TEN, po opakovaných 3 potratech v 1. trimestru gravidity, nebo u každé ztráty plodu po tomto období gravidity, u těhotných žen s OA, nebo RA prodělané TEN, nebo při těžkých formách preeklampsie, retardaci plodu a po abrupci placenty, z jiných indikací v TC. V TC (ÚHKT) je ve zdůvodněných případech povoleno ještě vyšetření dalších polymorfismů

51 Faktor V Leiden (1691 G>A) a Faktor II (20210G>A) - výskyt v české populaci FVL (1691 G>A) Počet % n = 1450 HET 128 8,83% HOM 1 0,07% neg ,10% F II (20210G >A) Počet % n = 1450 HET 36 2,48% HOM 1 0,07% neg ,45%