Spinální spasticita a léčba botulotoxinem Stanislav Voháňka svohanka@fnbrno.cz
Co zvažujeme před rozhodnutím o terapii Chronicita Akutní vs. chronická Tíže Spasticita versus paréza Distribuce Difúzní vs. fokální Cerebrální vs. spinální
Důvody k léčbě Spasticita interferuje s: Funkcí Pozicí Komfortem Péčí Spasticita interferuje s denními aktivitami Poskytne-li léčba zřetelehodné zlepšení
Cíle léčby Zvýšení rozsahu pohybu Snížení energetické náročnosti pohybu Snížení Frekvence spasmů Bolestí Zlepšení Mobility končetin Chůze Pozice končetiny Hygieny
Terapeutické možnosti Rehabilitace Perorální medikace Intratekální baclofen Chemodenervace Korekční operace Zadní rhizotomie Vyloučení provokačních a zhoršujících faktorů Infekce Stres
P.O. MEDIKACE Benzodiazepiny Agonisté GABA-A receptorů Snížení rezistence na pasivní natažení Snížení hyperreflexie Redukce bolestivých spasmů Redukce anxiety NÚ Sedace, slabost, hypotenze, zhoršení paměti, koordinace, zmatenost, deprese, ataxie
P.O. MEDIKACE Baclofen GABA-B agonista Pre i postsynaptická inhibice spinálních reflexů Snížení rezistence na pasivní natažení Snížení hyperreflexie Redukce bolestivých spasmů Redukce anxiety Poločas 3,5 hod. Kompletní vstřebávání po, metabolizován v játrech, vylučován močí Počáteční dávka 5-10 mg, obvykle 80 mg, podáváno i 200 mg Nelze náhle vysadit NÚ (dobře přestupuje přes HL bariéru) Sedace, slabost, hypotonie, ataxie, zmatenost, únava, nausea, hzávratě, snížení záchvatového prahu
P.O. MEDIKACE Dantrolen Derivát hydantoinátu Redukuje uvolňování kalcia ze svalového sarkoplasmatického retikula, dochází k snížení excitace Periferní relaxans Snížení rezistence na pasivní protažení Snížení hyperreflexie a tonusu Redukce spasmů a klonusu Počáteční dávka 25 mg 2xD, obvyklá akceptovaná max. dávka je 400 mg denně, bylo ale podáváno i více než 800 mg, poločas 15 hodin NÚ Slabost (včetně respiračních svalů), somnolence, letargie, nausea, průjem Hepatotoxicita Abnormální JT ve 2%, fatální selhání 0,3%
P.O. MEDIKACE Tizanidin Alfa-2 noradrenergní agonista Blokuje uvolnění excitačních aminokyselin a substance P ze spinálních interneuronů Dochází k inhibici facilitační ceruleospinální dráhy Redukce tonusu a hyperreflexie, snížení frekvence spasmů, nedochází k poklesu síly Plazmatický vrchol za 1 hodinu, poločas 2,5 hod. Metabolizován v játrech Počáteční dávka 1-4 mg na noc, typická maximální dávka je 36 mg NÚ Ospalost, závratě, sucho v ústech, ortostatická hypotenze, zrakové halucinace (3%) Nepoužívat s dantrolenem nebo valproátem pro riziko zvýšené hepatotoxicity Hepatotoxicita (5%) Nejsou ale popsány případy fatálního jaterního selhání
P.O. MEDIKACE Clonidin alfa-2 agonista Zesílení presynaptické inhibice senzorické aferentace cestou alfa-2 receptorů Gabapentin GABA analog Moduluje aktivitu enzymů, které metabolizují glutamát 1 malá studie 2700-3600 mg/den* *Formica A, Verger K, Sol JM, Morralla C. Gabapentin forspasticity: a randomised, double-blind placebo controlled trial. Med Clin (Barc) 2005; 124: 81 5
Chemodenervace Zásah do common final pathway Lokální anestetika (S,N) Botulotoxin (S) Přechodný efekt, reverzibilní, titrovatelná dávka Etylalkohol (S,N) Fenol (S,N)
Botulotoxin Produkt anaerobní sporulující bakterie clostridium botulinum Nejúčinnější biologický jed Smrtelná dávka je 0,05-0,1 µg Biologická zbraň kategorie A (variola, anthrax ) Presynaptická blokáda uvolňování acetylcholinu Jed narušuje kalciem indukovanou exocytózu acetylcholinu. Blokáda je ireverzibilní K obnově může dojít jen novotvorbou charakteru kolaterálního pučení terminálních axonů
BTX- standardní indikace Spasticita DMO: 6 studií tř. I Spasticita dospělých: 17 studií tř. I Úroveň A Schulte-Mattler WJ. Use of Botulinum Toxin A in Adult Neurological Disorders: Efficacy, Tolerability, and Safety. CNS Drugs; 2008
Wissel J, Ward AB, Erztgaard P et al. European Consensus Table On The Use Of Botulinum Toxin Type A In Adult Spasticity. J Rehabil Med 2009; 41: 13 25
Klasifikace vydaných doporučení terapeutických intervencí Klasifikace průkaznosti studií Třída I: Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná klinická studie s dostatečným počtem nemocných se skrytým hodnocením cílového parametru (outcome) provedená v repezentativním vzorku populace nebo Systematická analýza (review) prospektivních randomizovaných kontrolovaných studií se skrytým hodnocením cílového parametru v repezentativní populaci Třída II: Prospektivní kohortová párovaná studie v reprezentativní populaci se skrytým hodnocením cílového parametru nebo randomizované, kontrolované studie v reprezentativní populaci Třída III: Všechny další kontrolované studie (včetně dobře definovaných kontrol přirozeného průběhu či pacientů sloužících jako vlastní kontroly) v reprezentativní populaci, kde hodnocení cílového parametru je nezávislé na léčbě pacienta Třída IV: Průkaz z nekontrolovaných studií, případových studií či názoru expertů Brainin et al., Eur J Neurol 2004)
Klasifikace vydaných doporučení terapeutických intervencí Klasifikace doporučení Úroveň A zhodnocené jako efektivní, neefektivní či škodlivý postup vyžaduje nejméně jednu přesvědčivou studii třídy I nebo dvě konzistentní a přesvědčivé studie třídy II Úroveň B pravděpodobně efektivní, neefektivní či škodlivý postup vyžaduje nejméně jednu přesvědčivou studii třídy II study nebo neprostý průkaz třídy III Úroveň C možná efektivní, neefektivní nebo škodlivý postup vyžaduje nejméně dvě přesvědčivé studie třídy III Úroveň D úroveň správné klinické praxe Good practice point : průkaz třídy IV
Metaanalýza průměrná změna MAS
Metaanalýza OR změna MAS 1
Metaanalýza OR změny GAS
Výhody a nevýhody
Aplikační metody Metoda Vybavení Výhody - nevýhody Přímá vizuální - V: rychlost, N: zkušenost EMG EMG přístroj, speciální jehla N: Cena, čas Elektrostimulace Zařízení, speciální jehla N: Čas, bolestivost Ultrazvuk UZ přístroj V: přímá vizualizace, N: 2 osoby, čas
Lokalizační studie Neříkají nic o klinickém výsledku
Further studies are needded Walker HW, Lee MY, Bahroo LB, Hedera P, Charles D. Botulinum toxin injection techniques for the management of adult spasticity. PM R. 2015 Apr;7(4):417-27.
Preparát Stude třídy I SPC Botox Ano HK+DK: ruka a kotník po CMP dospělí DK: děti po DMO ZP* SpasticitaHK i DK po CMP po 2 měs. DMO Ano HK: paže po CMP dospělí SpasticitaHK i DK po CMP Dysport DK: děti po DMO Xeomin Ano HK:spasticitaHkKpo CMP --- Neurobloc Ne Ne Ne po 2 měs. DMO 1.10.2015 indikační skupina M03AX01 viz www.vzp.cz
Evropa Ruka, zápěstí HK DK Belgie Ano Ano Ne Finsko Ano Ne DMO Francie Ano Ano Ano Itálie Ano Ano Ano Španělsko Ano Ano Ano Německo Ano Ano DMO Polsko Ano Ano (loket) DMO Švýcarsko Ano Ano Ano UK Ano Ano DMO Wissel J, Ward AB, Erztgaard P et al. European Consensus Table On The Use Of Botulinum Toxin Type A In Adult Spasticity. J Rehabil Med 2009; 41: 13 25
Sclerosis multiplex 26 placebem kontrolovaných studií a 13 komparativních studií baclofen, dantrolen, tizanidin, BTX, vigabatrin, prazepam, threonin a cannabinoidy 15 použilo k hodnocení Ashworthovu škálu Z nich pouze 3 placebem kontrolované Závěr: Vzhledem k nízké metodické kvalitě studí nelze dát žádné preskripční doporučení
ALS Jedna studie Fyzioterapie, 25 pacientů, hodnocena Ashworthova škála Nesignifikantní rozdíl Studie s farmaky nebyly provedeny
SCI 9 studií 8 cross-over a 1 parallel-group IT baclofen vs. placebo 2 studie (14 SCI pacientů) Signifikantní efekt v redukci spasticity (Ashworth + ADL) ve srovnání s placebem bez NU. Tizanidin vs. placebo 118 SCI patientů Signifikantní efekt proti placebu Ashworth ano, ADL ne Významné NU Ostatní léky: gabapentin, clonidin, diazepam, amytal a baclofen Není signifikantní důkaz efektu Doporučení Nejsou signifikantní důkazy, nutné další studie
BTX- SCI Redukuje tonus (může snížit svalovou sílu, pokud nějaká je) Vliv na funkční stav? (Rozdíl horní a dolní končetina) Nejsou zásadní NÚ Titrovatelná dávka Cílové skupiny Reverzibilní účinek Velké svaly- velké dávky
Cíl terapie Zlepšení pozice Adduktorová spasticita Hygiena Flexory kyčlí a kolen, extenzory kolen Sed Zlepšení chůze Akrální spasticita
Dávka vs. efekt
Spiegl UJ, Maier D, Gonschorek O, Heyde CE, Bühren V. Antispastic therapy with botulinum toxin type A in patients with traumatic spinal cord lesion. GMS Interdiscip Plast Reconstr Surg DGPW. 2014 Dec 10;3:Doc14. doi: 10.3205/iprs000055. ecollection 2014.
The Use of Botulinum Toxin for Spasticity After Spinal Cord Injury. Marciniak, Christina; Rader, Lynn; Gagnon, Christine American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 87(4):312-317, April 2008. DOI: 10.1097/PHM.0b013e318168ceaf SCI 28 pacientů 2008 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
The Use of Botulinum Toxin for Spasticity After Spinal Cord Injury. Marciniak, Christina; Rader, Lynn; Gagnon, Christine American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 87(4):312-317, April 2008. DOI: 10.1097/PHM.0b013e318168ceaf SCI 28 pacientů