PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje elvitegravirum 150 mg, cobicistatum 150 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (což odpovídá tenofoviri disoproxili fumaras 300 mg nebo tenofovirum 136 mg). Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 10,9 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Zelená potahovaná tableta ve tvaru tobolky o rozměrech 20 mm x 10 mm, na jedné straně vyraženo GSI a na druhé straně číslo 1 ve čtvercovém rámečku. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Stribild je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých ve věku 18 let a starších, dosud neléčených antiretrovirotiky nebo infikovaných HIV-1 bez známých mutací spojených s rezistencí na kterékoliv ze tří antiretrovirotik obsažených v přípravku Stribild (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Přípravek Stribild je též indikován pro léčbu infekce HIV-1 u dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností 35 kg, kteří jsou infikováni HIV-1 bez známých mutací souvisejících s rezistencí na kterékoliv ze tří antiretrovirotik obsažených v přípravku Stribild a u nichž se projevila toxicita, která brání použití jiných režimů, jež neobsahují tenofovir-disoproxil (TDF) (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Dávkování Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 35 kg: jedna tableta jednou denně s jídlem. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Stribild a uplynulo méně než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Stribild s jídlem a vrátit se k normálnímu dávkovacímu schématu. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Stribild a uplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému dávkovacímu schématu. Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Stribild, má užít další tabletu. 2

3 Zvláštní populace Starší pacienti Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých je možné doporučit dávkování u pacientů starších než 65 let (viz body 4.4 a 5.1). Přípravek Stribild se má podávat starším pacientům s opatrností (viz bod 4.4). Dospělí s poruchou funkce ledvin Podávání přípravku Stribild se nemá zahajovat u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min (viz body 4.4 a 5.2). Ohledně zahájení léčby přípravkem Stribild u pacientů s clearance kreatininu nižší než 90 ml/min viz bod 4.4. Podávání přípravku Stribild je nutno přerušit, jestliže clearance kreatininu klesne během léčby přípravkem Stribild pod 50 ml/min, protože pak je potřebná úprava intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, a toho nelze dosáhnout pomocí tablety s fixní kombinací dávek (viz body 4.4 a 5.2). Ohledně pacientů s clearance kreatininu, která během léčby přípravkem Stribild klesne pod 70 ml/min, viz bod 4.4. Pediatričtí pacienti s poruchou funkce ledvin Použití přípravku Stribild u pediatrických pacientů mladších než 18 let s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Stribild. Přípravek Stribild nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován. Z tohoto důvodu se používání přípravku Stribild nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Jestliže se přeruší léčba přípravkem Stribild u pacientů současně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV), je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Stribild u dětí mladších než 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla stanovena (viz bod 5.2). Způsob podání Přípravek Stribild se má užívat perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout ani rozdrtit. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti, kteří v minulosti přerušili léčbu tenofovir-disoproxilem v důsledku nefrotoxicity s ustoupením nebo bez ustoupení jejích účinků po ukončení léčby. Současné podávání s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a u nichž jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojovány se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami, je kontraindikováno. Proto přípravek Stribild nemá být současně podáván zejména s následujícími léčivými přípravky (viz body 4.5): antagonisté alfa 1 adrenoreceptorů: alfuzosin antiarytmika: amiodaron, chinidin 3

4 námelové alkaloidy: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin prokinetika: cisaprid inhibitory HMG Co-A reduktázy: lovastatin, simvastatin neuroleptika/antipsychotika: pimozid, lurasidon inhibitory PDE-5: sildenafil k léčbě plicní arteriální hypertenze sedativa/hypnotika: perorálně podávaný midazolam, triazolam Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A kvůli potenciální ztrátě virologické odpovědi a možné rezistenci na přípravek Stribild, je kontraindikováno. Proto přípravek Stribild nemá být současně podáván zejména s následujícími léčivými přípravky (viz body 4.5): antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin antimykobakteriální přípravky: rifampicin rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Společné podávání s dabigatran-etexilátem, substrátem P-glykoproteinu (P-gp), je kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu viru v souladu s národními doporučeními. Účinky na funkci ledvin a kosti u dospělých Účinky na funkci ledvin Emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány primárně ledvinami kombinací glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece. V souvislosti s používáním tenofovir-disoproxilu byly hlášeny selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8). V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda je současné podávání tenofovir-disoproxilu a kobicistatu spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s režimy, které zahrnují tenofovir-disoproxil bez kobicistatu. Pacienti, kteří v minulosti přerušili léčbu tenofovir-disoproxilem v důsledku nefrotoxicity s ustoupením nebo bez ustoupení jejích účinků po ukončení léčby, nesmí být léčeni přípravkem Stribild (viz bod 4.3). Monitorování funkce ledvin Před zahájením léčby přípravkem Stribild U všech pacientů je třeba vypočítat clearance kreatininu a stanovit hladinu glukosy a proteinů v moči. Podávání přípravku Stribild se nemá zahajovat u pacientů s clearance kreatininu < 70 ml/min. U pacientů s clearance kreatininu < 90 ml/min se nedoporučuje zahajovat léčbu přípravkem Stribild, pokud není po posouzení jiných dostupných možností tato léčba považována pro daného pacienta za nejvhodnější. Během léčby přípravkem Stribild Clearance kreatininu, sérové hladiny fosfátů a hladiny glukosy a proteinů v moči mají být monitorovány každé čtyři týdny během prvního roku léčby a poté každé tři měsíce léčby přípravkem Stribild. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin. Kobicistat inhibuje tubulární sekreci kreatininu a může způsobit mírný nárůst hladiny sérového kreatininu a mírný pokles clearance kreatininu (viz bod 4.8). Pacienty, kteří mají potvrzené zvýšené hladiny sérového kreatininu o více než 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) oproti výchozí hodnotě je třeba pozorně sledovat s ohledem na bezpečnost pro ledviny. 4

5 Viz též bod Současné podávání s jinými léčivými přípravky níže. Léčba poruch funkce ledvin Je-li sérová hladina fosfátů < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 70 ml/min, má se do jednoho týdne přehodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8). Léčbu přípravkem Stribild se doporučuje přerušit u pacientů s clearance kreatininu, která během léčby klesne pod 70 ml/min, pokud možný přínos této kombinace antiretrovirových látek pro daného pacienta nepřeváží možná rizika léčby. Přerušení léčby přípravkem Stribild se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Léčbu přípravkem Stribild je třeba přerušit u pacientů, u kterých byl potvrzen pokles clearance kreatininu na < 50 ml/min (protože potřebné úpravy intervalu mezi dávkami nelze dosáhnout touto tabletou s fixní kombinací dávek), stejně se má léčba přerušit při poklesu sérových hladin fosfátů < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl), (viz body 4.2 a 5.2). Účinky na kosti Ve studii fáze 3 GS-US byla hodnocena kostní hustota (bone mineral density, BMD) v nerandomizované podskupině 120 pacientů (skupina s přípravkem Stribild n = 54; skupina s atazanavirem potencovaným ritonavirem (ATV/r) v kombinaci s emtricitabinem (FTC)/tenofovirdisoproxilem n = 66). Průměrný procentuální pokles BMD ve 144. týdnu oproti výchozí hodnotě byl ve skupině léčené přípravkem Stribild srovnatelný s průměrným procentuálním poklesem, který byl zaznamenán ve skupině léčené ATV/r+FTC/tenofovir-disoproxilem a to jak v lumbální páteři (-1,43 % oproti -3,68 %), tak i v celkovém proximálním femuru (-2,83 % oproti -3,77 %). Ve studiích fáze 3 GS-US a GS-US se vyskytly zlomeniny kostí u 27 pacientů (3,9 %) ve skupině léčené přípravkem Stribild, u 8 pacientů (2,3 %) ve skupině léčené EFV/FTC/tenofovir-disoproxilem a u 19 pacientů (5,4 %) ve skupině léčené ATV/r+FTC/tenofovir-disoproxilem. V kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v celkovém proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily. V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, mají být zváženy jiné dostupné dávkovací režimy. Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8). Existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace. Účinky na funkci ledvin a kosti u pediatrické populace Existují nejasnosti spojené s dlouhodobými účinky renální a kostní toxicity tenofovir-disoproxilu. Kromě toho není možné plně stanovit reverzibilitu renální toxicity. Proto se pro zvážení poměru přínosů a rizik léčby u jednotlivých pacientů, rozhodnutí o odpovídajícím monitorování během léčby (včetně rozhodnutí o vysazení léčby) a zvážení nutnosti suplementace doporučuje multidisciplinární přístup. 5

6 Účinky na funkci ledvin V klinické studii tenofovir-disoproxilu (GS-US ) u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až < 12 let infikovaných HIV-1 byly hlášeny renální nežádoucí účinky odpovídající proximální renální tubulopatii (viz body 4.8 a 5.1). Monitorování funkce ledvin Funkce ledvin (clearance kreatininu, glukosa v moči a bílkovina v moči) má být vyhodnocena před zahájením léčby a clearance kreatininu, hodnoty sérových fosfátů, glukosy v moči a bílkoviny v moči se mají během léčby monitorovat stejně jako u dospělých infikovaných HIV-1 (viz výše). Léčba poruch funkce ledvin Pokud je u jakéhokoliv pediatrického pacienta, jemuž je podáván Stribild, potvrzena koncentrace sérových fosfátů < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl), má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně změření glykemie, koncentrace draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Pokud jsou zjištěny renální abnormality nebo na ně existuje podezření, má být zajištěna konzultace s nefrologem za účelem zvážení přerušení léčby. Přerušení léčby přípravkem Stribild se má zvážit také v případě progresivního zhoršení funkce ledvin, když nebyla zjištěna žádná jiná příčina. Stejně jako u dospělých se má u dospívajících, u nichž bylo potvrzeno zvýšení koncentrace sérového kreatininu větší než 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) oproti výchozí hodnotě, pečlivě sledovat bezpečnost pro ledviny (viz výše). Současné podávání s jinými léčivými přípravky a riziko renální toxicity Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz Současné podávání s jinými léčivými přípravky níže). Porucha funkce ledvin Použití přípravku Stribild u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba přípravkem Stribild se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin a má být přerušena u pediatrických pacientů, u nichž během léčby přípravkem Stribild dojde ke vzniku poruchy funkce ledvin. Účinky na kosti Tenofovir-disoproxil může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s tenofovirdisoproxilem na dlouhodobé zdraví kostí a riziko budoucích fraktur v současné době nejsou známy (viz bod 5.1). V klinické studii dosud neléčených pacientů ve věku 12 až <18 let infikovaných HIV-1 (n=50) bylo po léčbě přípravkem Stribild pozorováno malé snížení průměrného Z-skóre BMD (viz bod 4.8). Pokud jsou u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo pokud na ně existuje podezření, je nutné zajistit konzultaci s endokrinologem a/nebo nefrologem. Pacienti souběžně infikováni HIV a virem hepatitidy B nebo C U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Lékaři mají vzít v úvahu současná doporučení pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV). V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C najděte prosím rovnĕž příslušné souhrny údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky. Přípravek Stribild nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-disoproxil, lamivudin nebo adefovir-dipivoxil, používanými k léčbě infekce virem hepatitidy B. Přerušení léčby přípravkem Stribild může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti současně infikováni HIV a HBV, kteří přeruší léčbu 6

7 přípravkem Stribild, mají být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby. Pokud je to vhodné, je možné zahájit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se přerušení léčby nedoporučuje, protože poléčebná exacerbace hepatitidy může vést k jaterní dekompenzaci. Onemocnění jater Bezpečnost a účinnost přípravku Stribild nebyly stanoveny u pacientů s významnou jaterní poruchou. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Farmakokinetika elvitegraviru, kobicistatu a tenofoviru byla studována u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Přípravek Stribild nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha). U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Stribild (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená frekvence abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba kontrolovat v souladu se standardní praxí. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukosy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukosy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV. Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby. 7

8 Oportunní infekce U pacientů, kterým je podáván přípravek Stribild nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace infekce HIV. Proto má být pod pečlivým klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s nemocemi souvisejícími s HIV. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Současné podávání s jinými léčivými přípravky Přípravek Stribild je indikován jako kompletní režim k léčbě infekce HIV-1 a nesmí být podáván současně s jinými antiretrovirotiky (viz bod 4.5). Přípravek Stribild nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují tenofovirdisoproxil, lamivudin nebo adefovir-dipivoxil, používanými k léčbě infekce virem hepatitidy B nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid. Současné podávání s nefrotoxickými léčivými přípravky Je třeba se vyhnout užívání přípravku Stribild současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků, jako jsou např. aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2 (rovněž nazývaný aldesleukin) (viz bod 4.5). Je-li současné užívání přípravku Stribild a nefrotoxických látek nevyhnutelné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden. U pacientů s rizikovými faktory pro renální dysfunkci léčených tenofovir-disoproxilem byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek Stribild podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat renální funkce. Požadavky na antikoncepci Pacientky ve fertilním věku mají používat buď hormonální antikoncepci obsahující nejméně 30 µg ethinylestradiolu a drospirenon, nebo norgestimát jako progestogen, nebo jinou dostupnou spolehlivou metodu antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6). Je třeba se vyhnout užívání přípravku Stribild s perorálními antikoncepčními přípravky, které obsahují jiné progestogeny (viz bod 4.5) Při současném podávání s přípravkem Stribild se očekává zvýšení plazmatických koncentrací drospirenonu a doporučuje se klinické sledování kvůli možnosti vzniku hyperkalemie (viz bod 4.5). Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se současně používá režim léčby infekce HIV obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití současně s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s přípravkem Stribild, zejména u pacientů se zvýšeným rizikem renální dysfunkce. Pacienti užívající přípravek Stribild současně s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem mají být sledováni s ohledem na nežádoucí účinky související s tenofovir-disoproxilem. 8

9 Starší populace K dispozici jsou jen omezená data pro přípravek Stribild u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem Stribild. Pomocné látky Přípravek Stribild obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy proto nemají tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Protože přípravek Stribild obsahuje elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, mohou se u přípravku Stribild objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto léčivých látek jednotlivě. Přípravek Stribild je indikován jako kompletní režim k léčbě infekce HIV-1 a nesmí být podáván souběžně s jinými antiretrovirotiky. Proto se informace o lékových interakcích s jinými antiretrovirotiky (včetně inhibitorů proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy) neuvádějí (viz bod 4.4). Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Kobicistat je silný inhibitor mechanizmu účinku enzymů CYP3A a substrát enzymů CYP3A. Kobicistat je současně slabý inhibitor enzymu CYP2D6 a je v menší míře metabolizován enzymem CYP2D6. Mezi transportní proteiny, jejichž inhibici kobicistat způsobuje, patří P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3. Současné podávání přípravku Stribild s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP3A nebo CYP2D6, nebo jsou substráty P-gp, BCRP, OATP1B1 či OATP1B3, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek i nežádoucí účinky (viz Kontraindikace současného užívání a bod 4.3). Současné podávání přípravku Stribild s léčivými přípravky, které způsobují inhibici CYP3A, může snižovat clearance kobicistatu, což vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kobicistatu. Elvitegravir je mírný induktor a může indukovat CYP2C9 a/nebo indukovatelné enzymy UGT; jako takový může snižovat plazmatickou koncentraci substrátů těchto enzymů. Elvitegravir je metabolizován enzymy CYP3A a v menší míře enzymem UGT1A1. Očekává se, že léčivé přípravky, které jsou induktory enzymů CYP3A, budou zvyšovat clearance elvitegraviru, což vede ke sníženým plazmatickým koncentracím elvitegraviru, s možnou následnou ztrátou terapeutického účinku přípravku Stribild a rozvojem rezistence (viz bod Kontraindikace současného užívání a bod 4.3). Kontraindikace současného užívání Současné podávání přípravku Stribild a některých léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány enzymy CYP3A, může vést ke zvýšeným koncentracím těchto přípravků v plazmě, což může být spojeno s možností výskytu závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků, jako jsou například periferní vazospasmus nebo ischemie (např. v případě dihydroergotaminu, ergotaminu, ergometrinu) či myopatie, včetně rhabdomyolýzy (např. v případě simvastatinu, lovastatinu), nebo prodloužená či prohloubená sedace nebo respirační deprese (např. v případě perorálně podávaného midazolamu nebo triazolamu). Současné podávání přípravku Stribild a jiných léčivých přípravků primárně metabolizovaných enzymy CYP3A, jako jsou například amiodaron, chinidin, cisaprid, pimozid, lurasidon, alfuzosin a sildenafil na léčbu plicní arteriální hypertenze, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku Stribild a některých léčivých přípravků, které jsou induktory enzymů CYP3A, jako je například třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, 9

10 fenobarbital a fenytoin, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence (viz bod 4.3). Současné podávání se nedoporučuje Léčivé přípravky eliminované ledvinami Emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány ledvinami. Současné podávání přípravku Stribild s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků. Přípravek Stribild se nemá užívat současně s nefrotoxickými léčivými přípravky nebo bezprostředně po jejich užití. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2 (rovněž nazývaný aldesleukin) nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky. Další interakce Interakce mezi složkami přípravku Stribild a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (zvýšení je označeno, snížení, beze změny ). Popisované interakce jsou založeny na studiích provedených se složkami přípravku Stribild jako jednotlivými látkami a/nebo s jejich kombinacemi, nebo se jedná o možné lékové interakce, ke kterým může dojít s přípravkem Stribild. Tabulka 1: Interakce mezi jednotlivými složkami přípravku Stribild a jinými léčivými přípravky Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIINFEKTIVA Antimykotika Ketokonazol (200 mg dvakrát denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně) 2 Itrakonazol 3 Vorikonazol 3 Posakonazol 3 Flukonazol Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Elvitegravir: AUC: 48% C min: 67% C max: Koncentrace ketokonazolu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání přípravku Stribild zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace itrakonazolu, flukonazolu a posakonazolu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Koncentrace vorikonazolu mohou být při současném podávání s přípravkem Stribild zvýšeny nebo sníženy. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Při současném podávání s přípravkem Stribild nemá maximální denní dávka ketokonazolu překročit 200 mg/den. Při současném podávání je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. Při současném podávání s přípravkem Stribild je nutné klinické sledování. Při současném podávání s přípravkem Stribild nesmí maximální denní dávka itrakonazolu překročit 200 mg/den. K odůvodnění podávání vorikonazolu současně s přípravkem Stribild se doporučuje vyhodnotit poměr přínosů a rizik. 10

11 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Antimykobakteriální přípravky Rifabutin (150 mg obden)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Současné podávání rifabutinu, který je silným induktorem enzymů CYP3A, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Rifabutin: AUC: C min: C max: 25-O-desacetyl-rifabutin AUC: 525% C min: 394% C max: 384% Elvitegravir: AUC: 21% C min: 67% C max: Antivirotika k léčbě hepatitidy C (HCV) Boceprevir Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Ledipasvir/sofosbuvir Nebyly studovány interakce s přípravkem Stribild. Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg jednou denně) + elvitegravir/kobicistat (150 mg/150 mg jednou denně) Současné podávání přípravku Stribild může vést ke zvýšené expozici tenofoviru. Pozorováno: Ledipasvir: AUC: 78% C min: 91% C max: 63% Sofosbuvir: AUC: 36% C min: N/A C max: 33% GS : AUC: 44% C min: 53% C max: 33% Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Současné podávání přípravku Stribild a rifabutinu se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace potřebná, je doporučená dávka rifabutinu 150 mg 3krát týdně v určené dny (například pondělí-středa-pátek). Vzhledem k očekávané zvýšené expozici desacetyl-rifabutinu je nutné zvýšené sledování s ohledem na nežádoucí účinky související s užíváním rifabutinu, včetně neutropenie a uveitidy. Další snižování dávek rifabutinu nebylo studováno. Je třeba mít na paměti, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí vést k optimální expozici rifabutinu, což může mít za následek riziko rezistence na rifamycin a selhání léčby. Současné podávání s přípravkem Stribild se nedoporučuje. Zvýšené koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání přípravku Stribild a ledipasviru/sofosbuviru můžou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. kobicistatem) nebyla stanovena. Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má tato kombinace být podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). Elvitegravir: AUC: C min: 36% C max: Kobicistat: AUC: 59% C min: 325% C max: 11

12 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg jednou denně) + elvitegravir/kobicistat/ emtricitabin/tenofovir-disoproxil (150 mg/150 mg/200 mg/245 mg jednou denně) Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna Sofosbuvir: AUC: C max: GS : AUC: C max: C min: 45% Velpatasvir: AUC: C max: C min: 37% Elvitegravir: AUC: C max: C min: Kobicistat: AUC: C max: C min: 71% Emtricitabin: AUC: C max: C min: Tenofovir: AUC: C max: 36% C min: 45% AUC, Cmax, Cmin 1 Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Zvýšené koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání přípravku Stribild a sofosbuviru/velpatasviru můžou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. kobicistatem) nebyla stanovena. Tato kombinace má být podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). 12

13 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprev ir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg jednou denně) 6 + emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg jednou denně) 7 Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg jednou denně) 6 + elvitegravir/kobicistat (150 mg/150 mg jednou denně) 8 Makrolidová antibiotika Klarithromycin Telithromycin Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Současné podávání přípravku Stribild může vést ke zvýšené expozici tenofoviru. Emtricitabin: AUC: C max: C min: Tenofovir: AUC: 39% C max: 48% C min: 47% Sofosbuvir: AUC: Cmax: 27% Cmin: N/A GS : AUC: 43% Cmax: Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: Cmax: Cmin: 46% Voxilaprevir: AUC: 171% Cmax: 92% Cmin: 350% Elvitegravir: AUC: Cmax: Cmin: 32% Kobicistat: AUC: 50% Cmax: Cmin: 250% Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace klarithromycinu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání s přípravkem Stribild změněny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace telithromycinu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání s přípravkem Stribild změněny. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání přípravku Stribild a sofosbuviru/velpatasviru/voxilapr eviru mohou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirdisoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem/voxila previrem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. kobicistatem) nebyla stanovena. Tato kombinace má být podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). Není nutná žádná úprava dávkování klarithromycinu u pacientů s normální nebo mírně sníženou funkcí ledvin (ClCr ml/min). U pacientů s ClCr < 90 ml/min se doporučuje klinické sledování. U pacientů s ClCr < 60 ml/min je nutno zvážit jinou antibakteriální léčbu. Při současném podávání s přípravkem Stribild se doporučuje klinické sledování. 13

14 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 GLUKOKORTIKOIDY Všechny kortikosteroidy s výjimkou kožních přípravků Kortikosteroidy jsou primárně metabolizovány CYP3A (včetně betamethasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu). Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Plazmatické koncentrace těchto léčivých látek mohou být zvýšené při současném podávání přípravku Stribild, což má za následek snížení sérových koncentrací kortizolu. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Souběžné užívání přípravku Stribild a kortikosteroidů, které jsou metabolizovány CYP3A (např. flutikason-propionátu nebo jiných kortikosteroidů pro intranazální nebo inhalační podání) může zvýšit riziko rozvoje systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese. ANTACIDA Antacidum obsahující hořčík/hliník ve formě suspenze (jednorázová dávka 20 ml)/elvitegravir ( jednorázová dávka 50 mg)/ritonavir (jednorázová dávka 100 mg) DOPLŇKY STRAVY Multivitaminové doplňky Elvitegravir (antacidum ve formě suspenze podané za ± 2 hodiny): AUC: C min: C max: Elvitegravir (simultánní podání): AUC: 45% C min: 41% C max: 47% Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Souběžné podávání s kortikosteroidy metabolizovanými CYP3A se nedoporučuje, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. Má se zvážit používání alternativních kortikosteroidů, které jsou méně závislé na metabolismu CYP3A, např. beklometasonu pro intranazální nebo inhalační podání, a to zejména při dlouhodobém používání. Při podání spolu s antacidy jsou plazmatické koncentrace elvitegraviru sníženy v důsledku lokální tvorby komplexů v gastrointestinálním traktu, nikoli změn žaludečního ph. Doporučuje se odstup alespoň 4 hodiny mezi podáním přípravku Stribild a antacida. Informace o jiných přípravcích snižujících žaludeční kyselost (např. antagonistech receptorů H 2 a inhibitorech protonové pumpy) viz bod Studie provedené s jinými léčivými přípravky. Protože se při současném podávání přípravku Stribild s multivitaminovými doplňky nemůže vyloučit účinek tvorby kationtových komplexů elvitegraviru, doporučuje se mezi podáním přípravku Stribild a multivitaminových doplňků odstup alespoň 4 hodiny. 14

15 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA Metformin NARKOTICKÁ ANALGETIKA Methadon/elvitegravir/kobicistat Methadon/tenofovir-disoproxil Buprenorfin/naloxon/ Elvitegravir/kobicistat Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Kobicistat reverzibilně inhibuje MATE1 a při současném podávání s přípravkem Stribild mohou být koncentrace metforminu zvýšeny. Methadon: AUC: C min: C max: Kobicistat: AUC: C min: C max: Elvitegravir: AUC: C min: C max: Methadon: AUC: C min: C max: Tenofovir: AUC: C min: C max: Buprenorfin: AUC: 35% C min: 66% C max: 12% Naloxon: AUC: 28% C max: 28% Kobicistat: AUC: C min: C max: Elvitegravir: AUC: C min: C max: Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild U pacientů užívajících přípravek Stribild se doporučuje pečlivé sledování a úprava dávkování metforminu. Není nutná žádná úprava dávkování methadonu. Není nutná žádná úprava dávkování buprenorfinu/naloxonu. 15

16 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE Drospirenon/ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg jednorázová dávka)/kobicistat (150 mg jednou denně) Norgestimát (0,180/0,215 mg jednou denně) /ethinylestradiol (0,025 mg jednou denně)/ elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) 4 ANTIARYTMIKA Digoxin (0,5 mg jednorázová dávka)/kobicistat (150 mg více dávek) Disopyramid Flekainid Systémově podávaný lidokain Mexiletin Propafenon ANTIHYPERTENZIVA Metoprolol Timolol Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Nebyly studovány interakce s přípravkem Stribild. Očekávané Drospirenon: AUC: Norgestimát: AUC: 126% C min: 167% C max: 108% Ethinylestradiol: AUC: 25% C min: 44% C max: Elvitegravir: AUC: C min: C max: Digoxin: AUC: C max: 41% Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace těchto antiarytmik mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace beta-blokátorů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace blokátorů kalciových kanálů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÝCH RECEPTORŮ Bosentan Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke sníženým expozicím elvitegraviru a/nebo kobicistatu, ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Plazmatické koncentrace drospirenonu se mohou zvýšit při současném podávání s přípravky obsahujícími kobicistat. Kvůli možné hyperkalemii se doporučuje klinické sledování. Při současném podávání přípravku Stribild a hormonálního antikoncepčního přípravku je nutná zvýšená opatrnost. Hormonální antikoncepční přípravek má obsahovat nejméně 30 µg ethinylestradiolu a drospirenon nebo norgestimát jako progestogen nebo pacientky mají používat jinou dostupnou spolehlivou metodu antikoncepce (viz body 4.4 a 4.6). Dlouhodobé účinky značného zvýšení expozice progestogenu nejsou známy. V případě kombinace s přípravkem Stribild se doporučuje sledovat hladiny digoxinu. Při současném podávání s přípravkem Stribild je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. Při současném podávání těchto látek s přípravkem Stribild se doporučuje klinické sledování a může být nutné snížení dávky. Při současném podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Stribild se doporučuje klinické sledování terapeutických a nežádoucích účinků. Má se zvážit podávání jiných antagonistů endotelinových receptorů. 16

17 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIKOAGULANCIA Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Warfarin ANTIKONVULZIVA Karbamazepin (200 mg dvakrát denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Současné podávání s přípravkem Stribild může zvýšit plazmatické koncentrace dabigatranu s podobnými účinky jako u jiných silných inhibitorů P-gp. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Současné podávání s přípravkem Stribild může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací DOAC, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace warfarinu mohou být ovlivněny při současném podávání s přípravkem Stribild. Současné podávání karbamazepinu, který je silným induktorem enzymů CYP3A, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Karbamazepin: AUC: 43% C min: 51% C max: 40% Elvitegravir: AUC: 69% C min: 97% C max: 45% Kobicistat: AUC: 84% C min: 90% C max: 72% Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: 35% C min: 41% C max: 27% Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Současné podávání přípravku Stribild s dabigatranem je kontraindikováno. Současné podávání apixabanu, rivaroxabanu nebo edoxabanu s přípravkem Stribild se nedoporučuje. Při současném podávání s přípravkem Stribild se doporučuje sledování hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (international normalised ratio, INR). INR má být dále sledován během prvních týdnů po ukončení léčby přípravkem Stribild. Současné podávání přípravku Stribild s karbamazepinem, fenobarbitalem nebo fenytoinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). 17

18 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 INHALAČNĚ PODÁVANÍ BETA AGONISTÉ Salmeterol Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY Rosuvastatin (10 mg jednorázová dávka)/elvitegravir (150 mg jednorázová dávka)/kobicistat (150 mg jednorázová dávka) Atorvastatin (10 mg jednorázová dávka)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)/emtricitabin (200 mg jednou denně)/tenofoviralafenamid (10 mg jednou denně) Pitavastatin Pravastatin Fluvastatin Lovastatin Simvastatin Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím salmeterolu, což je spojeno s možností vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. Elvitegravir: AUC: C min: C max: Rosuvastatin: AUC: 38% C min: N/A C max: 89% Atorvastatin: AUC: 160% C min: NC C max: 132% Elvitegravir: AUC: C min: C max: Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace pitavastatinu mohou být při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem se očekává přechodně zvýšení koncentrace těchto inhibitorů HMG Co-A reduktázy. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Současné podávání přípravku Stribild a salmeterolu se nedoporučuje. Při podávání s elvitegravirem a kobicistatem se koncentrace rosuvastatinu přechodně zvyšují. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci s přípravkem Stribild nejsou nutné úpravy dávkování. Koncentrace atorvastatinu se zvyšují při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem. Začíná se na nejnižší možné dávce atorvastatinu za pečlivého sledování při současném podávání přípravku Stribild. Při současném podávání přípravku Stribild s pitavastatinem je nutná opatrnost. Při podávání v kombinaci s přípravkem Stribild nejsou nutné úpravy dávkování. Současné podávání přípravku Stribild s lovastatinem a simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). 18

19 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil ANTIDEPRESIVA Escitalopram Trazodon IMUNOSUPRESIVA Cyklosporin Sirolimus Takrolimus SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam Perorálně podávaný midazolam Triazolam Zolpidem ANTIURETIKA Kolchicin Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Inhibitory PDE-5 jsou primárně metabolizovány enzymy CYP3A. Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím sildenafilu a tadalafilu, které mohou mít za následek výskyt nežádoucích účinků těchto inhibitorů PDE-5. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace trazodonu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Koncentrace těchto imunosupresiv mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Midazolam a triazolam jsou primárně metabolizovány enzymy CYP3A. Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což je spojeno s možností vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Stribild. Současné podávání s přípravkem Stribild může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím tohoto léku. NC = Nepočítá se 1 V případě, že jsou k dispozici údaje ze studií lékových interakcí. 2 Studie provedené s použitím elvitegraviru potencovaného ritonavirem. 3 Jedná se o léky jedné skupiny, kde lze předpokládat podobné interakce. 4 Studie provedená s použitím přípravku Stribild. 5 Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Stribild Současné podávání přípravku Stribild a sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno. Při současném podávání přípravku Stribild a tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je nutná opatrnost, včetně zvážení snížení dávky. Při léčbě erektilní dysfunkce se doporučuje podat současně s přípravkem Stribild jednu dávku sildenafilu nejvýše 25 mg za 48 hodin, jednu dávku vardenafilu nejvýše 2,5 mg za 72 hodin, nebo jednu dávku tadalafilu nejvýše 10 mg za 72 hodin. Doporučuje se pečlivá titrace dávkování antidepresiva a sledování odpovědi na antidepresivum. Při současném podávání s přípravkem Stribild se doporučuje terapeutické sledování. Současné podávání přípravku Stribild a perorálně podávaného midazolamu a triazolamu je kontraindikováno (viz bod 4.3). U jiných sedativ/hypnotik může být nutné snížení dávky a doporučuje se sledování koncentrace. Může být nutné snížení dávky kolchicinu. Stribild se nemá podávat současně s kolchicinem pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater. 19

20 6 Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů infikovaných HCV. 7 Studie provedená s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem + darunavirem (800 mg) + ritonavirem (100 mg). 8 Studie provedená s fixní dávkou elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu v kombinované tabletě. Studie provedené s jinými léčivými přípravky Na základě studií lékových interakcí provedených se složkami přípravku Stribild nebyly zaznamenány ani se neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce mezi složkami přípravku Stribild a následujícími léčivými přípravky: entekavir, famciklovir, famotidin, omeprazol, ribavirin a sertralin. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Používání přípravku Stribild musí být provázeno používáním účinné antikoncepce (viz bod 4.5). Těhotenství Údaje o podávání přípravku Stribild těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici (méně než 300 ukončených těhotenství). Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než ukončených těhotenství) však nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky projevující se reprodukční toxicitou (viz bod 5.3). Přípravek Stribild se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko. Kojení Není známo, zda se elvitegravir nebo kobicistat vylučují do lidského mateřského mléka. Bylo prokázáno, že se emtricitabin a tenofovir vylučují do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování elvitegraviru, kobicistatu a tenofoviru do mateřského mléka. Informace o účincích elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Proto se přípravek Stribild během kojení nemá podávat. Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojené dítě, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti. Fertilita O účincích přípravku Stribild na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Stribild nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni o tom, že při léčbě přípravkem Stribild byly zaznamenány závratě, únava a insomnie. 20