PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV PŘÍPRAVKU Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje elvitegravirum 150 mg, cobicistatum 150 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 10 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 61 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Zelená potahovaná tableta ve tvaru tobolky o rozměrech 19 mm x 8,5 mm, na jedné straně tablety vyraženo GSI a na druhé straně tablety KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Genvoya je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) bez jakýchkoli známých mutací spojených s rezistencí na skupinu inhibitorů integrázy, emtricitabin nebo tenofovir u těchto skupin pacientů: u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností minimálně 35 kg u dětí ve věku od 6 let a s tělesnou hmotností minimálně 25 kg, pro které neexistují jiné vhodné způsoby léčby v důsledku toxicity. Viz body 4.2, 4.4 a Dávkování a způsob podání Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Dávkování Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností minimálně 25 kg. Užívá se jedna tableta jednou denně s jídlem. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Genvoya a uplynulo méně než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Genvoya s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Genvoya a uplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování. 2

3 Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Genvoya, má užít další tabletu. Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Genvoya (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce ledvin U dospělých nebo dospívajících (ve věku minimálně 12 let a s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) s odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) 30 ml/min není nutná úprava dávkování přípravku Genvoya. Nejsou dostupné žádné údaje k doporučenému dávkování u dětí mladších 12 let s poruchou funkce ledvin. Podávání přípravku Genvoya nemá být zahájeno u pacientů s odhadovanou CrCl < 30 ml/min, protože jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se používání přípravku Genvoya u této populace (viz body 5.1 a 5.2). U pacientů, u kterých odhadovaná CrCl klesne pod 30 ml/min, má být léčba přípravkem Genvoya ukončena (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Genvoya. Přípravek Genvoya nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován; z tohoto důvodu se používání přípravku Genvoya nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Genvoya u dětí ve věku do 6 let nebo s tělesnou hmotností < 25 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Genvoya se má užívat perorálně, jednou denně, s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout nebo rozdrtit. U pacientů, kteří nemohou spolknout tabletu vcelku, může být tableta rozdělena na dvě poloviny a ty užity jedna po druhé, čímž se zajistí, že bude užita celá dávka. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání přípravku Genvoya s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a u nichž jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojovány se závažnými nebo život ohrožujícími účinky, je kontraindikováno. Proto přípravek Genvoya nemá být současně podáván zejména s následujícími léčivými přípravky (viz body 4.4 a 4.5): antagonisté alfa 1 adrenoreceptorů: alfuzosin antiarytmika: amiodaron, chinidin námelové alkaloidy: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin prokinetika: cisaprid inhibitory HMG Co-A reduktázy: lovastatin, simvastatin neuroleptika/antipsychotika: pimozid, lurasidon inhibitory PDE-5: sildenafil k léčbě plicní arteriální hypertenze sedativa/hypnotika: perorálně podávaný midazolam, triazolam 3

4 Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A kvůli potenciální ztrátě virologické odpovědi a možné rezistenci na přípravek Genvoya, je kontraindikováno. Proto přípravek Genvoya nemá být současně podáván zejména s následujícími léčivými přípravky (viz body 4.4 a 4.5): antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin antimykobakteriální přípravky: rifampicin rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Společné podávání s dabigatran-etexilátem, substrátem P-glykoproteinu (P-gp), je kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Bezpečnost a účinnost přípravku Genvoya u pacientů souběžně infikovaných HIV-1 a virem hepatitidy C (HCV) nebyla stanovena. Tenofovir-alafenamid působí proti viru hepatitidy B (HBV). Přerušení léčby přípravkem Genvoya může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Genvoya, mají být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby. Onemocnění jater Bezpečnost a účinnost přípravku Genvoya u pacientů se závažnými poruchami jater nebyla stanovena. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba kontrolovat v souladu se standardní praxí. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a změnou životního stylu. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný důkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou 4

5 takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV. Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení léčby CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby. Oportunní infekce U pacientů, kterým je podáván přípravek Genvoya nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Nefrotoxicita Možné riziko nefrotoxicity vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru v důsledku dávkování tenofovir-alafenamidu nelze vyloučit (viz bod 5.3). Současné podávání s jinými léčivými přípravky Některé léčivé přípravky nemají být současně podávány s přípravkem Genvoya (viz body 4.3 a 4.5). Přípravek Genvoya nemá být podáván současně s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 4.5). Přípravek Genvoya nemá být současně podáván s léčivými přípravky, které obsahují tenofoviralafenamid, tenofovir-disoproxil, lamivudin nebo adefovir-dipivoxil, používanými k léčbě infekce HBV (viz bod 4.5). Požadavky na antikoncepci Pacientky ve fertilním věku mají používat buď hormonální antikoncepci obsahující nejméně 30 µg ethinylestradiolu a drospirenon, nebo norgestimát jako progestogen, nebo alternativní spolehlivou metodu antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6). Je třeba se vyhnout užívání přípravku Genvoya s perorálními antikoncepčními přípravky, které obsahují jiné progestogeny (viz bod 4.5). Při současném podávání s přípravkem Genvoya se očekává zvýšení plazmatických koncentrací drospirenonu a doporučuje se klinické sledování kvůli možnosti vzniku hyperkalemie (viz bod 4.5). 5

6 Pediatrická populace V klinické studii (GS-US ), ve které byl přípravek Genvoya podáván 23 pediatrickým pacientům s průměrným věkem 10 let (v rozmezí 8 až 11 let) infikovaným virem HIV-1, byla průměrná expozice elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu vyšší (o 20 až 80 %) než průměrná expozice dosažená u dospělých (viz body 4.1 a 5.2). Pomocné látky Přípravek Genvoya obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy proto nemají tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Přípravek Genvoya nemá být současně podáván s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky. Proto se informace o lékových interakcích s jinými antiretrovirotiky (včetně inhibitorů proteáz [IP] a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy [NNRTI]) neuvádějí (viz bod 4.4). Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Přípravek Genvoya nemá být současně podáván s léčivými přípravky, které obsahují tenofoviralafenamid, tenofovir-disoproxil,lamivudin nebo adefovir-dipivoxil, používanými pro léčbu HBV infekce. Elvitegravir Elvitegravir je primárně metabolizován CYP3A a léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A, mohou ovlivnit expozici elvitegraviru. Současné podávání přípravku Genvoya s léčivými přípravky, které indukují CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím elvitegraviru a sníženému terapeutickému účinku přípravku Genvoya (viz Kontraindikace současného užívání a bod 4.3). Elvitegravir může indukovat CYP2C9 a/nebo indukovatelné enzymy uridin-difosfátglukuronosyltransferázy (UGT); jako takový může snižovat plasmatickou koncentraci substrátů těchto enzymů. Kobicistat Kobicistat je silný inhibitor mechanizmu účinků CYP3A a je také substrátem CYP3A. Kobicistat je současně slabým inhibitorem CYP2D6 a je v menší míře metabolizován CYP2D6. Léčivé přípravky, které inhibují CYP3A, mohou snižovat clearance kobicistatu, což vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kobicistatu. Léčivé přípravky, které jsou vysoce závislé na metabolismu CYP3A a mají vysoký metabolismus prvního průchodu (first-pass effect), jsou nejnáchylnější k velkému zvýšení expozice při současném podávání s kobicistatem (viz Kontraindikace současného užívání a bod 4.3). Kobicistat je inhibitorem následujících transportérů: P-gp, protein rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportní polypeptid organických aniontů (OATP) 1B1 a OATP1B3. Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto přípravků. Emtricitabin In vitro a klinické farmakokinetické studie lékových interakcí prokázaly nízký potenciál interakcí zprostředkovaných CYP při podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky. Současné podávání emtricitabinu s léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit 6

7 koncentrace emtricitabinu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které snižují renální funkci, mohou zvyšovat koncentrace emtricitabinu. Tenofovir-alafenamid Tenofovir-alafenamid je transportován pomocí P-gp a BCRP. Léčivé přípravky, které silně ovlivňují aktivitu P-gp a BCRP, mohou vést ke změnám absorpce tenofovir-alafenamidu. Avšak po současném podání kobicistatu a přípravku Genvoya je dosažena téměř maximální inhibice P-gp kobicistatem, což vede ke zvýšené dostupnosti tenofovir-alafenamidu s následnými expozicemi srovnatelnými s použitím tenofovir-alafenamidu v dávce 25 mg v monoterapii. Neočekává se, že takové expozice tenofovir-alafenamidu po podání přípravku Genvoya se budou dále zvyšovat při použití v kombinaci s dalším inhibitorem P-gp a/nebo BCRP (např. ketokonazol). Na základě údajů ze studie in vitro se nepředpokládá, že by současné podávání tenofovir-alafenamidu a inhibitorů xantinoxidázy (např. febuxostatu) zvyšovalo systémovou expozici tenofoviru in vivo. In vitro a klinické farmakokinetické studie lékových interakcí prokázaly nízký potenciál interakcí zprostředkovaných CYP při podávání tenofovir-alafenamidu s dalšími léčivými přípravky. Tenofovir-alafenamid není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid není inhibitorem nebo induktorem CYP3A in vivo. Tenofovir-alafenamid je substrátem OATP in vitro. Inhibitory OATP a BCRP zahrnují cyklosporin. Kontraindikace současného užívání Současné podávání přípravku Genvoya a některých léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A, může vést ke zvýšeným koncentracím těchto přípravků v plazmě, což může být spojeno s možností výskytu závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků, jako jsou periferní vasospasmus nebo ischemie (např. dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin) či myopatie, včetně rhabdomyolýzy (např simvastatin, lovastatin), nebo prodloužená či prohloubená sedace nebo dechový útlum (např. perorálně podávaný midazolam nebo triazolam). Současné podávání přípravku Genvoya a jiných léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A, jako jsou amiodaron, chinidin, cisaprid, pimozid, lurasidon, alfuzosin a sildenafil na léčbu plicní arteriální hypertenze, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku Genvoya a některých léčivých přípravků, které jsou induktory CYP3A, jako je například třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence (viz bod 4.3). Další interakce Kobicistat a tenofovir-alafenamid nejsou inhibitory humánního UGT1A1 in vitro. Není známo, zda jsou kobicistat, emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid inhibitory jiných UGT enzymů. Interakce mezi složkami přípravku Genvoya a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst je označen, snížení, beze změny ). Popisované interakce jsou založeny na studiích provedených s přípravkem Genvoya nebo se složkami přípravku Genvoya (elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir-alafenamid) jako jednotlivými látkami a/nebo s jejich kombinacemi, nebo se jedná o možné lékové interakce, ke kterým může dojít s přípravkem Genvoya. 7

8 Tabulka 1: Interakce mezi jednotlivými složkami přípravku Genvoya a jinými léčivými přípravky Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIINFEKTIVA Antimykotika Ketokonazol (200 mg dvakrát denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně) 2 Itrakonazol 3 Vorikonazol 3 Posakonazol 3 Flukonazol Antimykobakteriální přípravky Rifabutin (150 mg obden)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, C max, C min 1 Elvitegravir: AUC: 48 % C min : 67 % Koncentrace ketokonazolu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání přípravku Genvoya zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Koncentrace itrakonazolu, flukonazolu a posakonazolu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Koncentrace vorikonazolu mohou být při současném podávání s přípravkem Genvoya zvýšeny nebo sníženy. Současné podávání rifabutinu, který je silným induktorem CYP3A, může významně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Rifabutin: C min : 25-O-desacetyl-rifabutin AUC: 525 % C min : 394 % C max : 384 % Elvitegravir: AUC: 21 % C min : 67 % Kobicistat: C min : 66 % Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při současném podávání s přípravkem Genvoya nesmí maximální denní dávka ketokonazolu překročit 200 mg/den. Při současném podávání je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. Při současném podávání s přípravkem Genvoya je nutné klinické sledování. Při současném podávání s přípravkem Genvoya nemá maximální denní dávka itrakonazolu překročit 200 mg/den. K odůvodnění podávání vorikonazolu současně s přípravkem Genvoya se doporučuje vyhodnotit poměr přínosů a rizik. Současné podávání přípravku Genvoya a rifabutinu se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace potřebná, je doporučená dávka rifabutinu 150 mg 3krát týdně v určené dny (například pondělí-středa-pátek). Vzhledem k očekávané zvýšené expozici desacetyl-rifabutinu je nutné zvýšené sledování s ohledem na nežádoucí účinky související s užíváním rifabutinu, včetně neutropenie a uveitidy. Další snižování dávek rifabutinu nebylo studováno. Je třeba mít na paměti, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí vést k optimální expozici rifabutinu, což může mít za následek riziko rezistence na rifamycin a selhání léčby. 8

9 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Léčivé přípravky proti viru hepatitidy C Ledipasvir (90 mg jednou denně)/sofosbuvir (400 mg jednou denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)/emtricitabin (200 mg jednou denně)/tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně) 5 Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna 1 AUC, C max, C min Ledipasvir: AUC: 79 % C min : 93 % C max : 65 % Sofosbuvir: AUC: 47 % C min : N/A C max : 28 % Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při současném podávání ledipasviru/sofosbuviru a přípravku Genvoya není vyžadována úprava dávkování. Metabolit sofosbuviru GS : C min : Metabolit sofosbuviru GS : AUC: 48 % C min : 66 % Elvitegravir: C min : 46 % Kobicistat: AUC: 53 % C min : 225 % Emtricitabin: C min : Tenofovir-alafenamid: C min : N/A 9

10 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Sofosbuvir (400 mg jednou denně)/ velpatasvir (100 mg jednou denně)/ elvitegravir (150 mg jednou denně)/ kobicistat (150 mg jednou denně)/ emtricitabin (200 mg jednou denně) /tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně) 5 Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna 1 AUC, C max, C min Sofosbuvir: AUC: 37 % C min : N/A Metabolit sofosbuviru GS : AUC: 48 % C min : 58 % Velpatasvir: AUC: 50 % C min : 60 % C max : 30 % Elvitegravir: C min : Kobicistat: C min : 103 % Emtricitabin: C min : Tenofovir-alafenamid: C min : N/A C max : 20 % Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při současném podávání sofosbuviru/velpatasviru a přípravku Genvoya není vyžadována úprava dávkování. 10

11 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg jednou denně) 7 / elvitegravir (150 mg jednou denně)/ kobicistat (150 mg jednou denně)/ emtricitabin (200 mg jednou denně)/ tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně) 5 Boceprevir Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna 1 AUC, C max, C min Sofosbuvir: C min : N/A C max : 27 % Metabolit sofosbuviru GS : AUC: 43 % C min : N/A Velpatasvir: C min : 46 % Voxilaprevir: AUC: 171 % C min : 350 % C max : 92 % Elvitegravir: C min : 32 % Kobicistat: AUC: 50 % C min : 250 % Emtricitabin: C min : Tenofovir-alafenamid: C min : N/A C max : 21 % Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při současném podávání sofosbuviru/velpatasviru/ voxilapreviru a přípravku Genvoya není vyžadována úprava dávkování. Současné podáváni s boceprevirem může nežádoucím způsobem ovlivnit intracelulární aktivaci a klinickou antivirovou účinnost tenofovir-alafenamidu, a proto není současné podávání přípravku Genvoya a bocepreviru doporučeno. 11

12 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Makrolidová antibiotika Klarithromycin Telithromycin ANTIKONVULZÍVA Karbamazepin (200 mg dvakrát denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, C max, C min 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Koncentrace klarithromycinu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání s přípravkem Genvoya změněny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Koncentrace telithromycinu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání s přípravkem Genvoya změněny. Současné podávání karbamazepinu, který je silným induktorem CYP3A, může významně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu. Elvitegravir: AUC: 69 % C min : 97 % C max : 45 % Kobicistat: AUC: 84 % C min : 90 % C max : 72 % Karbamazepin: AUC: 43 % C min : 51 % C max : 40 % Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: 35 % C min : 41 % C max : 27 % Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Dávkování klarithromycinu má vycházet z CrCl pacienta při zvážení účinku kobicistatu na CrCl a sérový kreatinin (viz bod 4.8). Pacienti s CrCl 60 ml/min nebo vyšší: není nutná úprava dávkování klarithromycinu. Pacienti s CrCl mezi 30 ml/min a 60 ml/min: dávka klarithromycinu má být snížena o 50 %. Při současném podávání s přípravkem Genvoya se doporučuje klinické sledování. Karbamazepin snižuje plazmatické koncentrace elvitegraviru a kobicistatu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Současné podávání přípravku Genvoya s karbamazepinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). 12

13 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, C max, C min 1 GLUKOKORTIKOIDY Všechny kortikosteroidy s výjimkou kožních přípravků Kortikosteroidy jsou primárně metabolizovány CYP3A (včetně betamethasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu). Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Plazmatické koncentrace těchto léčivých látek mohou být zvýšené při současném podávání přípravku Genvoya, což má za následek snížení sérových koncentrací hydrokortisonu. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Souběžné užívání přípravku Genvoya a kortikosteroidů, které jsou metabolizovány CYP3A (např. flutikason-propionátu nebo jiných kortikosteroidů pro intranazální nebo inhalační podání) může zvýšit riziko rozvoje systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese. ANTACIDA Antacidová suspenze obsahující hořčík/hliník (20 ml jednorázová dávka)/elvitegravir (50 mg jednorázová dávka)/ritonavir (100 mg jednorázovádávka) POTRAVINOVÉ DOPLŇKY Multivitaminové doplňky Elvitegravir (antacidová suspenze podaná za ± 2 hodiny): C min : Elvitegravir (současné podávání): AUC: 45 % C min : 41 % C max : 47 % Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Souběžné podávání s kortikosteroidy metabolizovanými CYP3A se nedoporučuje, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. Má se zvážit používání alternativních kortikosteroidů, které jsou méně závislé na metabolismu CYP3A, např. beklomethasonu pro intranazální nebo inhalační podání, a to zejména při dlouhodobém používání. Při podávání spolu s antacidy jsou plazmatické koncentrace elvitegraviru sníženy v důsledku lokální tvorby komplexů v gastrointestinálním traktu, nikoli změn žaludečního ph. Doporučuje se odstup alespoň 4 hodiny mezi podáním přípravku Genvoya a antacida. Informace o jiných přípravcích snižujících žaludeční kyselost (např. antagonistech receptorů H 2 a inhibitorech protonové pumpy) viz bod Studie provedené s jinými léčivými přípravky. Protože se při současném podávání přípravku Genvoya s multivitaminovými doplňky nemůže vyloučit účinek tvorby kationtových komplexů elvitegraviru, doporučuje se mezi podáním přípravku Genvoya a multivitaminových doplňků odstup alespoň 4 hodiny. 13

14 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA Metformin NARKOTICKÁ ANALGETIKA Methadon ( mg)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Buprenorfin/naloxon (16/4 až 24/6 mg)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, C max, C min 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Kobicistat způsobuje reverzibilní inhibici MATE1 a při současném podávání s přípravkem Genvoya mohou být koncentrace metforminu zvýšeny. Methadon: C min : Kobicistat: C min : Elvitegravir: C min : Buprenorfin: AUC: 35 % C min : 66 % C max : 12 % Naloxon: AUC: 28 % C max : 28 % Kobicistat: C min : Elvitegravir: C min : Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya U pacientů užívajících přípravek Genvoya se doporučuje pečlivé sledování a úprava dávkování metforminu. Není nutná žádná úprava dávkování methadonu. Není nutná žádná úprava dávkování buprenorfinu/naloxonu. 14

15 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE Drospirenon/ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg jednorázová dávka)/ kobicistat (150 mg jednou denně) Norgestimát (0,180/0,215/0,250 mg jednou denně)/ethinylestradiol (0,025 mg jednou denně)/ emtricitabin/tenofovir-alafenamid (200/25 mg jednou denně) 6 Norgestimát (0,180/0,215 mg jednou denně)/ethinylestradiol (0,025 mg jednou denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) 4 ANTIARYTMIKA Digoxin (0,5 mg jednorázová dávka)/kobicistat (150 mg opakovaná dávka) Disopyramid Flekainid Systémově podávaný lidokain Mexiletin Propafenon ANTIHYPERTENZIVA Metoprolol Timolol Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, C max, C min 1 Nebyly studovány interakce s přípravkem Genvoya. Očekávané Drospirenon: AUC: Norelgestromin: C min : Norgestrel: C min : Ethinylestradiol: C min : Norgestimát: AUC: 126 % C min : 167 % C max : 108 % Ethinylestradiol: AUC: 25 % C min : 44 % Elvitegravir: C min : Digoxin: C max : 41 % Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Koncentrace těchto antiarytmik mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Koncentrace beta-blokátorů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Plazmatické koncentrace drospirenonu se mohou zvýšit při současném podání s přípravky obsahujícími kobicistat. Kvůli potenciální hyperkalemii se doporučuje klinické sledování. Při současném podávání přípravku Genvoya a hormonálního antikoncepčního přípravku je nutná zvýšená opatrnost. Hormonální antikoncepční přípravek má obsahovat nejméně 30 µg ethinylestradiolu a drospirenon nebo norgestimát jako progestogen nebo pacientky mají používat alternativní spolehlivou metodu antikoncepce (viz body 4.4 a 4.6). Dlouhodobé účinky podstatného zvýšení expozice progestogenu nejsou známy. V případě kombinace s přípravkem Genvoya se doporučuje sledovat hladiny digoxinu. Při současném podávání s přípravkem Genvoya je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. Při současném podávání těchto látek s přípravkem Genvoya se doporučuje klinické sledování a může být nutné snížení dávky. 15

16 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna 1 AUC, C max, C min Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Koncentrace blokátorů kalciových kanálů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÝCH RECEPTORŮ Bosentan Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při současném podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Genvoya se doporučuje klinické sledování terapeutických účinků a nežádoucích účinků. Má se zvážit podávání jiných antagonistů endotelinových receptorů. ANTIKOAGULANCIA Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Warfarin INHALAČNÍ BETA- AGONISTÉ Salmeterol Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke sníženým expozicím elvitegraviru a/nebo kobicistatu, ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Současné podávání s přípravkem Genvoya může zvýšit plazmatické koncentrace dabigatranu s podobnými účinky jako u jiných silných inhibitorů P-gp. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Současné podávání s přípravkem Genvoya může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací DOAC, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Koncentrace warfarinu mohou být ovlivněny při současném podávání s přípravkem Genvoya. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím salmeterolu, což je spojeno s možností vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. Současné podávání přípravku Genvoya s dabigatranem je kontraindikováno. Současné podávání apixabanu, rivaroxabanu nebo edoxabanu s přípravkem Genvoya se nedoporučuje. Při současném podávání s přípravkem Genvoya se doporučuje sledování hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (international normalised ratio, INR). INR má být dále sledován během prvních týdnů po ukončení léčby přípravkem Genvoya. Současné podávání přípravku Genvoya a salmeterolu se nedoporučuje. 16

17 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY Rosuvastatin (10 mg jednorázová dávka)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Atorvastatin (10 mg jednorázová dávka)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)/emtricitabin (200 mg jednou denně)/tenofovir alafenamid (10 mg jednou denně) Pitavastatin Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna 1 AUC, C max, C min Elvitegravir: C min : Rosuvastatin: AUC: 38 % C min : N/A C max : 89 % Atorvastatin: AUC: 160 % C min : NC C max : 132 % Elvitegravir: AUC: C min : C max : Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při podávání s elvitegravirem a kobicistatem se koncentrace rosuvastatinu přechodně zvyšují. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci s přípravkem Genvoya nejsou nutné úpravy dávkování. Koncentrace atorvastatinu se zvyšují při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem. Začněte na nejnižší možné dávce atorvastatinu za pečlivého sledování při současném podávání přípravku Genvoya. Při současném podávání přípravku Genvoya s pitavastatinem je nutná opatrnost. Pravastatin Fluvastatin Lovastatin Simvastatin Koncentrace pitavastatinu mohou být při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem se očekává přechodně zvýšení koncentrace těchto inhibitorů HMG Co-A reduktázy. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Při podávání v kombinaci s přípravkem Genvoya nejsou nutné úpravy dávkování. Současné podávání přípravku Genvoya s lovastatinem a simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). 17

18 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna 1 AUC, C max, C min INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil ANTIDEPRESIVA Sertralin (50 mg jednorázová dávka)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)/emtricitabin (200 mg jednou denně)/tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně) 5 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Inhibitory PDE-5 jsou primárně metabolizovány CYP3A. Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím sildenafilu a tadalafilu, které mohou mít za následek výskyt nežádoucích účinků spojených s inhibitory PDE-5. Elvitegravir: C min : Tenofovir-alafenamid: C min : Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Současné podávání přípravku Genvoya a sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno. Při současném podávání přípravku Genvoya a tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je nutná opatrnost, včetně zvážení snížení dávky. Při léčbě erektilní dysfunkce se doporučuje podat současně s přípravkem Genvoya jednu dávku sildenafilu nejvýše 25 mg ze 48 hodin, jednu dávku vardenafilu nejvýše 2,5 mg za 72 hodin, nebo jednu dávku tadalafilu nejvýše 10 mg za 72 hodin. Koncentrace sertralinu nejsou ovlivněny při současném podávání s přípravkem Genvoya. Při současném podání není nutná úprava dávkování. Tricyklická antidepresiva (TCA) Trazodon Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Escitalopram IMUNOSUPRESIVA Cyklosporin Sirolimus Takrolimus Sertralin: C min : Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Koncentrace antidepresiv mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Koncentrace těchto imunosupresiv mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Doporučuje se pečlivá titrace dávkování antidepresiva a sledování odpovědi na antidepresivum. Při současném podávání s přípravkem Genvoya se doporučuje terapeutické sledování. 18

19 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, C max, C min 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Triazolam je primárně metabolizován CYP3A. Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím tohoto léčivého přípravku, což je spojeno s možností vzniku závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. Koncentrace dalších benzodiazepinů, včetně diazepamu, mohou být při současném podávání s přípravkem Genvoya zvýšeny. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Současné podávání přípravku Genvoya a triazolamu je kontraindikováno (viz bod 4.3). U jiných sedativ/hypnotik může být nutné snížení dávky a doporučuje se sledování koncentrace. Perorálně podávaný midazolam (2,5 mg jednorázová dávka)/tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně) Intravenózně podávaný midazolam (1 mg jednorázová dávka)/tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně) ANTIURATIKA Kolchicin Vzhledem k tomu, že eliminace lorazepamu není zprostředkována CYP, se neočekává žádný účinek na plazmatické koncentrace při současném podávání s přípravkem Genvoya. Midazolam: Midazolam je primárně metabolizován CYP3A. V důsledku přítomnosti kobicistatu může současné podávání s přípravkem Genvoya vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím tohoto léčivého přípravku, což je spojeno s možností vzniku závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Genvoya. Současné podávání přípravku Genvoya a perorálně podávaného midazolamu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Může být nutné snížení dávky kolchicinu. Genvoya se nemá podávat současně s kolchicinem pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater. Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím tohoto léčivého přípravku. N/A = Neuplatňuje se. NC = Nepočítá se 1 V případě, že jsou k dispozici údaje ze studií lékových interakcí. 2 Tyto studie byly provedeny s použitím elvitegraviru posíleného ( boosted ) ritonavirem. 3 Jedná se o léčivé přípravky jedné třídy, kde lze předpokládat podobné interakce. 4 Tato studie byla provedena s použitím elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu. 5 Tato studie byla provedena s použitím přípravku Genvoya. 6 Tato studie byla provedena s použitím emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu. 7 Tato studie byla provedena s dodatečným voxilaprevirem 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru, které se očekávají u pacientů infikovaných HCV. 19

20 Studie provedené s jinými léčivými přípravky Na základě studií lékových interakcí provedených s přípravkem Genvoya nebo se složkami přípravku Genvoya nebyly zaznamenány ani se neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce mezi složkami přípravku Genvoya a následujícími léčivými přípravky: entekavir, famciklovir, ribavirin, famotidin a omeprazol. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Používání přípravku Genvoya má být provázeno používáním účinné antikoncepce (viz body 4.4 a 4.5). Těhotenství Nejsou k dispozici žádné dostatečné a dobře kontrolované studie přípravku Genvoya nebo jeho složek u těhotných žen. Údaje o podávání přípravku Genvoya těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než exponovaných ukončených těhotenství) však nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky elvitegraviru, kobicistatu nebo emtricitabinu podávanými samostatně s ohledem na parametry fertility, těhotenství, fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Studie tenofovir-alafenamidu na zvířatech neprokázaly žádné škodlivé účinky na parametry fertility, těhotenství nebo fetální vývoj u tenofovir-alafenamidu (viz bod 5.3). Přípravek Genvoya se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko pro plod. Kojení Není známo, zda se elvitegravir, kobicistat nebo tenofovir-alafenamid vylučují do lidského mateřského mléka. Emtricitabin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování elvitegraviru, kobicistatu a tenofoviru do mateřského mléka. Informace o účincích elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Proto se přípravek Genvoya během kojení nemá podávat. Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti. Fertilita O účincích přípravku Genvoya na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu nebo tenofoviralafenamidu na páření nebo parametry fertility (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti mají být informováni o tom, že při léčbě přípravkem Genvoya byly zaznamenány stavy závratě. 20

21 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Hodnocení nežádoucích účinků vychází z bezpečnostních dat napříč všemi studiemi fáze II a III, ve kterých dostávalo pacientů přípravek Genvoya. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích trvajících 144 týdnů byly nauzea (11 %), průjem (7 %) a bolest hlavy (6 %) (sdružené údaje z klinických studií fáze III GS-US a GS-US od 866 dosud neléčených dospělých pacientů, kterým byl podáván přípravek Genvoya). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10) a méně časté ( 1/1 000 až < 1/100). Tabulka 2: Tabulkový seznam nežádoucích účinků Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: anemie 1 Psychiatrické poruchy Časté: abnormální sny Méně časté: deprese 2 Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, závratě Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nauzea Časté: průjem, zvracení, bolest břicha, flatulence Méně časté: dyspepsie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka Méně časté: angioedém 1,3, svědění Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava 1 Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích fáze III u přípravku Genvoya, ale byl identifikován v klinických studiích nebo po uvedení emtricitabinu na trh při jeho použití s jinými antiretrovirotiky. 2 Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích fáze III u přípravku Genvoya, ale byl identifikován v klinických studiích s elvitegravirem při jeho použití s jinými antiretrovirotiky. 3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení emtricitabinu na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů pozorován nebyl. Kategorie frekvence méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1 563). Popis vybraných nežádoucích účinků Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení léčby CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). 21

22 Osteonekróza Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4). Změny sérového kreatininu Kobicistat zvyšuje sérový kreatinin v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu bez ovlivnění glomerulární funkce. V klinických studiích u přípravku Genvoya došlo do 2. týdne léčby ke zvýšení sérového kreatininu, které zůstalo stabilní po dobu 144 týdnů. U dosud neléčených pacientů byla pozorována průměrná změna oproti výchozímu stavu 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l) po 144 týdnech léčby. Průměrné zvýšení od výchozího stavu bylo ve 144. týdnu menší ve skupině přípravku Genvoya než ve skupině elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-disoproxil (ve formě fumarátu) 245 mg (E/C/F/TDF), (rozdíl -0,04, p < 0,001). Změny lipidových parametrů: U obou léčebných skupin bylo ve studiích u dosud neléčených pacientů ve 144. týdnu pozorováno zvýšení oproti výchozímu stavu při vyšetření lipidových parametrů nalačno, jako je celkový cholesterol, LDL-cholesterol a HDL cholesterol, a triacylglyceroly. Medián zvýšení oproti výchozímu stavu byl ve 144. týdnu vyšší u parametrů ve skupině s přípravkem Genvoya v porovnání se skupinou E/C/F/TDF (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami u celkového cholesterolu nalačno, přímého LDL a HDL cholesterolu a triacylglycerolů). Medián (Q1, Q3) změny oproti výchozímu stavu v poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu ve 144. týdnu byl 0,2 (-0,3; 0,7) ve skupině s přípravkem Genvoya a 0,1 (-0,4; 0,6) ve skupině s kombinací E/C/F/TDF (p = 0,006 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami). Pediatrická populace Bezpečnost přípravku Genvoya byla hodnocena po dobu 48 týdnů u dospívajících pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností 35 kg, kteří nebyli dosud léčeni (GS US , n=50), nebo byli po virologické supresi (GS US , n=50), a u virologicky suprimovaných dětí ve věku od 8 do < 12 let s tělesnou hmotností > 25 kg (GS-US , n=23). Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Genvoya, byl podobný jako u dospělých. Další zvláštní populace pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin Bezpečnost přípravku Genvoya u 248 pacientů infikovaných HIV-1, kteří buď dosud nebyli léčeni (n = 6) nebo byli virologicky suprimovaní (n = 242), s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaultovy metody [egfr CG ]: ml/min), byla hodnocena během 144 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US ). Bezpečnostní profil přípravku Genvoya u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byl podobný jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.1). Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV Bezpečnost přípravku Genvoya byla hodnocena u 72 pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV, kteří dostávali léčbu HIV v otevřené klinické studii (GS-US ) do 48. týdne, kdy byli pacienti převedeni z jiného antiretrovirového režimu (který u 69 ze 72 pacientů zahrnoval tenofovir-disoproxil) na přípravek Genvoya. Na základě těchto omezených údajů byl bezpečnostní profil přípravku Genvoya u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV podobný tomu u pacientů s monoinfekcí HIV-1. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 22

23 aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8). Léčba předávkování přípravkem Genvoya sestává z celkových podpůrných opatření, zahrnujících monitorování základních životních funkcí a rovněž sledování klinického stavu pacienta. Jelikož se elvitegravir a kobicistat vysoce vážou na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by je bylo možné ve významné míře odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Emtricitabin může být odstraněn hemodialýzou, při které se odstraní přibližně 30 % dávky emtricititabinu během 3hodinové dialýzy, pokud je zahájena do 1,5 hodiny od podání emtricitabinu. Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Není známo, zda může být emtricitabin nebo tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR18. Mechanismus účinku Elvitegravir je inhibitor HIV-1 integrázy (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integráza je enzym kódovaný HIV-1, který je nezbytný pro virovou replikaci. Inhibice integrázy brání integraci kyseliny deoxyribonukleové (DNA) HIV-1 do genomové DNA hostitele, čímž zabraňuje tvorbě proviru HIV-1 a šíření virové infekce. Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromu P450 (CYP) enzymů z podskupiny CYP3A. Inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP3A způsobená kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je například elvitegravir, u nichž je biologická dostupnost omezená a poločas zkrácen v důsledku metabolismu závislého na CYP3A. Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog 2 -deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí reverzní transkriptázy (RT) HIV, což vede k ukončení řetězce DNA. Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV. Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonamidátové proléčivo tenofoviru (analog 2 -deoxyadenosin-monofosfátu). Tenofovir-alafenamid proniká do buněk a v důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxil při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) (zahrnujících lymfocyty a další cílové buňky HIV) a makrofázích. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA působením HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV. Antivirová aktivita in vitro Elvitegravir, emtricitabin a tenofovir-alafenamid vykazovaly v buněčné kultuře synergickou antivirovou aktivitu. Při testování v přítomnosti kobicistatu byla zachována antivirová synergie elvitegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu. 23